Achados Histopatológicos

O estudo histopatológico na PAG é de fundamental importância para seu manejo clínico adequado, vez que esta doença requer confirmação histológica (LEAVITT, 1990). Os principais achados histopatológicos da PAG incluem uma vasculite necrosante acometendo pequenos vasos, necrose “geográfica” extensa e infiltrado inflamatório com formação de granulomas (Figura 13) (TRAVIS, 2004).

Figura 13: Variedade de lesões vasculares na poliangiite granulomatos. (A) Arterite granulomatosa com células gigantes multinucleadas no lúmen arterial (H&E, 100x). (B) Venulite

com necrose fibrinóide da parede venosa (seta) (H&E, 200x). (C) Arterite com infiltrado linfocítico e hiperplasia proeminente da íntima (H&E, 100x). (D) Arterite com eosinófilos

presentes. (H&E, 200x). Fonte: FISHBEIN, 2011.

A necrose do parênquima pode apresentar-se sob a forma de microabscessos neutrofílicos ou necrose “geográfica”. Os granulomas, por sua vez, podem aparecer como dispersos aglomerados de células gigantes, histiócitos em paliçada, células gigantes alinhadas envolvendo a área de necrose geográfica ou microabscessos, como mostra a Figura 14 (TAZELAAR & LYNCH, 2011).

Figura 14: Fotomicrografia. (A) Lesão característica de um microabscesso consistindo de coleção de neutrófilos com células gigantes sobre fundo fibrótico. (B) Granuloma necrosante completamente desenvolvido com margens irregulares ("geográficas") envoltas por um fundo

fibrótico e com inflamação crônica com células gigantes. Fonte: TAZELAAR & LYNCH, 2011.

A PAG pode causar acometimento de arteríolas, vênulas e capilares, apresentando paredes vasculares completamente ou parcialmente repletas de infiltrado inflamatório composto de, em variadas proporções, neutrófilos, linfócitos, macrófagos, células gigantes e eosinófilos (CHUNG, 2010).

3.2.6 Apresentação Radiológica

Alterações na radiografia simples de tórax são encontradas em até 85% dos casos, sendo, com maior frequência, infiltrados pulmonares (67%) e nódulos (58%), geralmente múltiplos e bilaterais, escavados em metade dos casos (ZINCK, 2001). Na TC de tórax, segundo Lee et al., os achados mais comuns à apresentação inicial também são nódulos e massas8, os quais foram encontrados em 27 dos 30 pacientes (90%) por eles acompanhados (LEE, 2003).

Áreas de consolidação e vidro fosco são vistas em até 50% dos casos, e podem seguir padrões variados (ANTUNES, 2005):

• Consolidação com distribuição peribrônquica; • Consolidação focal, escavada ou não;

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Massas versus nódulos: Massa é qualquer lesão expansiva pulmonar, pleural ou mediastinal maior que três centímetros, com contornos pelo menos parcialmente definidos. Nódulo, por sua vez, é uma opacidade arredondada, parcialmente delimitada, menor que três centímetros (PEREIRA-SILVA, 2005).

• Bandas parenquimatosas;

• Áreas de consolidação periférica (mimetizando infartos pulmonares); e

• Áreas de vidro fosco difusas e bilaterais, em geral representando hemorragia alveolar.

Alguns achados radiológicos comuns estão ilustrados na Figura 15.

Figura 15: Exemplos de manifestações radiológicas da PAG: (A e B) Radiografia simples de tórax com massas escavadas, com velamento adjacente em B; (C a E): Tomografia computadorizada; (C) Áreas de vidro despolido; (D) Massa escavada; (E) Grande caverna com

nível líquido e duas massas escavadas coalescentes na região inferior; (F) Reconstrução bidimensional por tomografia computadorizada de vias aéreas, com evidência de estenose de

cerca de 50% da luz da traquéia Fonte: ANTUNES, 2005.

Outras formas de apresentação compreendem nódulos pulmonares isolados ou múltiplos, escavados ou não. Estas são relativamente frequentes, enquanto linfonodomegalias e derrame pleural são menos comuns (5% a 20% dos pacientes) (ABERLE, 1990).

3.2.7 Diagnóstico

O diagnóstico é desafiador devido ao quadro clínico inespecífico, devendo ser realizado diagnóstico diferencial com diversas outras entidades. Além disso, o diagnóstico precoce é de fundamental importância pelo impacto que produz nos diversos desfechos clínicos, inclusive na mortalidade, para o qual é necessário um alto grau de suspeição clínica, seguida de uma abordagem diagnóstica adequada.

Os achados laboratoriais são os de uma doença inflamatória sistêmica, com anemia normocrômica e normocítica, trombocitose e velocidade de hemossedimentação elevada. Alterações nos níveis de uréia e creatinina e no sedimento urinário (com proteinúria e hematúria) podem ocorrer na vigência de envolvimento renal. Testes de função pulmonar podem mostrar padrões obstrutivos, restritivos e até mistos (LYNCH, 2004).

O diagnóstico da PAG é determinado ao serem combinados manifestações clínicas, radiológicas e achados anatomopatológicos, apoiando- se ainda na análise do ANCA e de exames laboratoriais complementares.

Segundo os critérios do ACR de 1990, a presença de dois ou mais dos fatores expostos no Quadro 4 estaria associada a uma sensibilidade de 88% e especificidade de 92% para o estabelecimento do diagnóstico de PAG (LEAVITT, 1990).

CRITÉRIOS DO

COLÉGIO AMERICANO DE REUMATOLOGIA (ACR) ÚLCERAS ORAIS OU RINORRÉIA (purulenta ou sanguinolenta)

ACHADOS ANORMAIS NA RADIOGRAFIA DE TÓRAX (nódulos, cavernas, infiltrados fixos).

SEDIMENTO URINÁRIO ANORMAL (cilindros hemáticos ou >5 hemácias por campo)

INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA NA PAREDE ARTERIAL OU NA REGIÃO PERIVASCULAR, OU EXTRAVASCULAR NA ANÁLISE HISTOLÓGICA DA BIÓPSIA (presença de hemoptise, se biópsia não estiver disponível).

Quadro 4 – Critérios do Colégio Americano de Reumatologia de 1990 para a classificação da poliangiite granulomatosa (ACR 1990)

Fonte: LEAVITT, 1990.

Segundo Leavitt et al., o diagnóstico da poliangiite granulomatosa seria confirmado ao encontrar-se vasculite na amostra de biópsia ou à angiografia e associando este dado com a presença dos critérios supracitados. (LEAVITT, 1990).

Posteriormente, surgiu a classificação européia, definindo um novo algoritmo para o diagnóstico de PAG, o qual associa os critérios e conceitos já estabelecidos pelo ACR e pelo CCH (WATTS, 2007). Foi sugerido que a presença das seguintes manifestações poderia permitir o diagnóstico da PAG na ausência de biópsia:

• Vias aéreas inferiores: evidência radiográfica de infiltrados pulmonares fixos, nódulos ou cavernas por mais de um mês, ou estenose brônquica; • Vias aéreas superiores: rinorréia sanguinolenta e crostas por mais de

um mês ou ulceração nasal, rinossinusite crônica, otite média ou mastoidite por mais de três meses; massa retrorbitária, estenose subglótica; nariz sela ou doença destrutiva nasal;

• Glomerulonefrite: hematúria associada a cilindros hemáticos ou >10 hemácias dismórficas por campo, ou hematúria ou proteinúria (duas cruzes) utilizando dipsticks; e

• ANCA também foi incluído como um critério diagnóstico. Quando positivo em paciente apresentando as supracitadas manifestações, pode ser estabelecido o diagnóstico de PAG sem a realização de biópsia.

O uso deste algoritmo permitiu a classificação dos pacientes com uma concordância interobservador de 91,5% (WATTS, 2007) e resultou em redução do número de casos que ainda permaneciam sem classificação de acordo com os critérios do ACR ou definições do CCH (LIU, 2008).

No entanto, não sendo preenchidos os supracitados critérios, porém havendo cenário clínico compatível e após excluídas outras enfermidades (ver tópico Diagnóstico Diferencial, a seguir), o diagnóstico pode ser confirmado pela observação de vasculite, inflamação granulomatosa e necrose na amostra de biópsia (WALTON, 1958), exemplificada na Figura 16.

Figura 16: Parênquima pulmonar demonstrando características histológicas da poliangiite granulomatosa: necrose, inflamação granulomatosa e vasculite.

Fonte: LANGFORD, 1999.

Estas características histológicas, por sua vez, geralmente apresentam uma distribuição irregular, sendo a possibilidade de se obter uma biópsia conclusiva influenciada pelo local onde foi realizada e, particularmente, pela quantidade de tecido obtido na biópsia (TRAVIS, 1991).

A biópsia pulmonar cirúrgica é método ideal para se firmar um diagnóstico de PAG com envolvimento pulmonar. Quando infiltrados pulmonares focais ou nódulos estão presentes, a observação de vasculite e granulomas necrosantes na amostra de biópsia é possível em mais de 90% dos pacientes (TRAVIS, 2004; TRAVIS, 1991).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial da PAG baseia-se no conjunto das manifestações clínicas apresentadas por cada paciente. Geralmente inclui infecções, neoplasia, doenças do tecido conjuntivo e outras vasculites sistêmicas (LANGFORD, 1999).

Havendo a presença de imagens nodulares escavadas à radiografia torácica deve ser aventada a possibilidade de uma causa infecciosa, em especial infecções micobacterianas e fúngicas, comuns em nosso meio. Ainda, este achado de imagem também pode sugerir a possibilidade de metástases escavadas ou uma forma multinodular do anteriormente denominado carcinoma bronquioloalveolar (CHUNG, 2010).

Também é importante considerar outras doenças que cursam com acometimento concomitante de rins e pulmões, como a leptospirose, a síndrome do anticorpo anti-MBG, lúpus eritematoso sistêmico e as outras vasculites ANCA associadas (PAM e SCS).

Devemos incluir ainda condições clínicas que cursem com lesões destrutivas em face, como neoplasias (linfoproliferativas, em geral), infecções micobacterianas e fúngicas e leishmaniose mucocutânea.

Em resumo, PAG, PAM e SCS, embora guardem entre si algumas características comuns, é possível firmar o diagnóstico específico com base na correlação clínico-radiológico-patológica com auxílio de exames laboratoriais comprobatórios. A classificação da PAG baseada nas formas de apresentação, restritas e difusas, permite estabelecer o prognóstico e definir o nível da intervenção terapêutica.

3.2.8 Prognóstico

Uma vez que as medicações para o tratamento da PAG são potencialmente tóxicas, por vezes, com efeitos adversos importantes, faz-se necessário estabelecer o diagnóstico definitivo de forma precoce.

Após a introdução da ciclofosfamida na terapia imunossupressora, remissão completa tem sido obtida em 70 a 90% dos casos, apesar de recidivas ainda serem relativamente frequentes (LAMPRECHT, 2004). Um pior prognóstico está associado à presença de hemorragia alveolar, dano renal

grave, idade avançada e proteinase 3 (PR3) positiva. A forma limitada da doença apresenta melhor prognóstico que a forma difusa.

3.3 POLIANGIITE MICROSCÓPICA

A poliangiite microscópica (PAM) é uma vasculite necrosante sistêmica paucimune caracterizada clinicamente por uma fase prodrômica de sintomas constitucionais, seguida do desenvolvimento de glomerulonefrite necrosante focal rapidamente progressiva, associada a envolvimento pulmonar em 30% dos casos (FRANKEL, 2006). Em pacientes que desenvolvem doença pulmonar, HAD com capilarite é a manifestação mais comum. Acometimento de pele, articulações, sistema nervoso periférico e gastrointestinal também são relativamente comuns.

Esta vasculite ANCA-associada acomete vasos de pequeno calibre, predominantemente, e também vasos de médio porte, podendo causar arterite necrosante histologicamente semelhante à causada pela poliarterite nodosa (PAN). Inicialmente, inclusive, a PAM era reconhecida como uma forma particular de PAN (DAVSON, 1948). Após o CCH em 1994, no entanto, ambas foram reconhecidas como entidades distintas, diferindo, pela ausência de vasculite acometendo veias em pacientes com PAN, bem como pela presença de vasculite em vasos de pequeno calibre (arteríolas, vênulas e capilares), presente na PAM (JENNETTE, 1994; WATTS, 1996).

O ANCA-P é positivo em 50 a 75% dos casos, com anti-MPO positivo em 35 a 65%; porém, ANCA-C também pode ser encontrado em 10 a 15% (JENNETTE, 2001). É histologicamente caracterizada por vasculite focal, necrosante e segmentar, com infiltrado inflamatório misto, e ausência de formação de granulomas, presentes na PAG (SANTOS, 2004).

3.3.1 Epidemiologia

É uma vasculite necrosante paucimune, relativamente rara na população geral, com uma incidência anual variando entre 2,1 a 17,5 por milhão de habitantes (GIBELIN, 2011).

Comumente acomete pacientes com média de idade de 50 anos, ao início dos sintomas, embora possa ocorrer em indivíduos de qualquer idade

(SAVAGE, 1985; JENNETTE, 1997). Além disso, apesar de leve predomínio em homens ter sido aventado, uma incidência relacionada ao gênero permanece incerta (SAVAGE, 1985; D’AGATI, 1986). Algumas evidências sugerem maior incidência da PAM em asiáticos, comparativamente a europeus (FUJIMOTO, 2006; WATTS, 2008).

3.3.2 Etiologia e Patogênese

Alguns autores estudam uma etiologia infecciosa para as vasculites sistêmicas, especialmente em relação às VAA, as quais possuem acometimento pulmonar frequente. O desenvolvimento da doença justificar-se- ia por infecções causadas por patógenos inalados (GIBELIN, 2011).

Devido a relação com o ANCA, também tem sido aventada a participação deste na patogênese da PAM. No entanto, permanece ainda incerto se estes anticorpos estão diretamente envolvidos na patogênese das vasculites ou se seriam apenas um fenômeno associado (JENNETTE, 1994).

Fatores genéticos também tem sido implicados, especialmente durante as últimas décadas. Em estudo realizado no Japão, foi relatada associação da PAM com o alelo HLA-DRB1*0901; no entanto, este achado ainda carece de novos estudos (TSUCHIYA, 2006).

3.3.3 Manifestações Clínicas

O rim é o órgão alvo mais frequentemente acometido e a glomerulonefrite é um evento quase universal, sendo observada em 90% dos pacientes (CHUNG, 2010). Está associada a envolvimento pulmonar em até 30% dos casos (AKIKUSA, 1997), sendo ambas as mais importantes causas de morbidade e mortalidade da doença. Podem ocorrer ainda alterações cutâneas (púrpura e nódulos cutâneos), neurológicas e gastrointestinais. Vias aéreas superiores também são acometidas pelo processo vasculítico, sendo, todavia, muito menos comum do que na PAG (GUILLEVIN, 1999). Ainda, a hemorragia alveolar difusa é uma séria complicação da PAM, que ocorre devido à capilarite pulmonar.

Algumas das principais manifestações clínicas da PAM estão listadas na Tabela 4 abaixo, com suas respectivas frequências de acometimento.

Tabela 4 – Manifestações clínicas da poliangiite microscópica Fonte: BROWN, 2006.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS INCIDÊNCIA

Glomerulonefrite rapidamente progressiva 100%

Pulmões (hemorragia, hemoptise) 10-30%

Sintomas constitucionais (febre, perda de peso, calafrios, artralgia, mialgias)

70-80%

Pele (púrpura, urticária, exantema, nódulos subcutâneos) 50-65% Sistema nervoso central (mononeurite multiplex) 15-50% Gastrointestinal (dor, hemorragia digestiva, perfuração) 30-45%

Ocular (Conjuntivite, uveíte) 0-30%

Cardíaca 10-20%

Vias aéreas 0-15%

3.3.4 Achados Histopatológicos

Constituem o padrão anatomopatológico da PAM a vasculite necrosante segmentar ou focal, associada a infiltrado inflamatório misto (neutrófilos e monócitos), sem formação de granuloma, (SAVAGE, 2000).

Glomerulonefrite é observada em 90% dos pacientes (CHUNG, 2010), sendo caracterizada por necrose focal, formação de crescentes e ausência ou escassez de depósito de imunocomplexos (Figura 17).

Figura 17: Exame histológico de tecido renal demonstrando glomerulonefrite necrosante segmentar (seta). (Coloração PAS; 200x)

Fonte: Chung, 2010

Além disso, a biópsia de nervos periféricos ou de tecido muscular pode revelar vasculite arterial necrosante. Em relação às lesões cutâneas, a mais comum é a angiite leucocitoclástica acometendo vênulas dérmicas. Arterite necrosante também pode ser observada (FALK, 1990).

Hemorragia pulmonar e capilarite neutrofílica também são achados comuns (Figura 18). Em análise atenciosa, a capilarite pode ser identificada pela presença de espessamento das paredes alveolares com infiltrado neutrofílico (JENNETTE, 2001). Os neutrófilos muitas vezes exibem cariorrexe9.

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Cariorrexe: fragmentação do núcleo de uma célula.

Figura 18: Biópsia pulmonar obtida por videotoracoscopia mostrando hemorragia alveolar e espessamento das paredes dos alvéolos com infiltrado inflamatório neutrofílico (setas). Detalhe

no canto inferior esquerdo demonstrando capilarite neutrofílica e cariorrexe (H&E 100x). Fonte: Chung, 2010.

3.3.5 Apresentação Radiológica

Inicialmente, o radiograma de tórax pode mostrar opacidades alveolares bilaterais sugestivas de hemorragia alveolar (Figura 19) (CHUNG, 2010).

Figura 19: Poliangiite microscópica em paciente do sexo feminino, 33 anos. Radiografia de tórax mostrando áreas extensas de consolidação bilaterais em zonas pulmonares médias e

inferiores. Fonte: CHUNG, 2010.

O uso da tomografia computadorizada é recomendado para aqueles pacientes com suspeita de HAD ou para aqueles com queda aguda da função renal. A TC tem sensibilidade elevada, comparativamente à radiografia; pacientes sem achados anormais na radiografia torácica podem apresentar imagens de vidro fosco difuso na TC (Figura 20) (LAUQUE, 2000).

Figura 20: Poliangiite microscópica em paciente do sexo feminino, 33 anos. TC com janela para pulmão mostrando opacidades pulmonares extensas bilaterais, por vezes com o padrão de perfusão em mosaico. Nódulo mal definido (seta) é observado no lobo superior

esquerdo. Fonte: CHUNG, 2010.

3.3.6 Diagnóstico

O diagnóstico de poliangiite microscópica pode ser estabelecido ao se observar alterações histológicas características da doença em paciente com quadro clínico compatível. Biópsia a céu aberto é o procedimento com maior rendimento diagnóstico, sendo, todavia, associado com maior mortalidade (CORDIER, 1996).

Um teste positivo para o ANCA, com imunofluorescência indireta indicando padrão perinuclear (ANCA-P) e confirmação da presença de anticorpos antimieloperoxidase (anti-MPO) por ELISA, somando-se a um quadro clínico compatível, também é altamente sugestivo de PAM (O'SULLIVAN, 2002).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial da PAM é amplo, sendo importante realizar uma abordagem clínico-radiológico-patológica, bem como análise laboratorial, para que se estabeleça o diagnóstico específico.

A PAM deve ser diferenciada não somente das demais vasculites de pequenos vasos, como também das vasculites de médios vasos, como a poliarterite nodosa e a doença de Kawasaki.

A PAM pode causar arterite necrosante histologicamente semelhante a causada pela PAN. O quadro clínico, bem como fatores epidemiológicos e algumas particularidades histológicas, permitem a diferenciação entre ambas. Assim, a ocorrência de glomerulonefrite e/ou hemorragia alveolar difusa, sugestivas de capilarite renal e pulmonar, respectivamente, indicaria PAM, vez que a PAN, por definição, não acomete capilares arteríolas e vênulas (JENNETTE, 1994).

A ausência ou escassez de depósitos de imunocomplexos nas paredes vasculares pode ajudar a diferenciar a PAM das vasculites de pequenos vasos mediadas por imunocomplexos, como a púrpura de Henoch-Schönlein e a vasculite crioglobulinêmica. Assim como a ausência de anticorpo anti-MBG, que falaria contra a síndrome do anticorpo anti-MBG (ou síndrome de Goodpasture).

A vasculite presente em pacientes com PAM é histopatologicamente indistinguível da PAG ou da SCS. No entanto, a observação de inflamação granulomatosa (ausente na PAM) e uma positividade para o ANCA-C assinalaria PAG. Da mesma forma, se há evidência de inflamação granulomatosa associada a quadro clínico de asma e eosinofilia, o diagnóstico mais apropriado é de SCS.

A glomerulonefrite necrosante, ocasionada pela PAM, pode ser observada em diversas doenças inflamatórias incluindo, além das vasculites ANCA-associadas, a nefrite lúpica. Nesta última, no entanto, é observada importante deposição de imunocomplexos, geralmente ausente na PAM.

O Quadro 5, a seguir, traz uma comparação entre importantes aspectos das VAA.

Quadro 5 – Quadro comparativo entre as vasculites ANCA-dependentes com envolvimento pulmonar

Fonte: PEREIRA-SILVA, 2011.

3.3.7 Prognóstico

A morbidade e mortalidade dependem diretamente da rapidez com a qual foi instituída a terapia com corticosteróides (JENNETTE, 2001).

Mais de 25% dos pacientes vão a óbito durante o primeiro episódio de hemorragia alveolar difusa, a despeito de tratamento adequado (SANTOS, 2004). Em relação aos demais que sobrevivem, exibem boa resposta terapêutica, mas episódios recorrentes são esperados. Episódios recorrentes de hemorragia alveolar difusa podem levar a importantes complicações crônicas, tendo sido descritas a ocorrência de fibrose pulmonar e doença pulmonar obstrutiva (MARVIN, 2000).

VARIÁVEIS PAG SCS PAM

VASCULITE NECROSANTE ++++ ++++ ++++

CAPILARITE +++ +++ ++++

GRANULOMAS ++++ +++ ----

VIAS AÉREAS SUPERIORES ++++ ++++ ----

RINS +++ ++ ++++

INFILTRADO EOSINOFÍLICO + ++++ +

EOSINOFILIA ---- ++++ ----