Acromegalia: sinais, sintomas e aspectos diagnósticos

A acromegalia resulta normalmente do excesso de GH (do inglês

growth hormone, hormônio do crescimento) produzidos por tumores hipofisários

(adenoma) (Williams, Richards et al. 1994). A doença em questão é acompanhada por multicomorbidades e alterações metabólicas, podendo ser diagnosticada em qualquer idade e ocorrendo com a mesma frequência em homens e mulheres

(Holdaway and Rajasoorya 1999; Donangelo, Une et al. 2003; Reid, Post et al. 2010).

Estudos epidemiológicos na Europa revelaram uma prevalência de 40 a 70 casos/milhão e uma incidência anual de 3 a 4 casos/milhão de habitantes. Como não há estudos na população brasileira, estima-se que cerca de 650 novos casos de acromegalia sejam diagnosticados anualmente no Brasil (Donangelo, Une et al. 2003).

O diagnóstico é tardio, na maioria dos casos, sendo que o tempo do início dos sintomas até o diagnóstico pode levar vários anos (Reid, Post et al. 2010).

Comumente, após a suspeita clínica pelos clássicos sinais e sintomas, é realizada a investigação laboratorial, como critérios diagnósticos, dos valores de GH basal, IGF-1 (do inglês insulin-like growth factor-1/ fator de crescimento semelhante à insulina) e dosagem de GH durante o Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG). Este último é considerado o padrão ouro para o diagnóstico da acromegalia. É importante ressaltar que o GH é secretado de forma pulsátil. Em pessoas sem acromegalia, 70% a 80% dos valores de GH em 24 horas são indetectáveis, mas podem ocorrer picos de secreção com valores que excedem várias vezes o limite de normalidade. Assim, os pacientes acromegálicos podem apresentar valores de GH dentro da variação dita como normal.

A interpretação dos valores de dosagem de GH deve ser cautelosa justamente devido às dificuldades de estabelecimento da faixa de normalidade para o GH basal (ou randômico), para diferenciar indivíduos com e sem acromegalia (Vieira Neto, Abucham et al. 2011).

O rastreamento para a doença deve ser realizado com as dosagens basais, tanto de GH quanto de IGF-I (do inglês insulin-like growth factor / fator de crescimento semelhante à insulina): níveis séricos randômicos de GH < 0,4 ng/mL e de IGF-I normais para a idade excluem o diagnóstico de acromegalia. Além disso, nos pacientes em que o diagnóstico não pode ser afastado com as dosagens basais, está indicado o teste oral de tolerância à glicose (TOTG), com a administração de 75g de glicose anidra, e dosagens subsequentes de GH e glicose, a cada 30 minutos por duas horas, quando normalmente deve ocorrer a supressão do GH (Vieira Neto, Abucham et al. 2011). Valores de GH menor ou igual a 0.4ng/mL em qualquer ponto da curva descartam a doença(Aydin, Cinar et al. 2014).

Não existem diretrizes estabelecendo, de forma específica, quantos sintomas e sinais clínicos devem estar presentes para submeter o paciente ao rastreamento para acromegalia. Naqueles pacientes com características típicas da doença, como mudanças faciais e aumento das extremidades, o diagnóstico clínico da acromegalia é, em geral, facilmente estabelecido e confirmado pelo valor alto de IGF-I e o exame de imagem (Girma, Lavergne et al. ; Clemmons 2011),

independente do valor de GH basal ou do teste oral de tolerância à glicose (Aydin, Cinar et al. 2014).

O exame de imagem é indicado para todos dos pacientes, por Ressonância Magnética (RM) ou Tomografia Computadorizada (Melmed 2009; Melmed, Colao et al.) de sela túrsica, já que o adenoma de hipófise é responsável por quase todos os casos de hipersecreção de GH (Donangelo, Une et al. 2003).

Quanto ao diagnóstico precoce, é discutível se, em uma doença de baixa prevalência, seria custo-efetivo o rastreamento em pessoas assintomáticas ou com sintomas inespecíficos (Neto, Araújo et al. 2011).

As características clínicas que compõem o diagnóstico de pacientes com acromegalia não mudaram nos últimos 25 anos (Reid, Post et al. 2010). As razões pelas quais a acromegalia tem sido tradicionalmente sub- reconhecida não são claras, mas pode-se incluir desde o seu curso lento e progressivo até as suas mudanças serem notadas pelo paciente, familiares ou clínicos. Os pacientes geralmente visitam alguns ambulatórios até receber o diagnóstico em algum centro especializado.

Em um estudo sobre os fatores diagnósticos (Neto, Araújo et al. 2011), foram analisados 324 casos entre os anos de 1981 e 2006. Os pacientes tinham, em média 43 anos, sendo 44% do sexo masculino e 56% do sexo feminino. Os dados de evolução clínica, bioquímica e radiográfica foram coletados no período compreendido entre o início dos sintomas e o diagnóstico. A avaliação

e o diagnóstico da acromegalia ocorreram após as mudanças faciais em 15,2% dos casos, e após o alargamento das mãos e dos pés em 16,8%.

No mesmo estudo, mudanças faciais como engrossamento, e aprofundamento da rima nasolabial, alteracões tireoideanas e entre os anos de 1981 e 2006. Os aumento do volume das glândulas salivares também são descritos como achados típicos da doença. Não houve diferença significativa na presença de queixas nos pacientes com diagnóstico recente ou tardio.

Em dois estudos (Miller, Learned-Miller et al. 2011; Schneider, Kosilek et al. 2011) sobre instrumentos que auxiliem e documentem o reconhecimento clínico da acromegalia, os pesquisadores utilizaram dois softwares similares para comparar as modificações faciais na acromegalia. O primeiro estudo, com 59 participantes acromegálicos, utilizou uma foto de cada um deles para classificá-los em três grupos: modificações faciais discretas, moderadas e severas e, paralelamente, as mesmas imagens foram analisadas por meio do

software FIDA (facial image identity). Os pacientes classificados com modificações

faciais discretas também apresentaram as menores concentrações de GH. Ao correlacionar ambas as análises, clínica-visual e fotográfica-digital para o reconhecimento e diagnóstico clínico, a acurácia foi maior do que 80%.

No segundo estudo, foram analisadas, pelo clínico e em paralelo pelo software, 24 fotografias em três dimensões. Em ambas as análises, as características faciais foram descritas da mesma forma. Os dois grupos discutiram

limitações, pois não se pode afirmar que possa ser aplicado de forma generalizada a outras populações. O software por ser utilizado como auxílio para o registro ou análise no diagnóstico e durante o acompanhamento da doença (Miller, Learned- Miller et al. 2011; Schneider, Kosilek et al. 2011).

As mudanças na face, decorrentes da exposição a quantidade elevada de GH, foram descritas como um provável motivo da mudança estética ou funcional que podem levar até mesmo à necessidade de cirurgias reparadoras (Kunzler and Farmand 1991). O objetivo desses autores foi estudar a taxa de ocorrência, assim como a expressividade dos estigmas faciais presentes nas alterações de crescimento dos ossos da face, alargamento do queixo e da protrusão mandibular principalmente. Para tanto, estudaram 31 pacientes de ambos os sexos com média de 52,7 anos, todos tratados por cirurgia transfenoidal. Três diferentes tipos de radiografias (RX) foram avaliadas: cefalograma padrão lateral do crânio inteiro, ortopantograma e tomografia linear das articulações temporomandibulares, para realizar a seguinte classificação: hiperplasia hemimandibular e alongamento hemimandibular (Obwegeser and Makek 1986). Os primeiros sinais e sintomas apontados neste estudo, foram os seguintes: alargamento dos pés, mudanças na aparência, amenorreia, síndrome da túnel do carpo, dor de cabeça, cardiomiopatia, diabetes, alargamento da mandíbula e hipertranspiração. Como mudanças intraorais ocorrem: mordida cruzada anterior, macroglossia, protrusão mandibular e protrusão alveolar com diastemas entre os

dentes. Na análise de imagem, houve diferença significativa entre o grupo controle e o grupo estudado; principalmente a classe III (protrusão mandibular evidente) (Morewood, Belchetz et al. 1986; Murrant and Gatland 1990; Razvi and Perros 2007).

Além das alterações faciais descritas, a hipersecreção prolongada de GH pode causar várias complicações, como doenças vasculares (cardiovasculares e cerebrovasculares), respiratórias, neoplásicas, endócrinas e metabólicas. As complicações respiratórias são a segunda causa mais comum das mortes registradas na acromegalia. Prognatismo, lábios grossos, macroglossia e hipertrofia da mucosa e das cartilagens laríngeas, calcificação traqueal e artropatia da junta cricoaritenóidea, presente em casos mais raros, contribuem para a fixação uni ou bilateral das pregas vocais ou até mesmo para estenose laríngea, o que pode levar às mudanças vocais e, de forma mais severa, à obstrução das vias aéreas superiores (Melmed, Bonert et al. 2009).

A voz “agravada” ou apenas citada como “grave e rouca” é descrita como achado na acromegalia há anos. Os primeiros estudos foram relatos de caso e focaram para a questão do rebaixamento da frequência fundamental vocal (Weinberg, Dexter et al. 1974; Barcelo, Salto et al. 1976; Kinnman 1976), porém sem discussões sobre os demais aspectos da dinâmica e ajustes da qualidade vocal.

A partir da década de 90, estudos se propuseram a investigar o rebaixamento de f0, tremor e instabilidades, mas ainda baseados no registro e na análise de vogais sustentadas, sem o enfoque de seus aspectos articulatórios ou dos mecanismos supraglóticos da fala (Williams, Richards et al. 1994; Razvi and Perros 2007).

Em um recente estudo, as amostras de vogais sustentadas de 37 pacientes com acromegalia foram analisadas por meio do software MDVP (Multi-

Dimensional Voice Program). Os dados foram comparados com um grupo controle.

Apesar de terem encontrado diferenças entre ambos os grupos, os autores não relataram diferenças significativas entre os pacientes que não haviam sido submetidos a hipofisectomia (Aydin, Turkyilmaz et al. 2013).