UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
Monografia
Correlação
Clínico-Radiológico-Patológica das Vasculites
ANCA-Associadas com Envolvimento
Pulmonar
Camila Tavares Joau e Silva
Salvador (Bahia)
Junho, 2012
Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca Universitária de Saúde, SIBI - UFBA.
S586 Silva, Camila Tavares Joau e
Correlação clínico-radiológico-patológica das vasculites ANCA-associadas com envolvimento pulmonar / Camila Tavares Joau e Silva. – Salvador, 2012.
90 f.
Orientador: Prof. Dr. Jorge Luiz Pereira e Silva
Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação) – Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia, 2012.
1. Medicina. 2. Vasculites. 3. Saúde. I. Silva, Jorge Luiz Pereira e. II. Universidade Federal da Bahia. III. Título.
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
Monografia
Correlação
Clínico-Radiológico-Patológica das Vasculites
ANCA-Associadas com Envolvimento
Pulmonar
Camila Tavares Joau e Silva
Professor-orientador: Jorge Luiz Pereira e Silva
Monografia
de
conclusão
do
componente curricular MED-B60, do
currículo médico da Faculdade de
Medicina
da
Bahia
(FMB)
da
Universidade Federal da Bahia (UFBA),
apresentada ao Colegiado do Curso de
Graduação em Medicina da FMB-UFBA.
Salvador (Bahia), 2012
Monografia:
Correlação
Clínico-Radiológico-Patológica
das
Vasculites ANCA-Associadas com Envolvimento Pulmonar. Camila
Tavares Joau e Silva
Professor-orientador: Jorge Luiz Pereira e Silva
COMISSÃO EXAMINADORA
Membros Titulares:
•
Jorge Luiz Pereira e Silva (Presidente), Professor Associado
do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico,
FMB-UFBA.
•
César Augusto de Araújo Neto, Professor Assistente do
Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico,
FMB-UFBA.
•
Antônio Raimundo Pinto de Almeida, Professor Associado do
Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico,
FMB-UFBA
Salvador (Bahia), 2012
Dedico este trabalho aos meus pais: à minha querida mãe, Isabella Amaral Tavares Joau e Silva, médica competente e inspiradora, mãe amorosa e grande incentivadora de sua filha; e ao meu querido pai, Sérgio Augusto Pereira Joau e Silva, meu maior exemplo de ser humano e verdadeiro orientador para a vida. À minha família, avós, tios, primos e, em especial, à minha irmã Giulia e a Marcelio, a minha gratidão e o meu reconhecimento por todo o apoio e carinho.
AGRADECIMENTOS
À Faculdade de Medicina da Bahia (FMB), professores e funcionários da Universidade Federal da Bahia (UFBA), com especial destaque para a Professora Dra. Lorene Louise Silva Pinto, Diretora da FMB, bem como a todos aqueles que direta ou indiretamente contribuíram para a realização desta obra, o meu muito obrigado pelos ensinamentos e orientações.
Ao estimado Professor Dr. José Tavares-Neto, Coordenador do Núcleo de Formação Científica da FMB-UFBA, pela criteriosa orientação e irrestrito apoio.
Ao querido Professor Dr. Jorge Luiz Pereira e Silva da FMB-UFBA, estimado amigo, orientador e grande incentivador, pelo estímulo, partilha de saber e apoio dados na elaboração deste meu trabalho.
Aos estimados Professores Doutores César Augusto de Araújo Neto e Antônio Raimundo Pinto de Almeida, Professores do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico, FMB-UFBA, pela anuência e honrosa participação na banca examinadora deste trabalho.
Aos funcionários da FMB-UFBA por seus préstimos, em especial ao senhor Antônio Damasceno e ao dedicado pessoal da Biblioteca, em especial à senhora Rita, pelo apoio constante.
Aos colegas e amigos de turma do curso de Medicina da UFBA pelas demonstrações de apreço, amizade e consideração, bem como pelo rico aprendizado, fruto da sadia convivência ao longo de todo o curso.
Aos meus pais, companheiros e fiéis revisores desta obra, pela paciência e pelo apoio incondicional e incentivo.
Finalmente, ao Deus da minha fé que guarda os meus dias e ilumina os meus caminhos. A todos, o meu muito obrigado!
RESUMO
Esta monografia aborda a correlação clínico-radiológico-patológica das vasculites ANCA-associadas (VAA) com envolvimento pulmonar. O objetivo do trabalho é, a partir do estudo das vasculites sistêmicas e das VAA com envolvimento pulmonar, verificar a importância da abordagem integrada clínico-radiológico-patológica no diagnóstico e tratamentos dessas doenças. A metodologia adotada comportou uma pesquisa bibliográfica, documental e exploratória, predominantemente fundamentada em livros e periódicos, visando a obter o adequado embasamento teórico para o estudo em tela. Mediante a apresentação de casos ilustrativos bem-documentados, este estudo discorre sobre as vasculites sistêmicas e suas características clínicas; descreve os fundamentos da classificação atual e dos critérios diagnósticos das vasculites sistêmicas; e apresenta os aspectos clínicos, radiológicos e histopatológicos das VAA, com especial atenção ao acometimento pulmonar. Os principais tópicos são: definição e classificação das vasculites sistêmicas e a sua perspectiva histórica; vasculites dos grandes, médios e pequenos vasos; e a epidemiologia, etiologia e patogênese, manifestações clínicas, características histopatológicas e radiológicas, diagnóstico, prognóstico e o tratamento das VAA. A conclusão demonstra a importância da combinação dos aspectos clínicos, radiológicos, laboratoriais e histopatológicos particulares de cada doença para o correto diagnóstico das vasculites, em especial das ANCA-associadas com envolvimento pulmonar, o que confirma a hipótese da autora da imprescindibilidade dessa abordagem integrada, não apenas para o adequado diagnóstico, mas também para o eficaz tratamento dessas doenças. Como corolário dessa conclusão, afirma, ainda, que as VAA estudadas, embora guardem entre si algumas características comuns, podem ser diferenciadas com base na correlação multidisciplinar.
Palavras chave: Vasculites. Vasculites sistêmicas. Vasculites ANCA-associadas. Síndrome de Churg-Strauss. Poliangiite granulomatosa (Wegener). Poliangiite microscópica.
ABSTRACT
This monograph addresses the clinical-radiologic-pathologic ANCA-associated vasculitis (AAV) with pulmonary involvement. This work is based on the study of systemic vasculitis and AAV with pulmonary involvement. It verifies the importance of an integrated clinical-radiologic-pathologic correlation in diagnosis and treatment of these diseases. The methodology involved a literature review, documentary and exploratory, predominantly based on books and periodicals in order to achieve adequate theoretical basis for this study. Upon the presentation of well-documented illustrative cases, this study discusses the systemic vasculitis and their clinical characteristics, describes the principles of the current classification and diagnostic criteria of systemic vasculitis, and presents the clinical, radiological and pathological findings of the AAV, particularly with pulmonary involvement. The main topics are: definition and classification of systemic vasculitis and its historical perspective; vasculitis of large, medium and small vessels, and the epidemiology, etiology and pathogenesis, clinical manifestations, histopathological and radiological features, diagnosis, prognosis and treatment of AAV. The conclusion demonstrates the importance of the combination of clinical, radiological, laboratory and histopathology individual features of each disease for the diagnosis of vasculitis, particularly the ANCA-associated with pulmonary involvement, which confirms the author’s hypothesis about the indispensability of this integrated approach, not only suitable for diagnosis, but also for the effective treatment of these diseases. As a corollary of this conclusion, this work also states that the AAV, although keep common characteristics, can be differentiated based on a multidisciplinary correlation.
Keywords: Vasculitis. Systemic vasculitis. ANCA-associated vasculitis. Churg-Strauss syndrome. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener). Microscopic polyangiitis.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
QUADRO 1 FIGURA 1
Classificação das Vasculites ... 15
ANCA-C por imunofluorescência indireta ... 27
FIGURA 2 ANCA-P por imunofluorescência indireta ... 28
TABELA 1 TABELA 2 FIGURA 3 Tipos de ANCA associados com as Vasculites Primárias de Pequenos Vasos ... 29
Manifestações Clínicas da SCS ... 35
Imagem de biópsia (pneumonia eosinofílica e granuloma extravascular) ... 38 FIGURA 4 FIGURA 5 FIGURA 6 FIGURA 7 FIGURA 8 QUADRO 2 QUADRO 3 TABELA 3 FIGURA 9 FIGURA 10 FIGURA 11 FIGURA 12 FIGURA 13 FIGURA 14 FIGURA 15 QUADRO 4 FIGURA 16 TABELA 4 FIGURA 17 Imagem de biópsia (capilarite necrosante) ... 39
Radiografia torácica de paciente com SCS ... 40
Tomografia computadorizada de tórax de paciente com SCS .... 41
Tomografia computadorizada de tórax de paciente com SCS .... 41
Tomografia computadorizada de tórax de paciente com SCS .... 42
Critérios do ACR de 1990 para a Classificação de SCS ... 43
Five-Factor Score (FFS) – Escore de Cinco Fatores ... 47
Principais Manifestações da PAG ... 52
Radiografia torácica de paciente com hemorragia alveolar secundária a PAG ... 53
Capilarite e hemorragia pulmonar em PAG ... 54
Nariz em sela em paciente com poliangiite granulomatosa ... 55
Fotomicrografia de biópsia renal (GNRP) de paciente com PAG 56 Imagem de biópsia (arterite granulomatosa e venulite) em PAG 57 Imagem de biópsia (microabscesso e granuloma necrosante) em PAG ... 58
Exemplos de manifestações radiológicas da PAG ... 59
Critérios do ACR de 1990 para a classificação da PAG ... 60
Características histológicas da PAG ... 62
Manifestações clínicas da PAM ... 66
Imagem de biópsia de tecido renal (glomerulonefrite necrosante segmentar) em PAM ... 67
FIGURA 18
FIGURA 19 FIGURA 20 QUADRO 5 TABELA 5
Imagem de biópsia pulmonar (hemorragia alveolar e capilarite neutrofílica) em PAM ... 68 Radiografia torácica de paciente com PAM ... 68 Tomografia computadorizada de tórax de paciente com PAM ... 69 Quadro comparativo entre as VAA com envolvimento pulmonar71 Avaliação da gravidade das vasculites e tratamento... 72
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ACG ACR ALC ANCA - - - -
Arterite de Células Gigantes
American College of Rheumatology Angiite Leucocitoclástica Cutânea Anticorpo Anticitoplasma de Neutrófilos Anti-MBG ASN AT - - -
Anticorpo Anti-Membrana Basal Glomerular Sociedade Americana de Nefrologia
Arterite de Takayasu CCH - Consenso de Chapel Hill
CG - Catepsina G
DK - Doença de Kawasaki
ELISA - Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay EULAR - Liga Européia contra o Reumatismo EUVAS - European Vasculitis Study Group
FR - Fator Reumatóide
FFS - Five-Factor Score
FMB - Faculdade de Medicina da Bahia GN GNRP HAD HAS H&E HLA HLE IFI - - - - - - - - Glomerulonefrite
Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva Hemorragia Alveolar Difusa
Hipertensão Arterial Sistêmica Hematoxilina e Eosina
Human Leucocyte Antigen Elastase Imunofluorescência Indireta IgA IgE IgG IgM - - - - Imunoglobulina A Imunoglobulina E Imunoglobulina G Imunoglobulina M LBA - Lavado Broncoalveolar
LF - Lactoferrina
MPO - Mieloperoxidase
PAM - Poliangiite Microscópica PAN - Poliarterite Nodosa PAS
PCR
- -
Periodic acid-Schiff (do inglês) Proteína C Reativa PHS PR3 - - Púrpura de Henoch-Schönlein Proteinase 3 SCS - Síndrome de Churg-Strauss SHE - Síndrome Hipereosinofílica TC
TCAR
- -
Tomografia Computadorizada
Tomografia Computadorizada de Alta Resolução UFBA - Universidade Federal da Bahia
VAA VAS VC VHS - - - - Vasculites ANCA-associadas Vias Aéreas Superiores Vasculite Crioglobulinêmica
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ... 03
2 AS VASCULITES SISTÊMICAS ... 05
2.1 VASCULITES SISTÊMICAS: DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO ... 05
2.2 VASCULITES SISTÊMICAS: PERSPECTIVA HISTÓRICA DAS CLASSIFICAÇÕES ... 07
2.2.1 Vasculites dos Grandes Vasos ... 09
2.2.1.1 Arterite de Células Gigantes (Arterite Temporal) ... 09
2.2.1.2 Arterite de Takayasu ... 10
2.2.2 Vasculites de Vasos de Médio Porte ... 11
2.2.2.1 Poliarterite Nodosa ... 11
2.2.2.2 Doença de Kawasaki ... 12
2.2.3 Vasculites de Pequenos Vasos ... 13
2.2.3.1 Púrpura de Henock-Schönlein ... 14
2.2.3.2 Vasculite Crioglobulinêmica ... 15
2.2.3.3 Síndrome do Anticorpo anti-Membrana Basal Glomerular ... 16
2.2.3.4 Vasculites ANCA-Associadas ... 17 3 VASCULITES ANCA-ASSOCIADAS ... 20 3.1 SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS ... 20 3.1.1 Epidemiologia ... 21 3.1.2 Etiologia e Patogênese.. ... 22 3.1.3 Manifestações Clínicas ... 24 3.1.4 Achados Histopatológicos ... 28 3.1.5 Apresentação Radiológica.. ... 30 3.1.6 Diagnóstico. ... 33 3.1.7 Prognóstico.. ... 36 3.2 POLIANGIITE GRANULOMATOSA... ... 38 3.2.1 Substituição do Epônimo ... 39 3.2.2 Epidemiologia.. ... 39 3.2.3 Etiologia e Patogênese ... 41 3.2.4 Manifestações Clínicas ... 41
3.2.5 Achados Histopatológicos.. ... 47 3.2.6 Apresentação Radiológica. ... 48 3.2.7 Diagnóstico.. ... 50 3.2.8 Prognóstico.. ... 53 3.3 POLIANGIITE MICROSCÓPICA ... 54 3.3.1 Epidemiologia ... 54 3.3.2 Etiologia e Patogênese.. ... 55 3.3.3 Manifestações Clínicas ... 55 3.3.4 Achados Histopatológicos ... 56 3.3.5 Apresentação Radiológica.. ... 58 3.3.6 Diagnóstico. ... 59 3.3.7 Prognóstico.. ... 61
3.4 TRATAMENTO DAS VASCULITES ANCA-ASSOCIADAS ... 62
4 CONCLUSÃO ... 65
REFERÊNCIAS ... 67
1 INTRODUÇÃO
“As vasculites pulmonares primárias são doenças raras e seus diagnósticos estão entre os mais desafiadores da medicina, por serem os sinais e sintomas inespecíficos e comuns a diversas outras doenças, (...); o diagnóstico das vasculites depende, sobretudo, do reconhecimento de combinações de características clínicas, radiológicas, laboratoriais e histopatológicas particulares” (tradução livre).
Doutora Eva Castañer, Membro do Serviço de Radiologia do Hospital del Parc Taulí de Sabadell, Espanha (CASTAÑER, 2010).
O termo vasculite compreende uma série de condições clínicas heterogêneas, caracterizadas por um processo inflamatório destrutivo acometendo a parede dos vasos sanguíneos. Diferentes tipos de vasos em diversos órgãos podem estar envolvidos, podendo afetar artérias, arteríolas, capilares, vênulas e veias, isto é, vasos de grande, médio e pequeno calibres. Dessa forma, costumam apresentar-se com manifestações clínicas variadas, com sinais e sintomas determinados pelo tipo, tamanho e localização dos vasos acometidos.
As vasculites podem ser secundárias a condições subjacentes, como infecções, drogas, distúrbios de hipersensibilidade, doenças do tecido conjuntivo e doenças neoplásicas, sendo a inflamação vascular, nestes casos, uma manifestação da doença de base. Nas situações em que a vasculite é o processo primário, são denominadas de vasculites primárias. Estas são doenças sistêmicas raras e de etiologia desconhecida, sendo classificadas de acordo com o calibre dos vasos predominantemente acometidos.
As vasculites paucimunes ANCA-associadas1
são classificadas como vasculites de pequenos vasos e caracterizadas por inflamação necrosante afetando principalmente capilares, vênulas, arteríolas e pequenas artérias. No cenário das vasculites sistêmicas, o envolvimento pulmonar é mais freqüente nesse subgrupo, foco principal desse estudo. Além da baixa prevalência, seu diagnóstico representa um grande desafio devido à baixa especificidade dos sinais e sintomas, por vezes sobrepostos e facilmente confundidos com os de outras condições. Dessa forma, o diagnóstico das vasculites baseia-se na
1
Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos, ou ANCA, são imunoglobulinas dirigidas contra enzimas constituintes dos grânulos citoplasmáticos de neutrófilos. Sua presença está associada a determinado grupo de vasculites (mais informações a respeito serão detalhadas ao longo do trabalho).
correlação entre os achados clínicos, radiológicos, laboratoriais e histopatológicos peculiares a cada uma dessas entidades, que requer um alto índice de suspeição diagnóstica.
O presente trabalho foi elaborado por meio de uma pesquisa bibliográfica e exploratória, predominantemente fundamentada em livros e periódicos, com base na seguinte premissa: o diagnóstico específico das vasculites ANCA-associadas (VAA) depende fundamentalmente de um alto índice de suspeição diagnóstica fundamentado na correlação clínico-radiológico-patológica, complementada por exames laboratoriais específicos.
Mediante a apresentação de casos ilustrativos bem-documentados, este estudo aborda o tema vasculites ANCA-associadas com envolvimento pulmonar, considerando os aspectos clínicos, radiológicos e histopatológicos destas doenças; bem como discorre sobre as vasculites sistêmicas e suas características clínicas; descreve os fundamentos da classificação atual e dos critérios diagnósticos das vasculites sistêmicas; apresenta os aspectos clínicos, radiológicos e histopatológicos das VAA, com especial atenção ao acometimento pulmonar; e advoga a importância da correlação clínico-radiológico-patológica para o diagnóstico específico das VAA com envolvimento pulmonar.
Embora haja outros tipos de vasculites de pequenos vasos com acometimento pulmonar, no presente trabalho serão abordadas apenas as vasculites ANCA-associadas: síndrome de Churg-Strauss (SCS), poliangiite granulomatosa (PAG) e poliangiite microscópica (PAM).
No desenvolvimento desta monografia, o primeiro capítulo após a introdução é dedicado ao estudo das vasculites sistêmicas (definição e classificação). A seguir, no Capítulo 3, são apresentadas as VAA, com destaque para a epidemiologia, etiologia e patogênese, manifestações clínicas, características histopatológicas e radiológicas, diagnóstico, prognóstico e tratamento das mesmas. Finalmente, são apresentadas conclusões que permitirão ao leitor perceber como a abordagem integrada clínico-radiológico-patológica ao paciente com vasculite, em especial as ANCA-associadas com envolvimento pulmonar, é de fundamental importância para o seu adequado diagnóstico e, dessa forma, entender a sua imprescindibilidade no tratamento dessas doenças.
2 AS VASCULITES SISTÊMICAS
2.1 VASCULITES SISTÊMICAS: DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO
As vasculites sistêmicas compreendem um grupo de doenças caracterizadas por um processo inflamatório que acomete vasos sanguíneos, acompanhado de destruição das paredes vasculares e necrose tecidual (ARAS, 2011). O termo vasculite compreende diversas entidades nosológicas (QUADRO 1), que podem ser secundárias a condições subjacentes - como infecções, uso de drogas, distúrbios de hipersensibilidade, doenças do tecido conjuntivo e enfermidades neoplásicas (BARBAS, 2005) - sendo a inflamação vascular, a manifestação preponderante da doença de base. Nas situações em que a vasculite é o processo fundamental, elas são denominadas vasculites primárias.
CLASSIFICAÇÃO DAS VASCULITES VASCULITES IDIOPÁTICAS PRIMÁRIAS
Grandes vasos:
Arterite de células gigantes Arterite de Takayasu Médios vasos: Poliarterite nodosa Doença de Kawasaki Pequenos vasos: Síndrome de Churg-Strauss Poliangiite granulomatosa Poliangiite microscópica
VASCULITES PRIMÁRIAS MEDIADAS POR IMUNOCOMPLEXOS Púrpura de Henoch-Schönlein
Vasculite Crioglobulinêmica Síndrome de Goodpasture VASCULITES SECUNDÁRIAS
Doenças autoimunes:
Lúpus eritematoso sistêmico Artrite reumatóide
Polimiosite, dermatomiosite Esclerose sistêmica progressiva
Síndrome de anticorpos antifosfolípidas Doença inflamatória intestinal
Reação medicamentosa Síndromes paraneoplásicas Infecções
Quadro 1 – Classificação das Vasculites Fonte: Castañer, 2010.
As vasculites primárias, por sua vez, são doenças sistêmicas raras e de etiologia desconhecida. Diferentes tipos de vasos em diversos órgãos são envolvidos, podendo afetar artérias, arteríolas, capilares, vênulas e veias, cuja distribuição preponderante constitui a base da classificação das vasculites de grande, médio e pequeno calibre (WIIK, 2003). As manifestações clínicas são variadas, com sinais e sintomas determinados pelo tipo, tamanho e localização dos vasos acometidos. As apresentações clínicas normalmente incluem sinais e sintomas constitucionais - como febre, mialgia, artralgia, mal-estar geral - acompanhadas de manifestações locais de isquemia ou sangramento, bem como de sintomas sistêmicos que refletem o comprometimento vascular.
A classificação das vasculites sistêmicas mais amplamente utilizada diz respeito ao calibre dos vasos afetados. Os grandes vasos geralmente denotam a artéria aorta e seus principais ramos, sendo as principais vasculites deste grupo a arterite de células gigantes (ACG) e arterite de Takayasu (AT). Os vasos de médio calibre dizem respeito às artérias viscerais (por exemplo: artérias renais, hepáticas, mesentéricas e coronárias), estando compreendidas neste grupo, dentre outras, a poliarterite nodosa (PAN) e a doença de Kawasaki (DK). E, por fim, os pequenos vasos, incluindo pequenas artérias, arteríolas, vênulas e capilares. Integram este último grupo as vasculites mediadas por imunocomplexos – púrpura de Henoch-Schönlein (PHS) e a vasculite crioglobulinêmica (VC) –, a angiite leucocitoclástica cutânea (ALC), as associadas ao anticorpo anti-membrana basal glomerular (anti-MBG) e as chamadas vasculites paucimunes ou ANCA-associadas – síndrome de Churg-Strauss (SCS), poliangiite granulomatosa (PAG) e poliangiite microscópica (PAM).
2.2 VASCULITES SISTÊMICAS: PERSPECTIVA HISTÓRICA DAS CLASSIFICAÇÕES
Desde as primeiras descrições da poliarterite nodosa, por Kussmaul e Maier em 1866 (KUSSMAUL e MAIER, 1866), muitos buscaram desenvolver uma nomenclatura unificada e um sistema de classificação para as vasculites sistêmicas. No entanto, as definições e classificações propostas são ainda objeto de controvérsia. Estudos epidemiológicos e um maior entendimento acerca das características clínicas, do prognóstico e da resposta terapêutica destas doenças ficavam, por conseguinte, comprometidos, em face da dificuldade em se realizar estudos científicos frente à ausência de uma forma padronizada para classificá-las (KALLENBERG, 2008).
A classificação empregada inicialmente considerava o tamanho dos vasos acometidos e achados histopatológicos na biópsia da lesão vascular (BRUCE e BELL, 1997). Era, todavia, bastante abrangente, por vezes admitindo dúvidas quanto ao diagnóstico específico, não sendo incomum que diferentes nomes fossem usados para se referir a uma mesma doença (JENNETTE e FALK, 1994). Fazia-se necessária, portanto, uma classificação mais uniforme e eficaz, que definisse critérios apropriados a serem preenchidos para o estabelecimento do diagnóstico adequado da doença.
Dois principais sistemas de classificação foram então propostos – os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology, ACR) de 1990 e o Consenso de Chapel Hill (CCH) de 1994 –, permanecendo amplamente utilizados por muito tempo (LIU, 2008).
Os critérios do ACR de 1990 surgiram a partir da análise de um vasto número de casos de vasculites, baseada em características clínicas e exames complementares (BRUCE e BELL, 1997). Foram concebidos notadamente com o intuito de apresentar uma abordagem diagnóstica padronizada e eficaz que permitisse a realização de estudos epidemiológicos (HUNDER, 1990). Apesar de oferecer grande valor discriminatório entre uma síndrome vasculítica e outra, não se adequava, porém, para distinguir vasculite de outras doenças. Além disso, deixava de incluir algumas doenças, como a poliangiite microscópica, tampouco considerava os anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) nos critérios de classificação (LANE, 2002).
O Consenso de Chapel Hill (CCH) para a Nomenclatura das Vasculites Sistêmicas, realizada na cidade americana de Chapel Hill, no estado da Carolina do Norte (EUA), em 1992 e publicada em 1994, contou com a participação de um grupo seleto de clínicos e patologistas de seis países e de diversas especialidades, tais como reumatologistas, nefrologistas e imunologistas, com vasta experiência no diagnóstico de vasculites (JENNETTE e FALK, 1994). O documento que resultou desse encontro multidisciplinar tinha por objetivo determinar um sistema unificado de nomenclatura aliado a conceitos relacionados aos principais tipos de vasculites (JENNETTE e FALK, 1994). Como principal limitação, não estabelecia critérios diagnósticos, fato que restringia o seu uso na prática clínica (KALLENBERG, 2008). Outro avanço apresentado pelo Consenso de Chapel Hill foi o reconhecimento da importância do ANCA para o diagnóstico das chamadas vasculites paucimunes (WATTS, 2007), ou vasculites ANCA-associadas (VAA), o principal escopo deste trabalho, que serão pormenorizadas no próximo capítulo.
Posteriormente, a Nova Classificação Européia, atualmente utilizada, surgiu sob a forma de algoritmo para o diagnóstico específico das vasculites sistêmicas. Esta combinava os critérios do ACR, os conceitos do Consenso de Chapel Hill e os critérios de Lanham2 para a síndrome de Churg-Strauss (WATTS, 2007). Este algoritmo trouxe vantagens, destacando sua classificação clínica simplificada para as VAA e para a poliarterite nodosa (PAN)3 (KALLENBERG, 2008), facilitando assim a realização de estudos epidemiológicos e comparativos, e sua aplicação clínica (LIU, 2008). De acordo com Liu et al, com o algoritmo de Watts, reduzir-se-ia o número de casos que permaneceriam sem classificação definida, bem como a ocorrência de sobreposição de diagnósticos.
2
Critérios de Lanham: critérios clínicos publicados em 1984 por Lanham et at para o diagnóstico clínico da síndrome de Churg-Strauss. Os pacientes analisados em seu estudo possuíam o diagnóstico de SCS, porém não era possível classificá-los segundo os critérios da ACR nem pelos critérios do CCH (LANHAM, 1984; REID, 1998). Mais informações sobre os critérios retro mencionados constam do subitem 3.1 - Síndrome de Churg-Strauss, deste trabalho.
3
Poliarterite nodosa (PAN): esta foi incluída no algoritmo de Watts devido a ocorrência de sobreposição de diagnósticos. Pacientes classificados como PAN, de acordo com os critérios do ACR, eram considerados como portadores de poliangiite microscópica, segundo os conceitos do CCH.
A seguir, são apresentadas considerações sobre cada grupo das vasculites de grandes, médios e de pequenos vasos.
2.2.1 Vasculites dos Grandes Vasos
As grandes artérias elásticas, a saber, a aorta e seus grandes ramos, contribuem para estabilizar o fluxo sanguíneo, tornando-o mais uniforme e, assim, contribuindo para manter a pressão arterial e a perfusão tecidual. Estas artérias são as principais acometidas nas vasculites que compõem este grupo. As principais vasculites dos vasos de grande calibre - a arterite de células gigantes e a arterite de Takayasu - são caracterizadas pela presença de inflamação granulomatosa com células gigantes acometendo a aorta e seus ramos principais.
2.2.1.1 Arterite de Células Gigantes (Arterite Temporal)
A arterite de células gigantes (ACG), também conhecida como arterite temporal, é uma vasculite sistêmica que acomete artérias de médio a grande calibres, na presença de inflamação granulomatosa nas paredes vasculares (WANG, 2008). Com incidência de 200casos/1.000.000/ano, é considerada a vasculite primária mais comum (SAVAGE, 2000). Sua ocorrência está relacionada à idade, sendo rara em indivíduos com menos de 50 anos, e predomina no gênero feminino e na raça branca, especialmente na Escandinávia e populações norte-americanas (SMITH, FIDLER e PINALS, 1983). Além da artéria temporal, outras são frequentemente acometidas, como as ciliares, a oftálmica e a artéria central da retina.
O aparecimento de cefaléia é o sintoma mais frequente desta condição e possui caráter variável, constante ou intermitente, lancinante ou pulsátil. Também são comuns sintomas constitucionais - febre, perda ponderal, fadiga, sudorese noturna e anorexia - além de claudicação da mandíbula, disfunção da língua e otalgia (CALAMIA, 1980). Perda visual permanente, acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e aneurismas de aorta torácica e abdominal são complicações temidas da ACG.
Possui importante associação com a polimialgia reumática, síndrome clínica caracterizada por dor e rigidez no pescoço e nas cinturas escapular e pélvica, estando presente em 50% dos pacientes com ACG e, portanto, contribuindo para o diagnóstico (EVANS, 2000).
O diagnóstico é confirmado por meio de biópsia da artéria temporal, demonstrando vasculite com infiltrado predominantemente mononuclear ou granulomas, geralmente com células gigantes multinucleadas. O tratamento é realizado com corticosteróides em altas doses, devendo ser iniciado no momento do diagnóstico (CALVO-ROMERO, 2003).
2.2.1.2 Arterite de Takayasu
Doença sem pulso, tromboaortopatia oclusiva ou síndrome de Martorell, como também é conhecida a arterite de Takayasu (AT), é uma arterite inflamatória crônica que afeta os grandes vasos, com particular predominância a aorta e seus principais ramos. A inflamação dos vasos acometidos leva ao espessamento da parede, possibilitando o aparecimento de estenoses, obstruções e a formação de trombos (JOHNSTON, LOCK e GOMPELS, 2002).
É uma doença rara, afetando mais frequentemente mulheres jovens. Possui distribuição mundial, porém predomina no Japão, sudeste asiático, Índia e México (LANDE, 1976).
A apresentação clínica é variável, com sintomas que refletem o comprometimento da perfusão orgânica secundária às estenoses e formações trombóticas. Alguns achados, observados com maior freqüência, são: pulsos com amplitude diminuída ou impalpáveis, claudicação de membros inferiores e sopros arteriais. Manifestações não específicas também são comuns e incluem febre, sudorese noturna, perda ponderal, artralgia, mialgia e anemia moderada (HALL, 1985).
Hipertensão arterial sistêmica (HAS), muitas vezes presente, geralmente reflete a estenose da artéria renal, vista em cerca de 38% dos pacientes. A HAS é, com frequência, grave e pode levar à insuficiência cardíaca congestiva e até à encefalopatia hipertensiva (KERR, 1994). Demais complicações importantes são a formação de aneurismas de aorta, resultante da destruição da camada média arterial, retinopatia e envolvimento neurológico.
A angiografia permanece como método de referência para o diagnóstico, enquanto o tratamento é feito com corticosteróides e/ou agentes imunossupressores.
2.2.2 Vasculites de Vasos de Porte Médio
Acometem predominantemente vasos de médio calibre, as artérias viscerais principais, como as coronárias, hepática e mesentérica, e os seus ramos. As duas principais categorias são a poliarterite nodosa e a doença de Kawasaki (EDGELL e JENNETTE, 2002). Ambas as entidades causam arterite necrosante aguda que pode ser complicada por trombose e hemorragia (JENNETTE E FALK, 2005).
2.2.2.1 Poliarterite Nodosa
A poliarterite nodosa (PAN) é, por definição adotada no Consenso de Chapel Hill de 1994, uma vasculite caracterizada por inflamação necrosante das artérias de pequeno ou médio calibres, sem glomerulonefrite ou vasculite nas arteríolas, capilares ou vênulas (JENNETTE e FALK, 1994).
Doença relativamente rara, de etiologia e patogenia desconhecidas, é mais comum em homens, entre 40 e 60 anos de idade, atingindo uma proporção de cerca de 2:1 em relação às mulheres (NEVES, 2001).
São descritos numerosos casos de associação de PAN com hepatite pelo vírus B (GUILLEVIN, 2005). Segundo McMahon et al., esta associação é uma complicação séria e com risco de morte que ocorre no início do curso de uma infecção pelo vírus B, descrevendo melhora com terapia imunossupressora e possibilidade de prevenção pela vacina contra o vírus (MCMAHON, 1989).
O quadro clínico é variável, geralmente contemplado por sintomas gerais, como febre, astenia e emagrecimento, além de demais sintomas, dentre eles: articulares, neurológicos, cutâneos, digestivos, renais e cardíacos, refletindo o acometimento sistêmico da doença.
Comprometimento articular, com artralgia ou artrite, está presente em cerca de 50% dos casos, sendo a mais frequente a poliartrite assimétrica das
grandes articulações de membros inferiores (VALENTE e CONN, 2000). Neuropatia periférica pode ser observada em 50 a 75% dos casos e, por vezes, como uma manifestação inicial da doença. A apresentação mais comum é sob a forma de mononeurite multiplex (polineuropatia assimétrica) (NEVES, 2001).
Em 60 a 80% dos casos, observa-se comprometimento renal, havendo isquemia, hemorragia ou infarto renal, podendo levar à insuficiência do rim afetado e até à hipertensão maligna. Raramente é descrita a ocorrência de glomerulonefrite ou de sintomas pulmonares como hemoptise ou hemorragia alveolar difusa. Tais achados, por sua vez, sugerem o acometimento de vasos de pequeno calibre, denotando, portanto, uma vasculite de pequenos vasos, como a poliangiite microscópica (PAM) ou a poliangiite granulomatosa (PAG) (GUILLEVIN e LHOTE, 1995), síndromes vasculíticas estas que serão discutidas posteriormente.
O diagnóstico é baseado na presença de aneurismas arteriais na angiografia das circulações hepática, renal ou esplênica. A biópsia do músculo ou do nervo afetado pode confirmar a presença de vasculite (SAVAGE, 2000). Se não tratada, a PAN é fatal na maioria dos casos, geralmente pela insuficiência renal crônica ou por complicações da hipertensão. O tratamento é realizado com corticosteróides e agentes imunossupressores, como a ciclofosfamida, resultando em sobrevida maior que 5 anos em 80% dos casos (SILVA JUNIOR, 2010).
2.2.2.2 Doença de Kawasaki
A doença de Kawasaki (DK) apresenta-se como uma condição febril aguda, com inflamação difusa das mucosas, rash cutâneo e linfadenopatia cervical, sendo observada mais frequentemente em crianças menores de cinco anos de idade (KAWASAKI, 1967; BURNS, 1996). Considerada uma das principais causas de doença cardíaca adquirida em crianças nos Estados Unidos e no Japão, é mais comum em meninos, exibindo relação de 1,5:1 (DAJANI, 1993; TAUBERT, 1994).
É uma síndrome vasculítica de etiologia desconhecida, que acomete principalmente artérias de pequeno a médio calibres, em especial as coronárias. Dentre suas principais complicações, destacam-se a formação de
aneurismas, oclusão trombótica, progressão para doença isquêmica miocárdica e aterosclerose precoce, sendo o infarto do miocárdio a principal causa de morte (KATO, 1986).
2.2.3 Vasculites de Pequenos Vasos
As vasculites de pequenos vasos distinguem-se das demais por apresentarem manifestações clínicas que refletem o envolvimento capilar, como a glomerulonefrite, a púrpura ou a capilarite alveolar. No entanto, diferem entre si quanto à predominância da localização dos vasos acometidos. Como consequência, diferentes padrões de manifestações clínicas são reconhecidos, que se traduzem nas diversas síndromes que compõem este grupo (JENNETTE e FALK, 2005).
Constituem este grupo as vasculites mediadas por imunocomplexos – a púrpura de Henoch-Schönlein e a vasculite crioglobulinêmica –, a angiite leucocitoclástica cutânea, as associadas ao anticorpo anti-membrana basal glomerular (anti-MBG) e as chamadas vasculites paucimunes, ou ANCA-associadas.
As vasculites que são denominadas paucimunes não apresentam evidências de acúmulo de imunoglobulinas na parede vascular. São também conhecidas como vasculites ANCA-associadas (VAA), por estarem habitualmente associadas aos anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), fazendo deste um útil marcador diagnóstico. Incluem a síndrome de Churg-Strauss (SCS), a poliangiite granulomatosa (PAG)4 e a poliangiite microscópica (PAM) (EDGELL e JENNETTE, 2002).
As VAA são caracterizadas por vasculite necrosante, afetando principalmente os capilares (especialmente os capilares alveolares e glomerulares), vênulas (vênulas dérmicas pós-capilares) e arteríolas e pequenas artérias (pequenas artérias epineurais e viscerais). O envolvimento renal e pulmonar é mais freqüente nas mesmas, enquanto o envolvimento renal
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Poliangiite granulomatosa é a denominação atualmente recomendada para a Granulomatose de Wegener. Em novembro de 2010, um consenso entre o Colégio Americano de Reumatologia (ACR), a Sociedade Americana de Nefrologia (ASN) e a Liga Européia contra o Reumatismo (EULAR) recomendou que o termo “granulomatose de Wegener” fosse gradualmente substituído por “poliangiite granulomatosa (Wegener)”, abreviado como PAG.
e cutâneo (síndrome cutâneo-renal) é mais comumente observado nas vasculites por imunocomplexos.
À microscopia óptica, as vasculites ANCA-associadas não são claramente distinguidas das vasculites por imunocomplexos; no entanto, a imunohistoquímica distingue as duas, demonstrando a presença de imunocomplexos nas paredes vasculares nas últimas.
2.2.3.1 Púrpura de Henoch-Schönlein
A púrpura de Henoch-Schönlein (PHS) é uma vasculite sistêmica de pequenos vasos, de etiologia até então desconhecida, caracterizada por depósito predominantemente de IgA perivascular, acometendo tipicamente pequenos vasos cutâneos, renais e intestinais. Afeta tipicamente crianças, podendo, no entanto, manifestar-se em qualquer idade.
O quadro clínico inclui o aparecimento de púrpura palpável associada a uma combinação variável de sintomas, como artralgia, nefrite e dor abdominal; sintomas estes pouco específicos por serem também encontrados nos demais tipos de vasculites de pequenos a médios vasos. O envolvimento cutâneo está quase sempre presente, sendo encontrado em cerca de 90% dos pacientes, enquanto o acometimento renal, principal determinante prognóstico, ocorre na metade dos casos (JENNETTE e FALK, 1997; ALMEIDA, 2007).
Dessa forma, baseando-se apenas em sinais clínicos, o diagnóstico de PHS pode não ser facilmente percebido, havendo risco de insuficiência renal crônica de instalação insidiosa principalmente para aqueles pacientes que permaneceram sem o diagnóstico e que, por conseguinte, não receberam tratamento adequado (DAVIN, 2003).
Para o diagnóstico de PHS, é condição sinequa non o achado de depósitos de IgA na parede dos vasos associado a sinais característicos de vasculite de pequenos vasos (DAVIN, 2003). Assim, biópsia de pele deve ser realizada para estudos histológicos e de imunofluorescência para que o diagnóstico seja definido no momento do aparecimento dos sintomas e da suspeita clínica. Na histopatologia, encontra-se angiite leucocitoclástica dos vasos sanguíneos superficiais, lesão não específica que pode estar presente em qualquer tipo de vasculite de pequenos vasos (JENNETTE e FALK, 2005).
Finalmente, pela imunofluorescência encontra-se depósito de IgA, padrão granular, na parede dos vasos da pele.
2.2.3.2 Vasculite Crioglobulinêmica
Vasculite crioglobulinêmica é uma vasculite sistêmica mediada por imunocomplexos que acomete predominantemente pequenos vasos, comprometendo, também, em alguns casos, vasos de médio calibre (JENNETTE e FALK, 1994; CARSON, 1998). Consoante o próprio nome indica, é acompanhada de crioglobulinemia5, condição na qual estão presentes no sangue proteínas anormais (crioglobulinas) que se precipitam em baixas temperaturas. Como resultado, ao serem expostos ao frio, alguns pacientes experimentam sintomas como artralgia, púrpura, fenômeno de Raynaud, cianose e até ulcerações e necrose cutâneas, embora existam aqueles que se mantenham assintomáticos (BROUET, 1974).
Quanto a sua etiologia, a crioglobulinemia pode ocorrer sem uma condição subjacente identificável (crioglobulinemia “essencial”) ou em associação com um distúrbio definido (crioglobulinemia secundária), como doenças autoimunes, doenças linfoproliferativas ou em resposta a infecções.
São classificadas em tipos I, II e III. A crioglobulinemia do tipo I contém anticorpos monoclonais (IgG ou IgM), sem presença de fator reumatóide (FR). Estão associadas a algumas doenças hematológicas malignas, como o mieloma múltiplo. Já a crioglobulinemia dos tipos II e III são consideradas formas mistas, por conterem anticorpos IgG e IgM. O componente IgG é sempre policlonal, enquanto o IgM pode ser tanto monoclonal (tipo II) quanto policlonal (tipo III). Em ambas, o FR é positivo. Ocorrem em associação a doenças como hepatite C, síndrome de Sjögren e lúpus eritematoso sistêmico e podem causar vasculite de pequenos a médios vasos, resultante da deposição de imunocomplexos nas paredes vasculares e ativação do complemento (LAMPRECHT, 1999; D’AMICO, 1998).
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Crioglobulinemia: Crioglobulinas são proteínas séricas anormais que se precipitam em condições de baixa temperatura, dissolvendo-se após serem aquecidas. Sua presença no sangue (crioglobulinemia) é usualmente associada com diversas condições sistêmicas, podendo levar a complicações que incluem as vasculites.
A detecção de crioglobulinas no sangue confirma a crioglobulinemia, porém não necessariamente indica a existência da doença clínica. Havendo a doença vasculítica, na análise imunohistoquímica, serão demonstrados depósitos de IgG e IgM na parede vascular, diferentemente da púrpura de Henoch-Schönlein (na qual são observados imunocomplexos de IgA), e da poliangiite microscópica (na qual não são observados imunocomplexos). Hipocomplementenemia é também um achado importante na vasculite crioglobulinêmica, encontrado em 90% dos pacientes, e que ajuda a distinguí-la das vasculites ANCA-associadas, nas quais o complemento está normal ou há hipercomplementenemia (MONTI, 1995).
2.2.3.3 Síndrome do Anticorpo anti-Membrana Basal Glomerular
A síndrome do anticorpo anti-membrana basal glomerular (anti-MBG) foi inicialmente descrita pelo patologista norte-americano, Ernest Goodpasture, em 1919 (GOODPASTURE, 1919), tornando-se posteriormente também conhecida pelo epônimo Síndrome de Goodpasture (SG) (STANTON & TANGE, 1958). Esta síndrome pode apresentar-se como doença limitada aos rins (glomerulonefrite anti-MBG) ou como uma síndrome pulmão-rim (KELLY, 1994), com glomerulonefrite rapidamente progressiva e hemorragia pulmonar, caracterizando a SG.
Sua incidência ocorre geralmente em dois picos de idade (FISCHER, 2006), com o primeiro entre as segunda e terceira décadas de vida, havendo predominância no sexo masculino e maior frequência de hemorragia pulmonar. O segundo pico é nas sexta e sétima décadas, com predominância em mulheres e da doença limitada aos rins.
O diagnóstico é feito por meio da detecção de anticorpos anti-MBG circulantes e da demonstração de deposição linear de anticorpos IgG ao longo da membrana basal glomerular pela imunofluorescência, na amostra de biópsia renal (LIM, 2011).
2.2.3.4 Vasculite ANCA-associadas
Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos ou ANCA são imunoglobulinas dirigidas contra enzimas constituintes de grânulos citoplasmáticos de neutrófilos. São principalmente direcionadas contra as enzimas proteinase 3 (PR3) e mieloperoxidase (MPO), sendo, porém, outras enzimas – como elastase (HLE), lactoferrina (LF) e catepsina G (CG) – também descritas (FREIRE, 1997).
Os ANCA foram primeiramente descritos em 1982 por Davies et al. ao demonstrarem pela imunofluorescência indireta (IFI) coloração granular com padrão citoplasmático em neutrófilos (ANCA-C) fixados com etanol, em pacientes com glomerulonefrite e sinais de hemorragia alveolar difusa (DAVIES, 1982). Dois anos mais tarde, Hall et al. confirmaram este achado em quatro pacientes com vasculite de pequenos vasos (HALL, 1984). Hoje, são reconhecidos dois padrões clássicos de ANCA, pela IFI: o padrão citoplasmático (ANCA-C) e o perinuclear (ANCA-P) (Figuras 1 e 2).
Figura 1 - ANCA-C. Anticorpos Anticitoplasma de Neutrófilos, padrão citoplasmático, por imunofluorescência indireta. O citoplasma aparece corado, enquanto o núcleo multilobulado
não apresenta reação. A maioria tem Granulomatose de Wegener. Fonte: SAVIGE, 2000.
Figura 2 - ANCA-P. Anticorpos Anticitoplasma de Neutrófilos, padrão perinuclear, por imunofluorescência indireta. O corante se restringe à porção perinuclear, enquanto o citoplasma é não-reativo. Outras enfermidades sem vasculites podem apresentar ANCA-P (+)
por outros anticorpos. Fonte: SAVIGE, 2000.
Estudos posteriores de Van der Woude et al. e Falk et al. demonstraram que o ANCA estaria intimamente associado a três principais síndromes vasculíticas de pequenos vasos – a síndrome de Churg-Strauss, a poliangiite granulomatosa e a poliangiite microscópica (VAN DER WOUDE, 1985; FALK, 1988). Estas formas de vasculites foram posteriormente agrupadas devido a sua positividade para este anticorpo, sendo atualmente referidas como vasculites ANCA-associadas (VAA) (KALLENBERG, 1994).
A pesquisa de ANCA é, atualmente, um exame indispensável na investigação de casos suspeitos de vasculites. Positividade para ANCA é encontrada em 75 a 95% dos casos de poliangiite granulomatosa e poliangiite microscópica em atividade (JENNETTE, 1997; SAVAGE, 1997), sendo a sensibilidade aumentada conforme a atividade da doença Tabela 1 (FINKIELMAN, 2007).
Tabela 1 – Tipos de ANCA associados com as Vasculites Primárias de Pequenos Vasos
Fonte: Castañer, 2010.
TIPOS DE ANCA ASSOCIADOS COM AS VASCULITES PRIMÁRIAS DE PEQUENOS VASOS
VASCULITES DE
PEQUENOS VASOS TIPO DE ANCA COMENTÁRIOS
Poliangiite
granulomatosa (PAG)
ANCA-C (anti-PR3) Sensibilidade de 85%-90% para PAG ativa generalizada Sensibilidade de 60% para doença pulmonar limitada Sensibilidade de 40% para doença em remissão
Síndrome de Churg-Strauss
ANCA-P (anti-MPO) Sensibilidade de 35%-50%
Poliangiite microscópica ANCA-P (anti-MPO) Sensibilidade de 35%-70%
É importante lembrar que positividade para ANCA é também encontrada em algumas outras enfermidades, como doenças inflamatórias intestinais, doenças hepáticas e reumatológicas. Sendo, portanto, pouco específico, resultados positivos do exame devem ser interpretados em conjunto com achados clínicos, radiológicos e histológicos.
A IFI é considerada o melhor método de triagem para a pesquisa de ANCA, utilizando, como substrato, neutrófilos humanos normais fixados em etanol. Pela IFI, são identificados dois padrões clássicos: ANCA-C, ou padrão citoplasmático, e ANCA-P, ou perinuclear. Em casos dúbios, um teste positivo deve ser confirmado pela pesquisa dos anticorpos específicos anti-PR3 (ANCA-C) e anti-MPO (ANCA-P), por meio de imunoensaio enzimático (ELISA). O ANCA, por conseguinte, atua como importante marcador diagnóstico para as vasculites sistêmicas. No entanto, seu papel como marcador prognóstico, para avaliação de recidivas e para definir a manutenção do tratamento, ainda é objeto de controvérsia.
Os capítulos que seguem serão destinados às supracitadas vasculites associadas aos anticorpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA).
3 VASCULITES ANCA-ASSOCIADAS 3.1 SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS
Em 1951, os médicos Jacob Churg e Lotte Strauss autopsiaram treze pacientes que apresentavam em comum quadro semelhante de asma grave, febre e eosinofilia, juntamente com manifestações sistêmicas de uma vasculite necrosante. Apresentaram, então, o que seria o primeiro relato de uma interessante síndrome vasculítica, a qual denominaram de angiite granulomatosa alérgica (CHURG e STRAUSS, 1951). Mais tarde, a síndrome tornou-se mais conhecida pelos nomes de seus descobridores, e o termo “síndrome de Churg-Strauss” (SCS) passou a ser o título aceito desta distinta forma de vasculite sistêmica.
A SCS é uma vasculite necrosante sistêmica incomum, que envolve preferencialmente pequenos vasos sanguíneos dos pulmões, pele, nervos periféricos e, menos frequentemente, do coração e do trato gastrointestinal (ABRIL, 2003), podendo acometer também vasos de médio calibre. Caracteriza-se histologicamente pela presença de infiltrado inflamatório extravascular rico em eosinófilos com formação de granulomas e vasculite necrosante. Clinicamente, é caracterizada pela presença de rinossinusite de longa data e asma de início tardio, eosinofilia importante em sangue periférico e sintomas sistêmicos da vasculite (ROSE, 1957). Os pulmões geralmente são acometidos, exibindo lesões no parênquima pulmonar à imagem radiográfica. Mais recentemente, foram descritas formas frustas da síndrome de Churg-Strauss, em que a reação eosinofílica encontra-se atenuada pelo uso de corticóide sistêmico dirigido à asma e à rinossinusite alérgica.
Cerca de 40% dos pacientes apresentam ANCA positivo, geralmente com o padrão perinuclear (ANCA-P) e especificidade ao antimieloperoxidase (anti-MPO). A apresentação clínica dos pacientes ANCA-positivos pode diferir significativamente daqueles pacientes ANCA-negativos, podendo apresentar com maior freqüência mononeurite multiplex e glomerulonefrite no primeiro (SABLÉ-FOURTASSOU, 2005; SINICO, 2005).
O manejo terapêutico depende principalmente da terapia com corticosteróides e, quando necessário, normalmente para pacientes com
quadros mais graves, lança-se mão do tratamento combinado com drogas imunossupressoras, especialmente a ciclofosfamida. O tratamento da SCS é semelhante ao das outras VAA, razão pela qual as considerações sobre este assunto serão feitas no subitem 3.4 - Tratamento das Vasculites ANCA-associadas.
3.1.1 Epidemiologia
A SCS tem sido cada vez mais reconhecida durante as últimas décadas, no entanto, são poucos os estudos epidemiológicos exclusivos a esta síndrome, a maioria deles a respeito das vasculites sistêmicas primárias em geral. Por outro lado, até recentemente pouco se sabia acerca da incidência e prevalência das vasculites, no entanto os estudos epidemiológicos têm aumentado nos últimos anos, principalmente na Europa (WATTS, 2005).
Sendo uma das mais raras vasculites, a SCS ocorre em média na quinta década de vida, podendo ocorrer em todas as idades (GUILLEVIN, 2004). Há relatos em crianças desde os quatro anos de idade (LOUTHRENOO, 1999); no entanto, permanece incomum na faixa pediátrica e, quando ocorre, parece seguir curso mais agressivo com graves manifestações pulmonares e cardiovasculares (ZWERINA, 2009). Não há diferença significativa entre os gêneros, embora alguns estudos indiquem uma ligeira predominância em homens (HARROLD, 2005; CHUMBLEY, 1977).
Em relação as três vasculites ANCA-associadas, a SCS é a menos comum (KEOGH, 2006), com uma prevalência na população geral variando de 10,7 a 13 casos por milhão de habitantes (MAHR, 2004; HAUGEBERG, 1998) e uma incidência anual de 0,5 a 6,8 casos novos por milhão de habitantes (MARTIN, 1999; WATTS, 2000; WATTS, 2005), variando com a localização geográfica e com os critérios de classificação adotados em cada estudo (DUNOGUÉ, 2011).
3.1.2 Etiologia e Patogênese
Nos últimos anos, diversos estudos foram realizados a respeito da patogenia da SCS. No entanto, os mecanismos patológicos e a etiologia da doença ainda permanecem desconhecidos, com várias teorias propostas, sugerindo, dessa forma, uma natureza multifatorial.
ASSOCIAÇÃO COM FÁRMACOS
Na década de 1990, foram relatados casos de SCS após o tratamento com antagonistas de leucotrienos6 em pacientes com asma, sendo a associação entre a terapia da asma e a SCS amplamente discutida desde então (WELLER, 2001). Observou-se, no entanto, que em 88% dos pacientes, os sintomas apareceram quando corticosteróides orais estavam sendo reduzidos ou interrompidos. Uma das teorias para o desenvolvimento da síndrome nessa situação considera que a redução ou a interrupção da terapia com corticóides a partir do controle efetivo da asma poderia propiciar o surgimento dos sinais e sintomas da vasculite sistêmica previamente mascarados (WELLER, 2001; KNOELL, 1998; WECHSLER, 1998; D’CRUZ, 1999).
ASMA E ATOPIA
A associação com asma e atopia é típica, sugerindo uma possível etiologia alérgica. No entanto, nem todos os pacientes apresentam o curso clássico da doença, havendo casos descritos em que não há história de asma prévia (LANHAM, 1990; CHEN, 1992). Há também sugestões de que um agente etiológico infeccioso ou um antígeno exógeno, possivelmente inalado, poderia desencadear resposta alérgica inflamatória em indivíduo geneticamente suscetível, levando ao desenvolvimento de rinossinusite e asma, seguido de infiltração tecidual de eosinófilos (GUILLEVIN, 1991).
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Antagonistas de leucotrienos são antagonistas específicos que competem com os receptores para cisteinil-leucotrienos, e têm efeito agonista ao efeito dos corticosteróides, assim como a teofilina e o salmeterol, sendo usados em associação com o corticóide inalatório no tratamento da asma.
EOSINÓFILOS e EOSINOFILIA
Alguns estudos sugerem que a presença de grande número de eosinófilos depositados nos vasos e nos tecidos de pacientes com SCS teria um papel direto na patogênese da vasculite (HALL, 1993; COTTIN, 1995). Devido aos seus efeitos pró-inflamatórios e citotóxicos (MARTIN, 1999), estariam relacionados aos mecanismos responsáveis pelos danos teciduais (NOTH, 2003). No entanto, os mecanismos patogênicos dos eosinófilos não foram completamente elucidados.
ANCA
Devido à associação com o ANCA, também tem sido aventada a participação deste na gênese das síndromes vasculíticas a ele associadas. Alguns estudos sugerem um mecanismo patogênico pelo qual os ANCA causariam, ou ao menos facilitariam, a ativação neutrofílica, a adesão às células endoteliais e a consequente lesão e destruição do endotélio vascular (SAVIGE, 1999; SUNDY, 1995). Especula-se que esses autoanticorpos poderiam ativar neutrófilos que, então, promoveriam a apoptose e necrose das células endoteliais. Além disso, a adesão endotelial com consequente ativação de leucócitos conduz à inflamação vascular e ao processo inflamatório nos vasos, levando ao processo vasculítico necrosante nos órgãos e sistemas afetados (NOTH, 2003). No entanto, uma vez que cerca de um terço dos pacientes não apresentam esses autoanticorpos, acredita-se que estes não constituam uma causa primária da síndrome (NOTH, 2003).
GENÉTICA
Vaglio et al propuseram a existência de uma predisposição genética para o desenvolvimento da SCS, ao identificarem o gene HLA-DRB4 como um fator de risco genético para a doença (VAGLIO, 2007).
Embora avanços tenham sido feitos no entendimento da patogenia da SCS, nenhum mecanismo patogênico único foi estabelecido. Ressalta-se, dessa forma, a possível existência de diferentes padrões patogênicos, representando a heterogeneidade histológica, clínica e biológica da SCS.
3.1.3 Manifestações Clínicas
A história natural da doença consiste tipicamente em três fases parcialmente sobrepostas (LHOTE, 1995; LANHAM, 1984). Um quadro inicial de rinossinusite e/ou asma, com sintomas inicialmente leves e que se agravam progressivamente, por vezes, refratários ao tratamento. Essa seria a primeira fase da doença, ou fase prodrômica. Pólipos nasais e sinusite recorrentes também podem estar presentes nesta fase inicial. Manifestações mais graves, como perfuração nasal e rinorréia purulenta ou sanguinolenta, são raras na SCS, estando, no entanto, mais associadas a poliangiite granulomatosa (LANHAM, 1984). Esta fase prodrômica é comum e pode durar vários anos. A asma, quando presente, precede o aparecimento da vasculite em uma média de 3 a 8 anos, com relatos de intervalo de tempo de até 30 anos (CHUMBLEY, 1977; FRUSTACI, 1998; ERZURUM; 1989). A rinite alérgica é também uma característica comum desta primeira fase, estando presente em 70% dos casos (CHUMBLEY, 1977).
Segue-se, então, uma segunda fase – eosinofílica –, caracterizada por eosinofilia periférica e infiltração eosinofílica de tecidos, especialmente nos pulmões e no trato gastrointestinal (LANHAM, 1984). A taxa de eosinófilos no sangue periférico é geralmente superior a 10% do total de leucócitos, ou superior a 1500 células/mm3 (MASI, 1990; LANHAM, 1990).
Por fim, geralmente anunciada por sintomas constitucionais inespecíficos – febre, mal-estar, cansaço e perda de peso –, surge a fase de vasculite (LANHAM, 1990; TRAVIS, 1996). A fase vasculítica é caracterizada por manifestações diversas de vasculite sistêmica acometendo vasos de pequenos e médios calibres.
A Tabela 2 ilustra algumas manifestações sistêmicas da SCS com sua freqüência de acometimento.
Tabela 2 – Manifestações Clínicas da SCS Fonte: BROWN, 2006.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS FREQUENCIA
(%)
ASMA 98-100
SINTOMAS CONSTITUCIONAIS (febre, perda de peso, mialgia)
70-80
NEUROLÓGICA (mononeurite multiplex, hemorragia cerebral)
50-80
CUTÂNEA (púrpura, urticária, nódulos subcutâneos, exantema)
50-80
RINOSSINUSITE 20-70
CARDÍACA (pericardite, insuficiência cardíaca, vasculite coronariana)
35-50
GASTROINTESTINAL (diarréia, sangramento digestivo, colite, dor abdominal)
30-60
RENAL (proteinúria, hematúria) 10-50
MANIFESTAÇÕES PULMONARES
O envolvimento pulmonar é quase universal na SCS. A asma, presente em 98 a 100% dos pacientes, geralmente precede a vasculite sistêmica em aproximadamente oito a dez anos, podendo ocorrer após ou até simultaneamente (GUILLEVIN, 1999). A idade média de início da asma é tardia, normalmente em adultos jovens (SABLÉ-FOURTASSOU, 2005). Muitas vezes é grave, corticosteróide-dependente e associada com manifestações de vias aéreas superiores, especialmente a rinossinusite (70%) com obstrução e polipose nasal (62,5%) (GUILLEVIN, 1999). Com o desencadeamento da fase vasculítica, a gravidade da asma e o número de exacerbações por vezes sofrem um aumento.
A hemorragia alveolar secundária à vasculite de pequenos vasos pulmonares é uma manifestação grave, porém menos comum, ocorrendo em 4% dos casos (GUILLEVIN, 1999). Ocorre predominantemente entre os
anti-MPO e ANCA-positivos (SINICO, 2005). É caracterizada por hemoptise, anemia e infiltrados alveolares aos exames de imagem.
Finalmente, as manifestações pleurais existem, mas são raras e de pouca expressão clínica. Derrames pleurais são assintomáticos e caracterizados principalmente por exsudato rico em eosinófilos (LANHAM, 1990).
MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS
O sistema nervoso é, com freqüência, envolvido, sendo especialmente acometidos os nervos periféricos em 50 a 70% dos pacientes (MOORE, 1994; SEHGAL, 1995). A vasculite da SCS tipicamente envolve o vasa vasorum dos nervos periféricos, resultando em mononeurite multiplex, apresentação mais comum da neurite periférica nesta doença (OLIVEIRA, 2005). Pacientes podem manifestar fraqueza súbita, juntamente com déficits sensoriais na distribuição de um ou mais nervos distais. Menos comumente, uma polineuropatia também pode estar presente, sendo reconhecida nos critérios para SCS, os quais serão apresentados a seguir no tópico destinado ao diagnóstico (CHUMBLEY, 1977).
O envolvimento do sistema nervoso central é, por sua vez, pouco freqüente, ocorrendo em 25% dos casos com sintomas neurológicos (ABRIL, 2003). Acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e hemorrágicos são os mais comuns, constituindo importante causa de morbidade e mortalidade. (CHUMBLEY, 1977).
MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS
O aparecimento de lesões cutâneas é comum na fase vasculítica e está presente em 40% a 70% dos casos, apresentando-se de formas diversas, com lesões eritematosas, máculo-papulares, pústulas ou nódulos (RODRIGUES e ARAÚJO, 2011). Púrpura é descrita em cerca de metade dos casos e afeta predominantemente os membros inferiores. Nódulos subcutâneos contendo granulomas extravasculares estão presentes em cerca de um terço dos pacientes com SCS. Clinicamente, são nódulos vermelhos ou violáceos, às vezes dolorosos, preferencialmente nas superfícies extensoras do cotovelo, dedos e couro cabeludo (GUILLEVIN, 1999).
MANIFESTAÇÕES GASTROINTESTINAIS
A infiltração eosinofílica da parede do intestino pode produzir sintomas semelhantes aos de uma gastroenterite eosinofílica, com dor abdominal (30 a 60%), náuseas, vômitos, diarréia e até sangramento digestivo. (LANHAM, 1990). Qualquer porção do trato gastrointestinal pode ser afetada, inclusive a vesícula biliar (LIE, 1993). Além disso, a ocorrência de vasculite acometendo vasos mesentéricos acarreta lesões ulcerativas isquêmicas, podendo ser grave, com complicações potencialmente fatais de hemorragia e perfuração intestinal (GUILLEVIN, 1999).
MANIFESTAÇÕES CARDÍACAS
As complicações cardíacas respondem por aproximadamente 50% das mortes causadas pela doença (ERZURUM, 1989; TRAVIS, 1996; DEREMEE, 2002), devendo-se principalmente a infarto agudo do miocárdio, pericardite aguda ou constritiva (BARROS, 2005). Não é incomum o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva, presente em 25% dos casos, secundária à miocardite eosinofílica ou à vasculite coronariana (CHUMBLEY, 1977). Derrame pericárdico também é comum, podendo causar sintomas constritivos. (CONRON e BEYNON, 2000). Além disso, outras manifestações cardíacas, como hipertensão arterial sistêmica e alterações eletrocardiográficas, são também relatadas (LANHAM, 1984).
MANIFESTAÇÕES RENAIS
O envolvimento renal é menos frequente do que nas demais vasculites ANCA-associadas e normalmente não é grave (DEREMEE, 2002). Apesar de evidência laboratorial de doença renal ser comum, com elevação de creatinina e uréia séricas, proteinúria e hematúria microscópica, geralmente há boa resposta aos corticosteróides, sendo incomum a evolução para insuficiência renal (LANHAM, 1990; CHUMBLEY, 1977).
MISCELÂNEA
O comprometimento ocular é raro na SCS. Manifestações oculares incluem episclerite, nódulos conjuntivais (composto de granulomas
extravasculares), ceratite, uveíte posterior, paralisias oculares, e neuropatia óptica isquêmica (SOLANS, 2001). Manifestações otológicas foram também relatadas, com otorréia recorrente, mastoidite e até perda auditiva, as quais geralmente respondem bem aos corticosteróides (ISHIYAMA, 2001).
3.1.4 Achados Histopatológicos
As alterações patológicas típicas incluem vasculite necrosante de pequenos vasos, infiltrado celular rico em eosinófilos e granuloma necrosante, podendo ocorrer em qualquer órgão (LIE, 1990; LANHAM, 1990). Os granulomas caracterizam-se por um centro necrótico envolto por histiócitos em paliçada e células gigantes multinucleadas, como observados na Figura 3 abaixo (CHURG e STRAUSS, 1951; RODRIGUES, 2011). Este achado, no entanto, não é considerado patognomônico da doença, nem sempre sendo encontrado (LIE, 1990; JENNETTE, 1997).
Figura 3 - Imagem ampliada de amostra obtida por meio de biópsia por videotoracoscopia mostrando espaços alveolares preenchidos por eosinófilos (setas, pneumonia eosinofílica).
Pequeno granuloma extravascular (cabeças de seta) constituído de histiócitos e células gigantes multinucleadas. Hematoxilina e eosina; ampliação original em 100x. Fonte: CHUNG, 2010.
A coexistência dos três tipos de lesões características da doença – vasculite ou capilarite necrosante (Figura 4), infiltração eosinofílica e
granulomas extravasculares – é rara, não sendo mandatória para o diagnostico histológico (LANHAM, 1984; LHOTHE, 2008).
Figura 4 - Imagem ampliada de amostra obtida mediante biópsia por videotoracoscopia mostrando espessamento bronquiolar devido ao infiltrado inflamatório celular (eosinofílico e linfocítico) (setas) e hiperplasia folicular linfóide (cabeça de seta). Capilarite necrosante (setas,
paredes espessadas com infiltração eosinofílica e necrose) nas paredes alveolares. Hematoxilina e eosina; ampliação original em 100x.
Fonte: CHUNG, 2010.
Alterações histopatológicas características pulmonares incluem bronquite asmática, pneumonia eosinofílica e granulomas extravasculares. Demais alterações pulmonares comuns à doença incluem a bronquite asmática (hialinização da membrana basal, aumento de secreção mucosa e infiltrado eosinofílico nas paredes brônquicas), pneumonia eosinofílica (alvéolos preenchidos por eosinófilos, macrófagos e células gigantes multinucleadas, podendo encontrar cristais de Charcot-Leyden, microabscessos eosinofílicos e infiltrado inflamatório intersticial, com arquitetura pulmonar geralmente preservada) e granulomas extravasculares (CHURG e STRAUSS, 1951; ABRIL,2003).
Churg e Strauss, em 1951, observaram ainda inflamação eosinofílica das paredes vasculares com progressivo espessamento e evolução para
