Lamictal® XR pode causar erupções cutâneas graves requerendo hospitalização e descontinuação do tratamento. A incidência dessas erupções cutâneas, que incluíram síndrome de Stevens-Johnson, é aproximadamente 0,8% em pacientes pediátricos (2 a 16 anos de idade) recebendo Lamictal® de liberação imediata como terapia adjuntiva para epilepsia e 0,3% em adultos na terapia adjunta de epilepsia. Em um estudo de coorte prospectivo de 1.983 pacientes (2 a 16 anos de idade) com epilepsia tomando Lamictal® de liberação imediata como terapia adjuntiva, houve um caso de morte por erupção cutânea relatada. Lamictal® XR é contraindicado para pacientes menores de 13 anos. Em experiência global pós-comercialização, casos raros de necrólise tóxica epidermica e/ou morte relacionada a erupções cutâneas foram reportadas em adultos e em pacientes pediátricos, mas os números ainda são poucos que permitam uma estimativa precisa da taxa. Não se espera que o risco de erupção cutânea grave causada pelo tratamento com Lamictal® XR seja diferente do que com Lamictal® de liberação imediata. Entretanto, a experiência relativamente limitada com o tratamento com Lamictal® XR torna difícil caracterizar a frequência e o risco de erupções cutâneas causadas pelo tratamento com Lamictal® XR.
Além da idade, ainda não há fatores identificados por serem conhecidos por predizer o risco de ocorrência ou a severidade das erupções causadas por Lamictal® XR. Existem evidências ainda a serem confirmadas que orisco de erupções pode ser aumentado por: (1)co - administração de Lamictal XR com valproato (inclui ácido valpróico e divalproato de sódio), (2) exceder a dose inicial recomendada de Lamictal XR, ou (3) exceder a dose recomendada de escalonamento para Lamictal XR. Entretanto, ocorreram casos na ausência desses fatores.
Quase todos os casos de erupções cutâneas com risco de morte causadas por Lamictal® de liberação imediata ocorreram após 2 a 8 semanas de início do tratamento. Entretanto, casos isolados ocorreram após tratamento prolongado (por exemplo, 6 meses). Assim, a duração do tratamento não pode ser uma base de medida para predizer o potencial de risco anunciado pela primeira aparição de uma erupção.
Apesar de erupções benignas serem também causadas por Lamictal® XR, não é possível predizer com certeza que erupções se tornarão graves ou com risco de morte. Desta forma, Lamictal® XR deve ser descontinuado ao primeiro sinal de erupção cutânea, a menos que a erupção seja claramente não relacionada ao medicamento. A descontinuação do tratamento não pode impedir que a erupção se torne um risco de morte, invalidez permanente ou desfigurante.
Erupção cutânea ou Exantema
Houve relatos de reações cutâneas adversas que, de modo geral, ocorreram nas primeiras 8 semanas após o início do tratamento com lamotrigina. A maioria dos episódios de erupção cutânea é leve e autolimitado. No entanto, também houve relatos de casos graves de erupção cutânea, que exigiram hospitalização e a descontinuação do uso de lamotrigina. Alguns desses episódios apresentavam risco de morte potencial, tais como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET) [ver o item Reações Adversas].
Entre os adultos participantes dos estudos que utilizaram as doses recomendadas de lamotrigina IR, a incidência de erupções cutâneas graves é de aproximadamente 1 em 500 nos casos de epilepsia. Cerca da metade desses casos foi relatada como SSJ (1 em 1.000).
O risco de erupções cutâneas graves em crianças é maior do que entre os adultos. Lamictal® XR comprimidos não
foi estudado em crianças com 12 anos de idade ou menos, e, portanto não é recomendado para uso nessa população. Além disso, o risco geral de ocorrência de erupções cutâneas parece estar associado de maneira marcante com: - doses iniciais altas de lamotrigina;
- doses que excedam o escalonamento de dose recomendado (ver o item Posologia e Modo de Usar); - uso concomitante de valproato (ver o item Posologia e Modo de Usar).
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7 É também necessário ter cautela no tratamento de pacientes que tenham históricos de alergia ou erupções cutâneas causadas por outros fármacos antiepilépticos porque a frequência de erupções cutâneas não graves após o tratamento com lamotrigina foi aproximadamente três vezes maior entre esses pacientes do que entre aqueles que não apresentam tal histórico.
Todos os pacientes que desenvolverem erupções cutâneas devem ser prontamente avaliados, suspendendo-se de imediato o tratamento com Lamictal® XR, a menos que a erupção não esteja claramente relacionada ao fármaco.
Recomenda-se evitar o reinício do uso de Lamictal® XR em pacientes que interromperam o tratamento devido à
ocorrência de erupção cutânea em terapia anterior com lamotrigina, a não ser que o benefício potencial seja claramente superior ao risco.
Síndrome de Hipersensibilidade Sistêmica à Droga e falência de órgãos
A Síndrome de Hipersensibilidade Sistêmica à Droga, também conhecida como Reação à Droga com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS) ocorreu com Lamictal. Algumas foram fatais ou com risco de morte. A DRESS tipicamente, embora não exclusivamente, se apresenta com febre, erupções cutâneas e/ou linfoadenopatia em associação com o envolvimento de outro sistema orgânico, tais como hepatite, nefrite, anormalidades hematológicas, miocardite ou miosite, algumas vezes semelhante a uma infecção viral aguda. A eosinofilia está frequentemente presente. Este distúrbio é variável em sua expressão e outros sistemas órgânicos não observados podem estar envolvidos.
Fatalidades associadas com falência múltipla de órgãos aguda e vários graus de falência hepática foram reportados em 2 de 3.796 pacientes adultos e 4 de 2.435 pacientes pediátricos que receberam Lamictal em ensaios clínicos de epilepsia. Raras fatalidades de falência múltipla de órgãos tem sido reportadas também no uso pós-comercialização. Falência hepática isolada sem erupções cutâneas ou envolvimento de outros órgãos também tem sido reportada com Lamictal.
É importante notar que manifestações precoces de hipersensibilidade (por exemplo, febre, linfoadenopatia) podem estar presentes ainda que as erupções cutâneas não sejam evidentes. Se tais sinais ou sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente. Lamictal® XR deve ser descontinuado se uma etiologia alternativa para
os sinais e sintomas não puder ser estabelecida.
Antes de iniciar o tratamento com Lamictal® XR o paciente deve ser instruído que erupções cutâneas ou outros
sinais de hipersensibilidade (por exemplo febre, linfoadenopatia) podem indicar um evento médico grave e que ele deve reportar qualquer tipo de ocorrência ao seu médico imediatamente.
Na maioria dos casos, a meningite asséptica foi reversível com a retirada do fármaco, mas reapareceu em várias ocasiões, quando de nova exposição à lamotrigina. Essa nova exposição resultou em rápido retorno dos sintomas, que com frequência se mostraram mais graves. A lamotrigina não deve ser reiniciada em pacientes que descontinuaram o tratamento devido a meningite asséptica associada a um tratamento anterior com lamotrigina.
Risco de suicídio
Podem ocorrer sintomas de depressão e/ou de transtorno bipolar em pacientes com epilepsia, e existem evidências de que aqueles que têm epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco elevado de suicidalidade.
De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam o suicídio pelo menos uma vez e podem apresentar agravamento dos sintomas depressivos e/ou o aparecimento de ideação e comportamentos suicidas (suicidalidade), quer estejam ou não tomando medicamentos para tratar o transtorno bipolar, inclusive lamotrigina.
Houve relatos de ideação e comportamento suicidas em pacientes tratados com DAE em várias indicações, inclusive epilepsia e transtorno bipolar. Uma metanálise de estudos randomizados controlados com placebo sobre DAEs (inclusive lamotrigina) também demonstrou um risco um pouco aumentado de ideação e comportamento suicidas. O mecanismo desse risco não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um risco maior para lamotrigina.
Portanto, os pacientes devem ser monitorados para favorecer a detecção de sinais de ideação e comportamentos suicidas. Os pacientes (e seus cuidadores) devem ser aconselhados a buscar assistência médica caso surjam sinais de ideação e comportamento suicidas.
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Contraceptivos hormonais
Efeitos dos contraceptivos hormonais sobre a eficácia de Lamictal® XR
Uma combinação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 microgramas/150 microgramas) demonstrou capacidade de aumentar cerca de duas vezes o clearance da lamotrigina, o que resultou na diminuição dos níveis de lamotrigina (ver o item Interações Medicamentosas). Após a titulação, doses de manutenção mais altas (até duas vezes) de
Lamictal® XR serão necessárias, na maioria dos casos, para atingir resposta terapêutica máxima. Nas mulheres que
não estão sob tratamento com um indutor da glicuronidação da lamotrigina e que tomam um contraceptivo hormonal que inclua uma semana de medicação inativa (ou seja, a “semana sem pílula”), ocorrerão aumentos transitórios graduais dos níveis de lamotrigina durante essa semana de medicação inativa. Tais elevações serão maiores quando os aumentos da dose de Lamictal® XR forem efetuados nos dias anteriores ou durante a semana de medicação
inativa (para obter instruções sobre posologia, ver o item Recomendações Gerais de Dose de Lamictal® XR para
Populações Especiais de Pacientes, em Posologia e Modo de Usar).
Os médicos devem fazer o controle clínico apropriado das mulheres que iniciam ou interrompem o uso de contraceptivos hormonais durante o tratamento com Lamictal® XR, havendo necessidade de ajustes de dose do
medicamento na maioria dos casos.
Não houve estudos sobre outros contraceptivos orais, assim como sobre terapias de reposição hormonal (TRH), embora possam afetar de maneira similar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.
Efeitos de Lamictal® XR sobre a eficácia dos contraceptivos hormonais
Um estudo de interação com 16 voluntárias sadias demonstrou que, quando a lamotrigina IR e um contraceptivo hormonal (uma combinação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados concomitantemente, há um pequeno aumento do clearance do levonorgestrel e alterações dos níveis séricos de FSH e LH (ver o item Interações Medicamentosas). O impacto dessas alterações sobre a atividade ovulatória ovariana é desconhecido. No entanto, não se pode descartar a possibilidade de que essas alterações resultem em redução da eficácia do contraceptivo em algumas pacientes que tomam preparações hormonais concomitantemente com Lamictal® XR. Portanto, as
pacientes em tratamento com Lamictal® XR devem ser instruídas a relatar imediatamente quaisquer alterações de
seu padrão menstrual, como sangramento intermenstrual.
Efeito da lamotrigina sobre os substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT 2)
A lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas de OCT 2 (ver o item Interações Medicamentosas). Isso pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de determinados fármacos eliminados de maneira substancial por essa via. A coadministração de Lamictal® XR e de substratos de OCT 2 com índice
terapêutico estreito, como a dofetilida, não é recomendável.
Di-hidrofolato redutase
A lamotrigina é um fraco inibidor da di-hidrofolato redutase. Desse modo, existe a possibilidade de interferência no metabolismo do folato durante tratamentos de longa duração. No entanto, na administração prolongada a seres humanos, a lamotrigina não induziu alterações significativas da concentração de hemoglobina, do volume corpuscular médio nem das concentrações de folato no soro ou nos glóbulos vermelhos, por até 1 ano, nem das concentrações de folato nos glóbulos vermelhos por até 5 anos.
Insuficiência renal
Em estudos de dose única com indivíduos que sofriam de insuficiência renal terminal, as concentrações plasmáticas da lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, pode-se prever o acúmulo do metabólito glicuronídeo. Assim, é necessário ter cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal.
Pacientes tratados com outras preparações que contêm lamotrigina
Lamictal® XR não deve ser administrado a pacientes sob tratamento com qualquer outra preparação que contenha
lamotrigina sem recomendação médica.
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9 Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, DAEa suspensão abrupta de Lamictal® XR pode provocar crises de
rebote. A menos que preocupações relativas à segurança (como o aparecimento de erupções cutâneas) exijam a retirada abrupta, a dose de Lamictal® XR deve ser reduzida gradualmente durante um período de 2 semanas.
Existem relatos na literatura s de que crises convulsivas graves, incluindo o estado de mal epiléptico, podem levar a rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes com consequências fatais. Casos similares ocorreram em associação com o uso de lamotrigina.
Testes laboratoriais
Lamotrigina tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção de drogas, podendo resultar em falsos positivos, particularmente para fenciclidina. Um método químico alternativo mais específico deve ser utilizado para confirmar um resultado positivo.
Gravidez e lactação Fertilidade
Em estudos reprodutivos, a administração de lamotrigina não prejudicou a fertilidade dos animais. Não existe experiência sobre o efeito da lamotrigina na fertilidade humana.
Gravidez
Dados pós-comercialização de vários registros prospectivos sobre gravidez documentaram resultados obtidos de cerca de 2.000 mulheres expostas a monoterapia com lamotrigina durante o primeiro trimestre de gestação. De modo geral, esses dados não indicam aumento substancial do risco de grandes malformações congênitas, embora dados de um número limitado de registros tenham apontado aumento do risco de malformações isoladas (fendas orais). Um estudo de caso-controle não demonstrou aumento do risco de ocorrência de fendass orais, em comparação com outros defeitos, após exposição à lamotrigina.
Os dados sobre o uso combinado de lamotrigina em diversos tratamentos são insuficientes para avaliar se o risco de malformações, associado a outros agentes, é afetado pelo emprego concomitante de lamotrigina.
Assim como ocorre com outros medicamentos, Lamictal® XR só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios
superarem os riscos potenciais.
As alterações fisiológicas ocorridas durante a gravidez podem afetar os níveis e/ou o efeito terapêutico da lamotrigina. Houve relatos de redução dos níveis de lamotrigina durante a gestação. Deve-se fazer o controle clínico apropriado das pacientes grávidas durante o tratamento com Lamictal® XR.
Lactação
Houve relatos de que a lamotrigina é excretada no leite materno em concentrações altamente variáveis, o que pode transmitir aos bebês níveis totais desse fármaco na proporção de aproximadamente 50% das taxas observadas nas mães. Portanto, em alguns lactentes as concentrações séricas da lamotrigina podem atingir níveis causadores de efeitos farmacológicos.
Os benefícios do aleitamento devem ser avaliados e comparados ao risco potencial de ocorrência de efeitos adversos no bebê.
Categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas
Dois estudos com voluntários demonstraram que os efeitos da lamotrigina sobre a coordenação visual-motora fina, os movimentos oculares e a oscilação corporal, bem como os efeitos sedativos subjetivos, não foram diferentes dos observados com placebo. Em estudos clínicos sobre lamotrigina IR, houve relatos de eventos adversos de caráter neurológico, tais como vertigem e diplopia. Portanto, os pacientes devem observar a forma como o tratamento com
Lamictal® XR os afeta antes de dirigir ou operar máquinas.
Como há variação individual de resposta a todos os tratamentos com fármacos antiepilépticos, os pacientes devem consultar o médico sobre as questões específicas que envolvem a direção de veículos e máquinas e a epilepsia.
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6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As enzimas UDP-glicuroniltransferases foram identificadas como as responsáveis pelo metabolismo da lamotrigina. Não há evidências de que a lamotrigina cause indução ou inibição clinicamente significativa de enzimas oxidativas hepáticas metabolizadoras de drogas, e é improvável a ocorrência de interações da lamotrigina e de drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450. A lamotrigina pode induzir o próprio metabolismo, mas o efeito mostra-se moderado e é improvável que tenha consequências clínicas significativas.
Tabela 2. Efeitos de outros fármacos sobre a glicuronidação da lamotrigina (ver o item Posologia e Modo de Usar)
Fármacos que inibem de forma significativa a glicuronidação da lamotrigina
Fármacos que induzem de forma significativa a glicuronidação da lamotrigina
Fármacos que não inibem nem induzem significativamente a glicuronidação da lamotrigina
valproato carbamazepina lítio
fenitoína bupropiona primidona olanzapina fenobarbital pxcarbazepina rifampicina felbamato lopinavir/ritonavir atazanavir/ritonavir* gabapentina combinaçãode etinilestradiol / levonorgestrel** levetiracetam pregabalina topiramato zonisamida aripiprazol
* Para obter instruções sobre posologia, ver o item Recomendações Gerais de Dose de Lamictal® XR para
Populações Especiais de Pacientes, em Posologia e Modo de Usar.
** Não houve estudos sobre outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal, embora possam afetar de maneira similar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina (para obter instruções sobre posologia para mulheres que tomam contraceptivos hormonais, ver o item Recomendações Gerais de Dose de Lamictal® XR
para Populações Especiais de Pacientes, em Posologia e Modo de Usar, e o item Contraceptivos Hormonais, em Advertências e Precauções).
Interações que envolvem DAEs (ver o item Posologia e Modo de Usar)
O valproato inibe a glicuronidação, reduz o metabolismo e aumenta quase duas vezes a meia-vida da lamotrigina. Algunss agentes antiepilépticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona) que induzem enzimas hepáticas metabolizadoras de drogas induzem também o metabolismo e a glicuronidação da lamotrigina, além de aumentar seu metabolismo.
Há relatos de eventos relacionados ao sistema nervoso central, inclusive vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e náusea, em pacientes sob tratamento com carbamazepina após a introdução de lamotrigina IR. Esses eventos normalmente regridem quando se reduz a dose de carbamazepina. Observou-se efeito similar durante um estudo sobre lamotrigina IR e oxcarbazepina em voluntários adultos sadios, mas a redução da dose não foi investigada.
Em um estudo com voluntários adultos sadios, usando-se doses de 200 mg de lamotrigina IR e de 1.200 mg de oxcarbazepina, esta última não alterou o metabolismo da lamotrigina, que, por sua vez, não alterou o metabolismo da oxcarbazepina.
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11 Em outro estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg duas vezes/dia) e de lamotrigina IR (100 mg duas vezes/dia por 10 dias) não teve aparentemente nenhum efeito de relevância clínica sobre a farmacocinética da lamotrigina.
Com base em uma análise retrospectiva dos níveis plasmáticos de pacientes tratados com lamotrigina IR, com e sem gabapentina, esta última não demonstrou alterar o clearance aparente da lamotrigina.
As interações medicamentosas potenciais do levetiracetam e da lamotrigina foram examinadas, avaliando-se as concentrações séricas dos dois agentes durante estudos clínicos controlados com placebo. Esses dados indicam que a lamotrigina não influencia a farmacocinética do levetiracetam, assim como este não exerce influência sobre a farmacocinética da lamotrigina.
As concentrações plasmáticas mínimas da lamotrigina em estado de equilíbrio não foram afetadas pela administração concomitante de pregabalina (200 mg três vezes/dia). Não há interações farmacocinéticas entre a lamotrigina e a pregabalina.
A administração de topiramato não resultou em nenhuma alteração das concentrações plasmáticas da lamotrigina. A administração de lamotrigina IR causou aumento de 15% das concentrações do topiramato.
Em um estudo sobre pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a 400 mg/dia) e de lamotrigina IR (150 a 500 mg/dia) por 35 dias não teve nenhum efeito significativo sobre a farmacocinética da lamotrigina.
Embora haja relatos de alterações das concentrações plasmáticas de outros DAEs, estudos controlados não mostraram evidências de que a lamotrigina afeta as concentrações plasmáticas das DAE em administração concomitante. Evidências de estudos in vitro indicam que a lamotrigina não desloca outros DAEs dos sítios de ligação a proteínas.
Interações que envolvem outros agentes psicoativos (ver o item Posologia e Modo de Usar)
A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro duas vezes ao dia por 6 dias a 20 indivíduos sadios, não foi alterada pela coadministração de 100 mg ao dia de lamotrigina IR.
Doses orais múltiplas de bupropiona administradas a 12 indivíduos não tiveram efeitos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética de dose única da lamotrigina e mostraram apenas pequeno aumento da AUC do glicuronídeo da lamotrigina.
Em um estudo com voluntários adultos sadios, a administração de 15 mg de olanzapina reduziu a AUC e a Cmáx da lamotrigina em média 24% e 20%, respectivamente. De modo geral, não se prevê que um efeito dessa magnitude seja clinicamente relevante. A dose de 200 mg de lamotrigina IR não afetou a farmacocinética da olanzapina.
Doses orais múltiplas de 400 mg ao dia de lamotrigina IR não tiveram nenhum efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética de dose única de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos sadios. Após a coadministração de risperidona 2 mg e de lamotrigina, 12 dos 14 voluntários relataram sonolência em comparação com um entre 20 quando a risperidona foi administrada como monoterapia e com nenhum quando a lamotrigina IR foi administrada como monoterapia.
Em estudo com 18 pacientes adultos que sofriam de transtorno bipolar I e estavam sob tratamento com um esquema estabelecido de lamotrigina (100 mg/dia), as doses de aripiprazol sofreram aumento de 10 mg ao dia até a meta de