Cada comprimido de liberação prolongada de Lamictal® XR 25 mg contém:
lamotrigina ... 25 mg excipientes q.s.p. ... 1 comprimido Cada comprimido de liberação prolongada de Lamictal® XR 50 mg contém:
lamotrigina ... 50 mg excipientes q.s.p. ... 1 comprimido Cada comprimido de liberação prolongada de Lamictal® XR 100 mg contém:
lamotrigina ... 100 mg excipientes q.s.p. ... 1 comprimido Cada comprimido de liberação prolongada de Lamictal® XR 200 mg contém:
lamotrigina ... 200 mg excipientes q.s.p. ... 1 comprimido
Excipientes 25, 50, 100 e 200 mg: lactose monoidratada, hipromelose, dióxido de silício, estearato de magnésio
opadry, copolímero do ácido metacrílico, citrato de trietila, monoestearato de glicerila, polissorbato 80.
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES
Adultos e crianças (a partir de 13 anos)
Lamictal® XR é indicado como tratamento adjuvante da epilepsia, para as convulsões parciais e as tônico-clônicas
generalizadas primárias (TCGPs).
Lamictal® XR é indicado na conversão para monoterapia em pacientes com convulsões parciais sob tratamento com
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2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Eficácia clínica do tratamento adjuvante com Lamictal® XR em convulsões parciais A eficácia de Lamictal® XR como tratamento adjuvante de pacientes com convulsões parciais foi estabelecida em estudo multicêntrico,
duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 19 semanas (LAM100034), feito com 236 indivíduos a partir de 13 anos de idade. Os pacientes com pelo menos oito convulsões parciais durante um período basal de 8 semanas foram randomizados para tratamento com Lamictal® XR ou placebo em adição a esquema estabelecido de uma ou
duas DAEs. Aproximadamente a metade dos pacientes tomava duas DAEs concomitantes na ocasião da avaliação basal. As metas das doses de Lamictal® XR variaram de 250 mg a 500 mg ao dia com base no tratamento
simultâneo com DAEs.
O endpoint primário foi a alteração percentual, em relação à avaliação basal, da frequência de convulsões parciais ocorridas durante toda a fase de tratamento duplo-cego. No caso da população com intenção de tratar (ITT), a redução percentual mediana da frequência de convulsões parciais foi de 46% entre os pacientes tratados com
Lamictal® XR e de 24% entre aqueles que receberam placebo, diferença estatisticamente significativa (p=0,0004).
Ainda no caso da população ITT, a porcentagem de participantes que mostraram redução 50% da frequência de convulsões parciais durante toda a fase de tratamento duplo-cego foi significativamente maior no grupo tratado com
Lamictal® XR (42%) do que no grupo de placebo (24%; p=0,0037). Entre esses pacientes, o tempo (em semanas)
até atingir e manter uma redução de 50% da frequência de convulsões parciais foi significativamente mais curto no grupo tratado com Lamictal® XR em comparação ao placebo (p=0,0007). A significância estatística ficou evidente
no 18º dia (p=0,04).
Eficácia clínica do tratamento adjuvante com Lamictal® XR em convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias (TCGPs)
A eficácia de Lamictal® XR como tratamento adjuvante de pacientes com convulsões TCGPs foi estabelecida em
estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, com duração de 19 semanas (LAM100036), feito com 143 indivíduos a partir de 13 anos de idade. Os pacientes com pelo menos três convulsões TCGPs durante um período basal de 8 semanas foram randomizados para tratamento com Lamictal® XR ou placebo
em adição a esquema estabelecido de uma ou duas DAEs. Aproximadamente 40% dos indivíduos tomavam duas DAEs concomitantes na ocasião da avaliação basal. Os pacientes foram tratados com um esquema de dose fixa, e a faixa das doses-alvo de Lamictal® XR teve variação de 200 mg a 500 mg ao dia com base no tratamento simultâneo
com DAEs.
O endpoint primário de eficácia foi a alteração percentual, relativa à avaliação basal, da frequência de convulsões TCGPs ocorridas durante toda a fase de tratamento duplo-cego. No caso da população ITT, a redução percentual mediana da frequência de convulsões TCGPs foi de 75% entre os pacientes tratados com Lamictal® XR e de 32%
entre aqueles que receberam placebo, diferença estatisticamente significativa (p<0,0001).
Ainda no caso da população ITT, a porcentagem de participantes que mostraram redução 50% da frequência de convulsões TCGPs durante toda a fase de tratamento duplo-cego foi significativamente maior no grupo tratado com
Lamictal® XR (70%) do que no grupo de placebo (32%; p<0,0001). A significância estatística ficou evidente no 8º
dia (p<0,05).
Conversão em monoterapia
A eficácia da monoterapia com Lamictal® XR foi estabelecida em estudo duplo-cego, randomizado, de controle
histórico, feito em 223 adultos com convulsões parciais. Os pacientes tiveram pelo menos quatro convulsões parciais durante um período basal prospectivo de 8 semanas, com a ocorrência de pelo menos uma convulsão ao longo de cada um de dois períodos consecutivos de 4 semanas, enquanto recebiam tratamento com ácido valproico ou um DAE não indutor de enzimas. Lamictal® XR (meta de dose de 250 mg/dia ou 300 mg/dia) foi adicionado a esse
tratamento com DAE durante um período de 4 semanas, após o qual se efetuou a retirada gradual do DAE. Em sequência, os pacientes continuaram a receber monoterapia com Lamictal® XR por 12 semanas, seguidas de uma
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3 A eficácia foi determinada comparando-se a proporção de pacientes que preencheram os critérios para crise de escape predefinidos e tomavam Lamictal® XR versus o controle histórico. Os critérios para crise de escape foram:
1) duplicação da contagem mensal média de convulsões; 2) duplicação da maior frequência de convulsões em 2 dias consecutivos; e 3) aparecimento de novo tipo de convulsão (definido como um tipo que não ocorreu durante o período basal de 8 semanas) mais grave que as convulsões ocorridas durante o tratamento do estudo.
O controle histórico consistiu em uma análise combinada dos grupos de controle de oito estudos de desenho similar que tivessem utilizado uma dose subterapêutica de um DAE como comparador. A superioridade estatística em relação ao controle histórico seria demonstrada se o intervalo de confiança de 95% máximo da proporção de pacientes que preenchiam os critérios para crise de escape no grupo tratado com Lamictal® XR não se sobrepusesse
ao intervalo de previsão de 95% mínimo de 65,3% relatado no controle histórico.
A análise de eficácia da proporção de indivíduos que preenchiam os critérios para crise de escape demonstrou a eficácia da monoterapia com Lamictal® XR para os pacientes com convulsões parciais não controladas, nos quais os
limites de confiança de 95% máximos (29,9% na dose de 300 mg/dia e 35,5% na dose de 250 mg/dia) não se sobrepuseram ao intervalo de previsão de 95% mínimo dos dados de controle históricos (65,3%).
Dados pré-clínicos de segurança
Estudos sobre toxicologia reprodutiva feitos em animais com doses acima da dose terapêutica humana de lamotrigina não mostraram efeitos teratogênicos. No entanto, como a lamotrigina é um fraco inibidor de di-hidrofolato redutase, existe risco teórico de malformações em fetos humanos quando a mãe é tratada com um inibidor de folato durante a gestação.
Os resultados de uma variedade de estudos sobre mutagenicidade indicam que a lamotrigina não representa risco genético para o homem.
A lamotrigina não se mostrou carcinogênica em estudos de longa duração com ratos e camundongos.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas
Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos indicam que a lamotrigina é um bloqueador dos canais de
sódio controlados por voltagem e dependente de uso. O fármaco produz um bloqueio, dependente de uso e voltagem, do disparo repetitivo prolongado em neurônios cultivados e inibe a liberação patológica do glutamato (o aminoácido que desempenha papel fundamental na geração das crises epilépticas), além de inibir os bursts potenciais de ação provocados pelo glutamato.
Farmacodinâmica: em testes de avaliação dos efeitos de fármacos sobre o sistema nervoso, os resultados obtidos
com doses de 240 mg de lamotrigina de liberação imediata (IR) administradas em voluntários sadios não foram diferentes dos observados com placebo, enquanto doses de 1.000 mg de fenitoína e de 10 mg de diazepam prejudicaram significativamente a coordenação visual-motora e os movimentos oculares, aumentaram a oscilação corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.
Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina prejudicaram significativamente a coordenação visual-motora fina e os movimentos oculares, aumentando também a oscilação corporal e a frequência cardíaca, enquanto os resultados observados com doses de 150 mg e 300 mg de lamotrigina IR não foram diferentes dos obtidos com placebo.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção: a taxa de dissolução da lamotrigina nos comprimidos XR é controlada durante um período de
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4 No caso de voluntários sadios que não receberam nenhuma outra medicação e aos quais se administrou lamotrigina XR uma vez ao dia, a exposição sistêmica ao fármaco aumentou na proporção direta à dose administrada na faixa de 50 mg a 200 mg. Nas doses de 25 mg a 50 mg, o aumento foi menos que proporcional à dose, e uma elevação de duas vezes da dose resultou em aumento de aproximadamente 1,6 vez da exposição sistêmica.
Em um estudo aberto crossover que envolveu 44 pacientes com epilepsia sob tratamento concomitante com DAEs, comparou-se a farmacocinética da lamotrigina em estado de equilíbrio após a administração de doses totais equivalentes de lamotrigina XR (uma vez/dia) com a da lamotrigina IR (duas vezes/dia). Nesse estudo, o tempo mediano até a concentração máxima (Tmáx) após a administração de lamotrigina XR foi de 4 a 6 horas nos pacientes sob tratamento com carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona, de 9 a 11 horas nos pacientes tratados com valproato e de 6 a 10 horas nos pacientes que recebiam outros DAEs, diferentes de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona e valproato.
As concentrações mínimas da lamotrigina XR em estado de equilíbrio foram equivalentes ou maiores que as da lamotrigina IR, conforme o DAE administrada concomitantemente (ver Tabela 1). Observou-se redução da concentração sérica máxima da lamotrigina (Cmáx) com a lamotrigina XR em comparação à lamotrigina IR, o que resultou na redução da flutuação de pico para vale das concentrações séricas da lamotrigina. O grau de flutuação diminuiu cerca de 17% nos pacientes sob tratamento com DAEs que induzem a glicuronidação da lamotrigina, 34% nos pacientes que tomavam valproato e 37% naqueles que recebiam outros DAEs, diferentes de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona ou valproato. Os esquemas de lamotrigina XR e de lamotrigina IR foram equivalentes com relação à área sob a curva (AUC) nos pacientes tratados com DAEs diferentes dos conhecidos por induzir a glicuronidação da lamotrigina. A biodisponibilidade relativa da lamotrigina XR foi aproximadamente 21% menor que a da lamotrigina IR nos pacientes que receberam DAEs indutores de enzimas.
Tabela 1. Biodisponibilidade da lamotrigina XR em estado de equilíbrio em relação à lamotrigina IR em doses diárias equivalentes (relação do IC de 90% de XR para IR)
DAE concomitante AUC (0-24 ss) Cmáx Cmín
DAEs que induzem
significativamente a glicuronidação da lamotrigina (ver o item Interações Medicamentosas)
0,79
(0,69-0,90) 0,71 (0,61-0,82) 0,99 (0,89-1,09)
Valproato 0,94
(0,81-1,08) 0,88 (0,75-1,03) 0,99 (0,88-1,10) DAEs diferentes dos citados acima 1,00
(0,88-1,14) 0,89 (0,78-1,03) 1,14 (1,03-1,25) # A bioequivalência seria determinada se o IC ficasse na faixa de 0,8 a 1,25.
Distribuição: a ligação a proteínas plasmáticas é de cerca de 55%, e é muito improvável que o deslocamento de
proteínas plasmáticas resulte em toxicidade. O volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 L/kg.
Metabolismo: as enzimas UDP-glicuroniltransferases foram identificadas como as responsáveis pelo metabolismo
da lamotrigina.
A lamotrigina induz o próprio metabolismo de forma moderada, dependente de dose. No entanto, não há evidências de que afete a farmacocinética de outras DAEs, e os dados indicam ser improvável a ocorrência de interações da lamotrigina e de fármacos metabolizados por enzimas do citocromo P450.
Eliminação: os dados de eliminação foram gerados usando-se a formulação da lamotrigina IR. O clearance médio
em estado de equilíbrio nos adultos sadios é de 39 14 mL/min. O clearance da lamotrigina é principalmente metabólico, com eliminação subsequente de material conjugado ao glicuronídeo na urina. Menos de 10% do fármaco é eliminado de forma inalterada na urina. Apenas cerca de 2% de material relacionado ao fármaco é eliminado nas fezes. O clearance e a meia-vida são independentes de dose. A meia-vida de eliminação média em adultos sadios é
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5 de 24 a 35 horas. Em um estudo sobre pacientes com síndrome de Gilbert, o clearance aparente médio diminuiu 32% em comparação com controles normais, mas os valores estão dentro da faixa relativa à população geral.
A meia-vida da lamotrigina é muito afetada pela medicação concomitante. A meia-vida média diminui para aproximadamente 14 horas quando o fármaco é administrado com drogas indutoras da glicuronidação, tais como carbamazepina e fenitoína, e aumenta para a média aproximada de 70 horas quando a coadministração é feita apenas com valproato (ver os itens Posologia e Modo de Usar e Interações Medicamentosas).
Uma vez que a meia-vida da lamotrigina, após a administração de doses únicas de lamotrigina IR e XR, é comparável, alterações similares da meia-vida do fármaco são previsíveis no caso da lamotrigina XR.
Populações de pacientes especiais
Idosos: os resultados de uma análise farmacocinética da população, incluindo-se pacientes jovens e idosos com
epilepsia recrutados nos mesmos estudos, indicaram que o clearance da lamotrigina não se modificou de maneira clinicamente relevante. Após a administração de doses únicas de lamotrigina IR, o clearance aparente diminuiu cerca de 12% (de 35 mL/min nos pacientes de 20 anos para 31 mL/min nos de 70 anos). A redução, após 48 semanas de tratamento, foi de 10% (de 41 mL/min para 37 mL/min) entre os grupos de pacientes jovens e idosos. Além disso, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada, em 12 indivíduos idosos sadios, após uma dose única de 150 mg de lamotrigina IR. O clearance médio dos idosos (0,39 mL/min/kg) ficou na faixa de valores de clearance médio (0,31 a 0,65 mL/min/kg), obtida em nove estudos com adultos não idosos, após doses únicas de 30 mg a 450 mg.
Pacientes com insuficiência renal: doze voluntários com insuficiência renal crônica e outros seis indivíduos que se
submetiam a hemodiálise receberam uma dose única de 100 mg de lamotrigina IR. O Cl/F médio foi de 0,42 mL/min/kg (insuficiência renal crônica), de 0,33 mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise) e de 1,57 mL/min/kg (durante a hemodiálise) em comparação com 0,58 mL/min/kg de voluntários sadios. As meias-vidas plasmáticas médias foram de 42,9 horas (insuficiência renal crônica), de 57,4 horas (entre as sessões de hemodiálise) e de 13,0 horas (durante a hemodiálise) em comparação com 26,2 horas de voluntários sadios. Em média, aproximadamente 20% (faixa de 5,6 a 35,1) da quantidade de lamotrigina presente no corpo foi eliminada durante uma sessão de hemodiálise de 4 horas. No caso dessa população de indivíduos, as doses iniciais de Lamictal® XR devem tomar
como base o esquema de DAE do paciente. A redução das doses de manutenção pode ser eficaz para os pacientes com insuficiência renal funcional significativa.
Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético de dose única com lamotrigina IR foi conduzido
com 24 pacientes que apresentavam graus variados de insuficiência hepática e 12 indivíduos sadios como controles. O clearance mediano aparente da lamotrigina foi de 0,31, 0,24 e 0,10 mL/min/kg nos pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C (classificação de Child-Pugh), respectivamente, em comparação com 0,34 mL/min/kg dos controles sadios. De modo geral, as doses iniciais, de aumento e de manutenção devem ser reduzidas em aproximadamente 50% para os pacientes com insuficiência hepática moderada (grau B na escala de Child-Pugh) e 75% para os que sofrem de insuficiência hepática grave (grau C na escala de Child-Pugh). As doses de aumento e de manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Lamictal® XR comprimidos de liberação prolongada é contraindicado para indivíduos com conhecida
hipersensibilidade à lamotrigina ou a qualquer outro componente da fórmulação
.
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5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES