Certas doenças, onhe idas omo proteinopatias, surgem naespé ie humana omo on-
sequên ia de falhas durante o pro esso de enovelamento de algumas proteínas. As mais
onhe idas são os males de Parkinson (Alfa-sinu leina) [34℄, Alzheimer (asso iado à pro-
teína
Aβ
)[35℄,Huntington(Huntingtina)[36℄,Creutzfeld-Ja kob(Príons)[37℄eaDiabetes dotipoII(Amilina)[83℄,Figura(4.8). Invariavelmenteessasfalhaslevam,porme anismosaindamal ompreendidos 2
,àformaçãodeagregados brilaresamilóides,ri osem tasbeta,
altamenteestruturados e resistentes à desnaturação [33℄. Taisagregados a umulam-seem
te idos vivos,dani ando-os e podendo levaro indivíduo àmorte.
2
A redita-se,emborasemum onsenso,queaformaçãodeagregadosamorfosapósodesenovelamento
par ialdeproteínastenhapapel entralnestepro esso. No asodasPríons,sabe-sequeasestruturasem
Figura 4.8: Proteínas envolvidas na formação de agregados. Superior à esquerda: Alfa-
Sinu leina, asso iada ao mal de Parkinson. Superior à direita: Amilina, uja formação
de agregados o orre na Diabetes do Tipo II. Inferior à esquerda: proteína pre ursora do
Amiloide-Beta
(Aβ) ,
agregados deAβ
o asionam o mal de Alzheimer. Inferior à direita: domínio Sr SH3, asso iado à transdução de sinais, não patológi a. Adaptado do proteindata bank (PDB).
Ainda no ontexto da formação de brilas protéi as, observa-se também que outros
peptídeos, omoosdomíniosSr SH3[33,47℄,podemdarorigemaagregadossemo asionar
proteinopatias. Curiosamente, ontrárioao asodasPríonsquesãori asemhéli esalfa,os
domínios Sr SH3 possuem majoritariamente estruturas se undárias do tipo folhas beta.
Essas onstatações indi am que em ertas ondições há poten ialidade agrega ional em
diversas proteínas, respeitadas assuas propensões espe í as.
Assim, aformaçãode brilasamilóidespare eser umme anismogenéri odeagregação
em que proteínas desestabilizadas são guiadas pelas interações hidrofóbi as. Entretanto,
esse me anismo requer algum ingrediente extra, ne essário ao alinhamento ordenado de
folhasbetaparaformarestruturasbeta ruzadas omonaFigura(4.9). Nainativaçãodesse
hipotéti o me anismo observaríamos apenas agregados amorfos om elevado onteúdo de
Figura 4.9: Modelo de brilas amilóides,ri as emformações de tas beta omo as héli es
beta- ruzadas, quepossuemaltaresistên ia à desnaturação, [32℄.
Adi ionalmente, a inter onversão de agregados amorfos em brilas amilóides estrutu-
radas [73℄ aponta para um me anismo de rearranjo de tas beta. Nesse aso, diversos
estágiosde desnaturações par iais,emdiferentes níveisde intensidade, tomariamparte no
pro esso. Ainda, a formação de brilas poderia o orrer omo um lento pro esso de nu le-
ação, seguido de uma fase de montagem doagregado, emque a nu leação desempenharia
papelessen ial [32℄. Ao ontrário do queo orreno pro esso de enovelamento,asso iado à
interaçãoter iáriaentre adeiaslaterais,ofen menodeagregaçãoestarialigadoàinteração
entre as adeiasproteí as prin ipais(ba kbones),enquanto as adeiaslateraisatuariamde
formaantag ni a(prevenindo a agregação).
Existem também evidên ias res entes [32, 33℄ de que adeias desenoveladas não são
aleatoriamenteestruturadas. Ao ontrário,elaspoderiamser entendidas omosistemasre-
lativamenterígidosemrazão das interaçõeslo ais entre suas adeias lateraiseaprin ipal.
Também aestruturatopológi adestas adeiaspare eestar odi adapelas propensõeses-
truturaisde adaaminoá idonasequên iaprimária. Poristomesmoosestadosaltamente
desenovelados aindapossuiriamuma topologia residualsimplese sua geometria seriade -
nida pelo aráterhidrofóbi o-hidrofíli odos gruposlo aisde resíduos. Ainda que adeias
desenoveladas sejamapenas estadostransientes, seu omportamentoé ru ial para oeno-
velamentoeaagregação ( omonu leadores)protéi os, onformeesquematizadonaFigura
Figura 4.10: Representação esquemáti a dos possíveis estados onforma ionaisassumidos
por adeiaspeptídi as esuas inter onversões usuais. Adaptado daRef. [32℄.
Príons
A palavra príon vem do a rónimo de PRoteiná io, Infe ioso e do a xo ON em
analogia ao termo virion. Príons são agregados supramole ulares a elulares [38, 39, 40℄,
ompostos por proteínas (
P rP
sc
) om apa idade de modi ar outros indivíduossadios
(
P rP
C
),tornando-os ópiasdesi. Nesse pro esso, porçõesde estruturasdotipohéli esão
reenoveladas em folhas beta, pro esso este que induz profundas mudanças físi o-quími as
naproteína infe tada[40℄.
Uma príon não possui á ido nu lei o (DNA ou RNA), sendo o úni o tipo de protei-
nopatia onhe ido apaz de ontagiar diretamente outros organismos e saltar barreiras
interespe í as. São onhe idos treze tiposde príons, dos quais três ata amfungos e dez
Figura 4.11: Con gurações assumidas por Príons: a forma usual
P rP
C
representada por
(A); e a patogêni a
P rP
sc
asso iada aos males de Creutzfeld-Ja kob e à En efalopaia
Espongiforme ilustradaem(B).
dorasdeváriasdoenças, omoaen efalopatiaespongiformebovina,vulgarmente onhe ida
omo doença dava a lou a,e adoença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) [37℄.
Todas as doenças ausadas por príons afetam a estrutura do érebro ou dos te idos
neurais, não possuem ura e são sempre fatais. Normalmente as príons elulares
P rP
C
protegemosneur niosdamorteeestãoenvolvidasnome anismodediferen iaçãoneuronal
[39℄. Por isso inexistem defesas imunológi as naturais apazes de eliminar suas variantes
patogêni as.
Enfermidades pri ni as, sejaem animaisou emhumanos, diferen iam-senotadamente
por suas variações notempo de in ubação, distribuiçãoespa ial das lesõese poten ial in-
fe ioso. Invariavelmenteelas ausamaglomeradostóxi osno érebro,formandoestruturas
denominadas pla as amilóides. A redita-se que a ompreensão da formação destas estru-
turaspossa identi arme anismos opera ionaisuniversais. Se estefor o aso, ampliar-se-á
in lusiveo entendimento de outras amiloidosesneurodegenerativas omo os malesde Par-
kinson [34℄ede Alzheimer[35℄. Oquepoderáabrir aminhoaumagrande lasse denovas
terapias.
Noque on erneàspe uliaridadesdasen efalopatiasespongiformespri ni as,a redita-
se atualmente [32, 33, 39, 40℄ que, diferentemente das demais proteinopatias, as
P rP
sc
permaneçam infe tantes mesmo quando par ialmentedesnaturadas 3
. Esta visão en ontra
suporte em estudos envolvendo mutagênese, os quais eviden iam que modi ações na es-
tabilidadeprotéi a das
P rP
sc
não afetam diretamente sua tendên ia em produzir brilas
[33℄. Embora em PHs siológi osas
P rP
C
pareçam desenovelar-se mediante me anismos
de dois estágios,ouseja, sem apresença de estados intermediários,emPH á idoo mesmo
pro esso revela estados intermediários ri os em estruturas beta. Conje tura-se que estes
estados intermediários sejam os responsáveis termodinâmi os pela formação das
P rP
sc
[33℄.
3