Agonistas de receptor de dopamina

Este grupo de compostos antiparkinsonianos inclui a bromocriptina, um derivado do ergot,* e os fármacos não derivados do ergot, ropinirol,

COMT COMT

A

B

Levodopa Dopa no SNC Carbidopa Biotransformação diminuída no TGI e nos tecidos periféricos

Quando a atividade da dopamina-descarboxilase periférica é inibida pela carbidopa, forma-se uma concentração significativa de 3-O-metildopa, que compete com a levodopa pelo transporte ativo no SNC

A inibição da COMT pelo entacapona diminui a concentração plasmática de 3-O-metildopa, aumenta a captação central de levodopa e aumenta a concentração cerebral de dopamina

Levodopa 3-O-metildopa

Dopa

no SNC

Levodopa administrada Carbidopa Biotransformação diminuída no TGI e nos tecidos periféricos

Entacapona

3-O-metildopa

Levodopa

administrada

Figura 8.9

Efeito da entacapona na concentração de dopa no SNC.

COMT, catecol-O-metiltransferase. 4. Efeitos adversos:

a. Efeitos periféricos: Anorexia, náusea e êmese ocorrem devido à estimulação da zona disparadora química (Fig. 8.6). Taquicar- dia e extrassístoles ventriculares resultam da ação da dopamina no coração. Também pode ocorrer hipotensão. A ação adrenér- gica na íris causa midríase. Em alguns indivíduos, observam-se discrasias sanguíneas e reação positiva ao teste de Coombs. A saliva e a urina apresentam coloração marrom, devido ao pig- mento melanina produzido pela oxidação da catecolamina. b. Efeitos no SNC: Podem ocorrer alucinações visuais e auditi-

vas e movimentos involuntários anormais (discinesia). Esses efeitos são opostos aos sintomas da doença de Parkinson e refletem a hiperatividade da dopamina nos gânglios basais. A levodopa também pode causar alteração do humor, depressão, psicose e ansiedade.

5. Interações: A piridoxina (vitamina B6) aumenta a hidrólise periféri- ca da levodopa e diminui sua eficácia (Fig. 8.7). A administração concomitante de levodopa e um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) não seletivo, como a fenelzina, pode causar crise hiperten- siva causada pelo aumento da produção de catecolaminas. Portan- to, a administração concomitante desses fármacos é contraindica- da. Em vários pacientes psicóticos, a levodopa agrava os sintomas, provavelmente pelo aumento de catecolaminas centrais. Pacientes cardíacos devem ser monitorados cuidadosamente, devido ao pos- sível desenvolvimento de arritmias. Em geral, fármacos antipsicóti- cos são contraindicados na doença de Parkinson, pois podem blo- quear os receptores da dopamina e aumentar os sintomas parkinsonianos. Contudo, dosagens baixas de antipsicóticos atípi- cos são empregados algumas vezes para tratar sintomas psicóti- cos induzidos pela levodopa.

B. Selegilina e rasagilina

Selegilina, também denominada deprenila, inibe seletivamente a mo- noaminoxidase (MAO) tipo B (metaboliza a dopamina) em dose baixa ou moderada. Ela não inibe a MAO tipo A (metaboliza a norepinefrina e a serotonina), exceto em dosagem acima da recomendada, quando perde a seletividade. A selegilina aumenta os níveis de dopamina no cérebro, diminuindo o metabolismo da dopamina (Fig. 8.8). Se a sele- gilina é administrada com levodopa, ela aumenta as ações da levodopa e reduz substancialmente a dose necessária. Diferente dos IMAOs não seletivos, a selegilina, nas doses recomendadas, tem baixo potencial de causar crises hipertensivas. Contudo, o fármaco perde sua seletividade em dosagens altas, quando há risco de hipertensão grave. A selegilina é biotransformada em metanfetamina e anfetamina, cujas propriedades estimulantes podem causar insônia se o fármaco for administrado de- pois do meio da tarde. Rasagilina é um inibidor irreversível e seletivo da MAO cerebral tipo B. Os fármacos usados na doença de Parkinson têm cinco vezes a potência da selegilina. Ao contrário da selegilina, a rasagi- lina não é biotransformada em substância tipo anfetamina.

C. Inibidores da catecol-O-metiltransferase

Normalmente, a metilação da levodopa pela catecol-O-metiltransfe- rase (COMT), resultando em 3-O-metildopa, é uma via menor na sua biotransformação. Contudo, quando a atividade periférica da dopamina

COMIDA

COMIDA

COMIDA

Hipotensão

PA

Problemas psiquiátricos Anorexia Taquicardia Náusea Figura 8.6

Efeitos adversos da levodopa. Efeito diminuído devido ao aumento do metabolismo periférico

Crise hipertensiva devido ao aumento de catecolaminas Inibidores da MAO

Levodopa

Piridoxina Figura 8.7

Algumas interações de fármacos observadas com levodopa.

MAO, monoaminoxidase. Dopamina Metabólitos Os níveis de dopamina aumentam Selegilina MAO B Figura 8.8

Ação da selegilina (deprenila) no metabolismo da dopamina.

MAO B, monoaminoxidase tipo B.

pramipexol, rotigotina e o mais novo, apomorfina. Esses fármacos têm duração de ação mais longa do que a levodopa e são eficazes em pa- cientes que apresentam flutuações em respostas à levodopa. O trata- mento inicial com esses fármacos está associado com menos risco de desenvolver discinesias e flutuações motoras em comparação com pa- cientes tratados desde o início com levodopa. Bromocriptina, pramipexol e ropinirol são eficazes em pacientes com doença de Parkinson com- plicada por flutuações motoras e discinesias. Contudo, são ineficazes em pacientes que não mostraram resposta terapêutica à levodopa. A apomorfina é um agonista dopaminérgico injetável usado em estágios graves e avançados da doença, para suplementar medicações orais. Os efeitos adversos graves limitam a utilidade dos agonistas da dopamina (Fig. 8.10).

1. Bromocriptina: As ações da bromocriptina são similares às ações da levodopa, exceto que alucinações, confusão, delírio, náusea e hipotensão ortostática são mais comuns, e a discinesia é menos proeminente. Em doença psiquiátrica, a bromocriptina pode piorar as condições mentais. Ela deve ser usada com cautela em pacien- tes com anamnese de infarto do miocárdio ou doença vascular pe- riférica. Como a bromocriptina é um derivado do ergot, ela tem po- tencial de causar fibrose pulmonar e retroperitoneal.

2. Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina: Esses fárma- cos são agonistas dopaminérgicos não ergot, aprovados para o tratamento da doença de Parkinson. Pramipexol e ropinirol são ati- vos por via oral. Apomorfina e rotigotina estão disponíveis para via injetável e sistemas transdermais, respectivamente. Apomorfina é usada no manejo agudo da hipomotilidade off na doença de Parkinson avançada. A rotigotina é administrada uma vez ao dia como um adesivo transdérmico que assegura níveis de fármaco por 24 horas. Esses fármacos aliviam a deficiência motora em pa- cientes que nunca usaram levodopa e também naqueles com doença de Parkinson avançada sob tratamento com levodopa. Os agonistas da dopamina podem retardar a necessidade de usar le- vodopa no início do Parkinson e podem reduzir a dose de levodo- pa no Parkinson avançado. Diferentemente dos derivados da er- gotamina, esses fármacos não agravam os distúrbios vasculares periféricos nem causam fibrose. Náusea, alucinações, insônia, tonturas, constipação e hipotensão ortostática estão entre seus efeitos adversos mais estressantes, mas as discinesias são me- nos frequentes do que com levodopa (Fig. 8.11). O pramipexol é excretado principalmente inalterado na urina, sendo necessários ajustes na dosagem na disfunção renal. A cimetidina inibe a secre- ção tubular renal de bases orgânicas e pode aumentar significati- vamente a meia-vida do pramipexol. As fluoroquinolonas e outros inibidores do citocromo P450 isoenzima 1A2 (CYP1A2) (p. ex., fluo- xetina) podem inibir a biotransformação do ropinirol, exigindo ajus- te da sua dosagem. A Figura 8.12 resume algumas propriedades dos agonistas da dopamina.

E. Amantadina

Descobriu-se acidentalmente que o antiviral amantadina, usado no tratamento da gripe (influenza), tem ação antiparkinsoniana. Ela tem vários efeitos em inúmeros neurotransmissores implicados no parkinso- nismo, incluindo maior liberação de dopamina, bloqueio de receptores

Z

Z_Z Alucinações Confusão Hipotensão

PA

Sedação Náusea Figura 8.10

Alguns efeitos adversos dos agonistas dopaminérgicos. 50 75 45% 54% 20% 24,5% 25 0 Levodopa Aos 5 anos

Porcentagem de pacientes com complicações motoras

Aos 4 anos

Pramipexol Ropinirol

Levodopa Os agonistas dopaminérgicos retardam as complicações moto- ras e geralmente são iniciados antes da levodopa em pacientes que têm doença leve e menos idade no início, pois pode retar- dar a necessidade de começar o tratamento com levodopa

Figura 8.11

Complicações motoras em pacientes tratados com levodopa ou agonistas dopaminérgicos.

Característica Pramipexol Ropinirol Rotigotina

Biodisponibilidade > 90% 55% 45%

Vd 7 L/kg 7,5 L/kg 84 L/kg

Meia-vida 8 horas1 _{6 horas 7 horas}3

Biotransformação Desprezível Extensa Extensa

Eliminação Renal Renal2 _Renal2

Figura 8.12

Propriedades farmacocinéticas dos agonistas da dopamina: pramipexol, ropinirol e rotigotina. 1

Alcança 12 horas em pacientes com mais de 65 anos. 2

Menos de 10% são excretados inalterados. 3

Administrado como adesivo transdérmico uma vez ao dia.

colinérgicos e inibição do receptor glutamato tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Evidências atuais apoiam que a ação nos receptores NMDA é a ação primária nas concentrações terapêuticas. (Nota: se a libera- ção da dopamina alcança o máximo, a amantadina não tem efeito.) O fármaco pode causar intranquilidade, agitação, confusão e alucinações e, em doses elevadas, pode induzir psicose tóxica aguda. Hipotensão ortostática, retenção urinária, edema periférico e boca seca também podem ocorrer. A amantadina é menos eficaz do que a levodopa e de- senvolve tolerância mais facilmente. Contudo, a amantadina tem menos efeitos adversos.

No documento Farmacologia Ilustrada-6ª Ed (páginas 123-125)