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Fa uldade de Filosoa, Ciên ias e Letras de Ribeirão

Preto, Departamento de Físi a e Matemáti a

SIMULAÇÕES MICROCANÔNICAS DE

PROTEÍNAS

Rafael Bertolini Frigori

Teseapresentadaà Fa uldade

deFilosoa, Ciên iase Letras

deRibeirão Pretoda USP,

omopartedasexigên ias para

aobtenção dotítulo deDoutor

emCiên ias: Físi a Apli ada à

Medi ina eBiologia.

Orientador:

Prof. Dr. NelsonA. Alves

Livros Grátis

http://www.livrosgratis.com.br

Wenn Sie mi h na h meiner innersten Uberzeugung fragen ob

man unser (das 19.) Jahrhundert einmal das eiserne Jahrhundert

oder das Jahrhundert des Dampfes oder der Elektrizität nennen

wird, soantworte a i h ohne Bedenken, das Jahrhundert der

me ha-nis hen Naturauassung, das Jahrhundert Darwins wird es heiÿen

[L. Boltzmann, Populäre S hriften, 1886℄ 1

1

Sevo êperguntarsobreminhamaisprofunda onvi çãosenossosé ulo(XIX)será hamado

deosé ulo doferroouosé ulodovaporouodaeletri idade, respondereisemhesitação: ele

Atodosos olegas,amigosefamiliaresquede algummodo olaboraramparaosu esso

dessa minha nova empreitada. E emparti ular:

A Deus pelagênesedeste pequeno Universo quetanto nos fas ina investigar;

Ao Prof. Nelson, não só pelos bons exemplos, pa iên ia e dedi ação à orientação deste

doutorado mas tambémpelaamizadee ompreensãonos momentosmais difí eis;

Aoamigo LeandroG. Rizzipelo ompanherismo evalorosapar eria ientí a;

Aos fun ionáriose professores doDFM/FFCLRP/USP por ultivarem um ambiente

a o-lhedor epropí io àpesquisa ientí a;

Aos velhos amigos Fábio V. Boas, Felipe L. S anavini, Guilherme C.P. Inno entini e

Tiago M. Fran oy; por vezes distantes, mas sempre presentes;

Aos olegas e amigos do departamento: André S.C. Peres, Aquino L. Espindola, Ariadne

de A. Costa, Brenno T. Cabella, César A.S. Terçariol, Denise de Arruda, Diogo Porfírio,

Ebenézer S.Caval anti,FabianoL.Ribeiro,Fernanda M. Oliveira, Guidolins(LeilaB.M-.

& Luis C.B.M-.), Ja yana S.M. Fonse a, Juliana M.S. Berbert, Lindomar S.Santos, Luis

A.Cabral,Mar eloA.Pereira,MatheusR.Mendonça,MatheusS.deMoura,Natália

Des-tefano, Olavo H. Menin, Raimundo N.A. Costa, Rodrigo S. Gonzalez, Tiago J. Arruda e

Wilni e T.R. Oliveirapelos bons momentos ompartilhados;

À Ana Boneurpelo arinho eapoiodurantea on lusão desta tese;

Aopessoalda UTFPR-Toledo pela a olhidanaminha nova  asa;

Aopovobrasileiro,que por meio daCAPES nan iou a exe ução deste trabalho;

À Carla B.F.Junqueira e aoOlavoG. Junqueirapelaamizadee in entivo;

... I re ognize that manyphysi ists are smarter than I am  most of them

theoreti alphysi ists. A lot of smart people have gone into theoreti alphysi s,

therefore the eldis extremely ompetitive. I onsole myself with the thought

that although they may be smarter and maybe deeper thinkers than I am, I

have broader interests than they have ...

[Linus Pauling,TheMeaning ofLife, 1990℄

À memóriade Mar o Alberto Perez

†

Resumo

Transições de fase termodinâmi as são usualmente estudadas por meio do ensemble

anni o e estão asso iadas a sistemas ma ros ópi os. Entretanto, tem-se tornado ada

vez mais frequente e importante o estudo de sistemas físi os pequenos, ujos al an es

ara terísti os das interações equivalem aos tamanhos dos sistemas. Nestes asos não há

sentido em falar de limite termodinâmi o. Assim, relações de es ala de tamanho nito,

desenvolvidas para a obtenção de grandezas físi as no limite termodinâmi o, não podem

serapli adas. En ontramosinúmerosexemplosdestessistemasemdiversasáreasdaFísi a.

Naáreadematéria ondensadatemos,porexemplo,omodeloBlume-Capel ominterações

de al an einnito. Neste modeloassoluções anni a emi ro anni asão inequivalentes,

uma ara terísti a omum asistemaspequenos. Estemodeloéinvestigadonestatese por

meiode umensembleinterpolante, onhe ido omogaussianoestendido, omouma

apli a-ção teóri a preliminar. Adi ionalmente, empregamos este ar abouço me âni o-estatísti o

noestudode ertasbiomolé ulas omamplaimportân iabiológi a: proteínas. Atualmente

oestudodo omportamentotermodinâmi odestas molé ulastem adorestritoquase que

ex lusivamente a abordagem via ensemble anni o. Neste trabalho tambémanalisamos,

via simulações mi ro anni as, os aspe tos físi os de biomolé ulas omo os domínios Sr

SH3(pdb: 1NLO)easPríonshumanas(pdb: 1HJM).Cara terizarmosassimastransições

de fasede enovelamento ede agregação. Os resultados obtidos são interpretados à luzda

Abstra t

Thermodynami phase transitions are usualy studied by the anoni al ensemble and

they are asso iated to ma ros opi systems. However, it is be oming more frequent and

important the study of small physi al systems: whose hara teristi intera tion-lengths

are equivalent to system sizes. In these ases it is meaningless tospeak of the

thermody-nami limit. Thus, nite-size-s aling relations devised to obtain physi al observables at

the thermodynami limit an not be employed. There are inumerous examples of that

systems invarious areas of physi s. In the eld of ondensed matterthere is for instan e

theBlumeCapelmodelwithinnite-rangeintera tions. The anoni alandmi ro anoni al

solutions of this model are inequivalent, a usual hara teristi of small systems. That

model is investigated on this thesis through an interpolating ensemble, know as the

ex-tended gaussian, as a preliminartheoreti al appli ation. Additionally, we have employed

the statisti -me hani alframeworktostudy some biomole ulesoflarge biologi alinterest:

proteins. Nowadays the study of the thermodynami behavior of that mole ules has been

restri tedalmostonlytothe anoni alapproa h. However,inthisworkwehavealso

analy-sed, bymi ro anoni alsimulations,thephysi alaspe tsofbiomole ulesasthedomainSr

SH3(pdb: 1NLO) andthe human Prions(pdb: 1HJM).Thus, we hara terizetheirphase

transitions of folding and aggregation. The results obtained are interpretated under the

light of the mi ro anoni al thermostatisti s, oering an alternative phenomenologi al

2.1 Esquerda: situaçãoque exempli a uma entropia n ava, i.e., fase úni a.

Di-reita: ilustração de um intruso onvexo na entropia, omo o que o orre nas

transiçõesde primeiraordem;aquios dois pontos-de-sela orrespondema duas

fases distintas. Adaptado dareferên ia [2℄. . . 20

4.1 Estrutura geralde um aminoá ido, omo arbono alfa

C

α

desta ado ao entro, o grupo amina

(NH

2

)

à esquerda, o arboxila

(CO

2

H)

à direita e a adeia lateral R abaixo. . . 34

4.2 Estrutura quími a, nomen latura, abreviação om ódigo de 3 letras e

lassi- ação quanto ahidrofobi idade dos 20aminoá idos primários. . . 35

4.3 Formação de um dímero (dipeptídeo) pela ondensação de aminoá idos. . . 36

4.4 Hierarquia de estruturas em proteínas. (a) Primária: om abreviações de uma

letra. (b)Se undária: (1) héli ealfae(2)tabeta. ( ) Ter iária: asso iaçãode

motivos enovelados, (d) Quaternária: união de adeiaspeptídi asmonoméri as. 37

4.5 Estrutura se undária: arranjoespa ialtípi odeumahéli ealfa,noteas adeias

laterais externas aoeixode simetriaea frequên ia espa ialde 3,6resíduos por

volta[22℄. . . 38

4.6 Estrutura se undária: onformação usuais de folhas beta, notam-se astas

ori-entadas antiparalelas(superior) e paralelas(inferior), além das terminações N

e C. . . 39

4.7 O perl da energia livre (energy lands ape) em formato de funil é um modelo

a eito para a des rição do enovelamento protéi o. Os estados 11, 12, 13 são

intermediáriosenquantoF éaestrutura protéi anativa,oude menorenergia

livre. As rotas preferen iais são representadas por setas. . . 41

4.8 Proteínas envolvidas na formação de agregados. Superior à esquerda:

Alfa-Sinu leina, asso iada ao mal de Parkinson. Superior à direita: Amilina, uja

formação deagregados o orre naDiabetes doTipoII. Inferioràesquerda:

pro-teína pre ursora do Amiloide-Beta

(Aβ) ,

agregados de

Aβ

o asionamo malde Alzheimer. Inferior à direita: domínio Sr SH3, asso iado à transdução de

sinais, não patológi a. Adaptado doprotein data bank (PDB). . . 43

4.9 Modelo de brilas amilóides, ri as em formações de tas beta omo as héli es

4.10 Representação esquemáti a dos possíveis estados onforma ionais assumidos

por adeias peptídi ase suas inter onversões usuais. Adaptado da Ref. [32℄. . 45

4.11 ConguraçõesassumidasporPríons: aformausual

P rP

C

representadapor(A);

eapatogêni a

P rP

sc

asso iadaaosmalesdeCreutzfeld-Ja kobeàEn efalopaia

Espongiforme ilustradaem (B). . . 46

4.12 Representaçãoesquemáti adeumúni opeptídionomodeloAB om

N

resíduos [45,64,86℄. Notearepresentaçãoda adeiaprin ipaldos arbonosalfa(esferas),

assim omo seus

2N

graus de liberdadede rotação (i.e. ângulosdiedrais). . . . 49 5.1 Comportamentono limite mi ro anni o da solução domodelo BC via

forma-lismo EGE, om a oplamento

∆/J = 0.462407,

orrespondendo à região de transição de fase primeiraordem anni a e de segunda ordem mi ro anni a.

(a)

Temperatura mi ro anni a omo função da energiamédia

ε

. A linha tra- ejada horizontal orresponde à temperatura ríti a anni a.

(b)

A entropia deslo ada

s(ε) = s

˜

micro

(ε)

− (A + Bε),

om

A = 0.401447

e

B = 1.398397.

A subtração é efetuada para uma melhor visualização da não on avidade da

entropia em relação a função linear ligando

s(ε

a

)

a

s(ε

b

),

om

ε

a

= 0.328959

e

ε

b

= 0.330646

.

(c)

Calor espe í o

c(ε)

. Ele apresenta dois polos lo alizados pelos zeros do determinante

d

S

micro

(ε, m)

, onde

m

denota os valores da

mag-netização que maximizam a entropia em dado

ε

. Esses pólos também podem ser observados apartirdo omportamentode

T (ε)

em

(a)

.

(d)

Sus eptibilidade magnéti a

χ(ε)

. Elaapresentadoispolos, novamenteposi ionadosnos zerosdo determinante

d

S

micro

(ε, m)

e torna-se negativa entre eles.

(e)

Comportamento

do determinante

d

S

micro

(ε, m)

omo função de

ε

. As linhas tra ejadas verti ais

mostram oszeros de

d

S

micro

(ε, m)

. . . 56

5.2 Entropia

s(ε, m)

para alguns valores de

ε

e

m

om

∆/J = 0.462407

. Para val-ores inferioresdaenergia

ε

, algunsintervalosdamagnetização são ina essíveis; o que demonstra quebra de ergodi idade neste modelo. Domínios magnéti os

des onexos pare em ser típi os de sistemas om interações de longo al an e,

exibindo transições de fase ( anni a) de primeiraordem. . . 57

5.3 Curva alóri a

T (ε)

× ε

omputadas para diversos valores de

γ

a partir da solução geral do modelo Blume-Capel no EGE. O a oplamento empregado é

∆/J = 0.462407

e no limite de

γ

→ ∞

reobtemos a urva mi ro anni a

(a)

da Figura(5.1). . . 58

5.4 Valores mínimos que o parâmetro

γ,

e

al ulado segundo a Eq. (5.19), deve assumir para que a termodinâmi a deduzida via EGE para o modelo

5.5 (A) Temperaturas EGE obtidas no limite anni o (

γ = 0

) para alguns va-lores de

∆/J.

Para

(∆/J = 0.462098)

temos simultaneamente transições de fase anni a e mi ro anni a de segunda ordem. Quando

(∆/J = 0.4622)

e

(∆/J = 0.4623)

as transições de fase anni as são de primeiraordem, mas as mi ro anni as sãode segunda ordem. (B)Temperaturas EGEnolimite

an-ni o (

γ = 0

), todos os valores de

∆/J

estão na regiãode transição de primeira ordem anni a e mi ro anni a. (C) Temperaturas omputadas via EGE no

limite mi ro anni o

(γ ∼

= 10

12

_{) ,}

para

(∆/J = 0.4622)

e

(∆/J = 0.4623)

em que o orrem transições de fase mi ro anni as de segunda ordem e anni as

de primeiraordem. (D)Temperaturas EGEnolimitemi ro anni o

(γ ∼

= 10

12

₎

na região de a oplamentos

(∆/J = 0.4625)

e

(∆/J = 0.4627) ,

ujas transição de fasesão de primeiraordem. . . 59

5.6 Na gura maior, à esquerda temos linhas de transição de fase anni as. A

linha ríti a ( inzapontilhado)terminano pontotri ríti o anni o

•

,a partir do qual a transição torna-se de primeiraordem (linha heia). A gura menor

é uma ampliação que mostra a linha ( heia) da transição de fase de primeira

ordem anni a e aslinhas (ponto-tra ejadas) datransição de fase de primeira

ordemmi ro anni a. Naguraàdireitatemosumarepresentaçãoesquemáti a

do diagrama de fase do modelo Blume-Capel, ampliado ao redor dos Pontos

Tri ríti oCanni o(CTP)eMi ro anni o(MTP).Alinhadetransiçãodefase

de segunda ordem( omum a ambos ensembles) é pontilhada; alinha anni a

de primeiraordemé heia easlinhasmi ro anni astra ejadassão desegunda

ordem emnegrito ede primeiraordem em inza. Adaptado dareferên ia[10℄. 61

5.7 Valormínimodoparâmetrointerpolante

γ

paraqueasoluçãoEGEseja termo-dinami amenteequivalenteàmi ro anni aentre ospontostri ríti os anni o

(∆/J ∼

= 0.4621)

e mi ro anni o

(∆/J ∼

= 0.4624)

. . . 61 6.1 Esquema da atualização de Monte Carlo empregada em nossos estudos. Uma

proteína posi ionada a distân ia





 ~

R







da origem om ângulo polar

”a”

e equa-torial

”b”

é atualizada para outra posição

R

~

→ ~

R

′

_:

_{|R

′

_{| , a}

′

_{, b}

′

_{} .}

Por outro

lado, simultaneamente a posição relativa de ada um dos

(N + 1)

-ésimos ami-noá idos  em relação aos

N

-ésimos aminoá idos  é alterada de modo que

~r

→ ~r

′

_{= ~r + ~}

_dr.

. . . 63

6.2 Estrutura nativa de ba kbone de sequên ias Fibona i. (Painel esquerdo)

on-guração om energia mínima,

E

1

×F ibo.

=

−5, 75

e

△E = 0, 1

para a sequên ia arti ial om 13 resíduos

F ibonacci

13

:

"ABBABBABABBAB". (Painel direito) on-guração de energia mínima para a estrutura agregada

E

2×F ibo.

=

−29, 15

e

6.3 Termodinâmi a mi ro anni a para uma úni a sequên ia Fibona i. (Painel

superior): urva alóri a

β (E)

× E,

barrasde erro orrespondemaodesvio pa-drão de 50 onjuntos de parâmetros MUCA. As linhas ontínuas são obtidas

pelaapli açãore ursivade

k

ltragensdotipomédiamóvelde10pontos. (Pai-nel entral): ál ulodaderivadada urvainterpolante(vermelha)de

β (E)

×E,

ou seja

dβ(E)

dE

× E.

(Painel inferior): alor espe í o mi ro anni o do sistema, nota-se que o orre um pi o positivo ara terizando uma transição de fase

on-tínua, oude segunda ordem,asso iada aoenovelamento. . . 66

6.4 Termodinâmi a mi ro anni a para duas sequên ias Fibona i interagentes.

(Painel superior): urva alóri a

β (E)

× E,

barras de erro orrespondem ao desvio padrão de 50 onjuntos de parâmetros MUCA. As linhas ontínuas são

obtidas pelaapli açãore ursiva de

k

ltragens dotipomédiamóvelde 10 pon-tos. (Painel entral): ál ulo daderivada da urva interpolante (vermelha) de

β (E)

×E,

ouseja

dβ(E)

dE

×E.

(Painelinferior): alorespe í omi ro anni odo sistema, nota-se uma transição de fase de primeira ordem(de agregação), om

alores espe í os negativos. Os pequenos pi os positivos assinalamformação

de domínios ou enovelamento. . . 67

6.5 Estrutura nativa de ba kbone para domínios Sr SH3 om 56 resíduos e

ó-digo 1NLOnoProteinDataBank(PDB). Foimapeadanomodelo ABsegundo

sua naturezahidrofóbi a/polar,resultandonasequên ia

SH3

56/AB

:

"BAABABBB-BAABBBBAAABBABAABAABBBBABAAABBAABBABBABABABBABBA". (Painel esquerdo):

onguração nativa, ou om energia mínima

E

1

×SH3

=

−41, 48

e

△E = 1, 0

para a uma úni a sequên ia Sr SH3. (Painel direito): onguração de

ener-gia mínima om

E

2

×SH3

=

−29, 15

e

△E = 1, 0

da forma agregada de dois peptídeos

SH3

56/AB

interagentes. . . 70 6.6 Termodinâmi a mi ro anni a para um úni o domínio Sr SH3. (Painel

supe-rior): urva alóri a

β (E)

× E,

barras de erro orrespondem ao desvio padrão de 54 onjuntos de parâmetros MUCA. As linhas ontínuas são obtidas por

apli ações re ursivas de ltros de média móvel de 5 pontos. (Painel entral):

ál ulo da derivada de

β (E)

× E,

ou seja

dβ(E)

dE

× E.

(Painel inferior): alor espe í o mi ro anni o do sistema, nota-se que o orrem dois pi os positivos

indi ando transiçõesde fase ontínuas (ou de segunda ordem). Biologi amente

assinalariamoenovelamento(pi omenor)eformaçãode estruturasse undárias

(pi o maior). . . 71

6.7 Termodinâmi ami ro anni aparadoisdomíniosSr SH3interagentes. (Painel

Superior): urva alóri a

β (E)

× E,

barrasvemdodesvio padrãode 26 onjun-tos de parâmetros MUCA. Linhas azul/vermelho emergem de 1 a 7 ltragens

re ursivas de médias móveis (de 5 pontos). (Painel Central): é a derivada da

urvainterpolante(vermelha) de

β (E)

× E,

ouseja

dβ(E)

dE

× E.

(PainelInferior): alor espe í o mi ro anni o do sistema (ltro 7x5). Há uma transição de

primeira ordem ( anni a, de agregação), om alores espe í os

6.8 Estrutura de ba kbone de príons humanas om 104 resíduos e ódigo 1HJM no

Protein Data Bank (PDB). Foi mapeada nomodelo AB segundo sua natureza

hidrofóbi a/polar,resultandonasequên ia

P rion

104/AB

:

AAABAAAABAAABAABAAA BBBBABBABBABABBBBABBABABBBABBBBAABBAABAB

ABBBBABBBBBABBABBBBABAABAAAB-BAAABBBBABAB.(Painelesquerdo): onguraçãonativa,ou omenergiamínima,

E =

−8, 35

e

△E = 1, 0

paraasequên ia

P rion

104/AB

. (Paineldireito): ongu-raçãodeenergiamínima,ditanaformaagregadaoudimerizada, om

E = 12, 59

e

△E = 1, 0

para dois peptídeos

P rion

104/AB

interagentes. . . 74 6.9 Termodinâmi a mi ro anni a para uma proteína 1HJM, a Príon humana.

(Painel superior): urva alóri a

β (E)

× E,

barras de erro orrespondem ao desvio padrão de 22 onjuntos de parâmetros MUCA. As linhas ontínuas são

obtidas por ltragens re ursivas do tipo média móvel de 5 pontos. (Painel

entral): ál ulo da derivada de urvas interpolantes de

β (E)

× E,

ou seja

dβ(E)

dE

× E.

(Painel inferior): alor espe í o mi ro anni o dosistema, nota-se que o orre um úni o pi o positivo (estável), ara terizando uma transição de

fase ontínua(oudesegunda ordem),asso iadaaoenovelamentosemformação

de intermediários: um fenmeno já observado in vitro [72, 73℄.. . . 75

6.10 Termodinâmi ami ro anni a paraduas proteínas1HJM, ouPríonshumanas.

(Painelsuperior): urva alóri a

β (E)

× E,

barrasde erro são odesvio padrão de 10 onjuntos de parâmetrosMUCA.Linhas emverde/vermelho emergemde

1 a 10ltragens re ursivas de médias móveis (de 5 pontos). (Painel entral): é

a derivada da urva interpolante (vermelha) de

β (E)

× E,

ou seja

dβ(E)

dE

× E.

(Painel inferior): alor espe í o mi ro anni o do sistema (ltro 10x5). Há

apenas umatransição de primeiraordem( anni a,de agregação), om alores

espe í os negativos. Nenhuma outra transição de fase (e.g. ontínua) foi

observada, apesar de grandes esforços omputa ionais. . . 76

7.1 O grá o a ima mostra um onjunto de dados (100 pontos, em preto) e suas

médiasmóveis omtamanhosdiferentes[5℄. Temosrespe tivamenteasseguintes

urvas: 2-pontos (vermelha), 4-pontos (amarela), 6-pontos (verde) e 8-pontos

(azul). Noteque essas urvasatuam ltrandoo ruído dos dados puros. . . 83

7.2 Esquematermodinâmi outilizadonadeduçãodoensemble anni o. Osistema

1 está a oplado energeti amente a um reservatório térmi o, dito sistema 2,

ambos estão à mesma temperatura de equilíbrio

T

e são isolados do resto do Universo. . . 85

Lista de Figuras 7

Conteúdo 12

1 Introdução 14

2 Termoestatísti a mi ro anni a 17

2.1 Oensemble mi ro anni o . . . 18

2.2 Transições de fase mi ro anni as . . . 19

2.3 Ensembles generalizados . . . 21

2.3.1 Oensemblemulti anni o . . . 22

2.3.2 Oensemblegaussiano estendido . . . 24

3 Simulações 26 3.1 Métodos de Monte Carlo markovianos. . . 27

3.1.1 Oalgoritmode Metropolis . . . 28 3.1.2 Erros numéri os . . . 29 3.2 Simulações mi ro anni as . . . 30 3.2.1 Relaçõesde re orrên ia . . . 31 3.2.2 Implementação alternativa . . . 32 4 Proteínas e o modelo AB 33 4.1 Proteínasin vitro e in vivo: um panorama . . . 36

4.1.1 Estrutura . . . 37

4.1.2 Fun ionalidades . . . 40

4.1.3 Enovelamentoprotéi o . . . 40

4.2 Agregaçãoprotéi ae proteinopatias . . . 42

4.3 Proteínasin sili o . . . 47

4.3.1 Omodelo AB oarse-grained . . . 48

5 Resultados exatos: modelo de spin 50 5.1 Omodelo Blume-Capelnoensemble gaussiano estendido . . . 50

5.1.1 Um exemplode sistemaspequenos . . . 51

5.3 Limitestermodinâmi os: inequivalên ia de ensembles . . . 53

5.4 Pontos tri ríti os . . . 60

6 Resultados numéri os: proteínas 62 6.1 Implementação omputa ional . . . 62 6.2 Enovelamentoe agregação . . . 63 6.2.1 Sequên ias Fibona i . . . 64 6.2.2 Domínios Sr SH3. . . 65 6.2.3 Príons humanas . . . 69 7 Considerações nais 77 Apêndi es 80 Bibliograa 87

Introdução

... What an organism feeds upon is negative entropy. Or to put it less

pa-radoxi ally, the essential thing in metabolism is that the organism su eeds in

freeing itself from all the entropy it annothelp produ ing while alive ...

[E. S hrödinger, Whatis life?,1944℄

A me âni a estatísti a mi ro anni a, omo formulada por Ludwig Boltzmann [1, 2℄,

onstitui um dos prin ipaispilares damoderna abordagem físi apara sistemas de muitos

orpos. Originalmente on ebida om o intuito de al ançar uma expli ação mi ros ópi a,

ou inéti a,datermodinâmi adosgases,elapermitiudeduziraexistên iade átomos

dé a-das antes dasua observação experimental. Aqui, a entropia apare e omo on eito have

que one ta, via teoria dos ensembles, as ongura ões mi ros ópi as de um sistema om

seu omportamento ma ros ópi o. Por sua vez, o limite termodinâmi o que assegura a

existên iadesta onexão mi ro

↔

ma ro,assenta-se sobreo on eitofundamentalde exten-sividade daenergia eda entropia.

Contrárioaosenso omum,olimite termodinâmi o[3℄nãoéimpres indívelàdenição

da me âni a estatísti a mi ro anni a ou à des rição de transições de fase [4, 5℄. Este

pre on eito onsolidou-se om o uso de ensembles derivados do mi ro anni o, omo o

anni o e o grande anni o, ujas formulaçõesne essitam ta itamente do limite

termo-dinâmi o[5℄. Comoaabordagemmi ro anni abaseia-senaexata ontagemde

mi roesta-dos,elaéidealaosestudodesistemaspequenos [2,6,7℄. Otermopequenos designaaqui

sistemas que interagem via forças de longo al an e e, ou tem pou os graus de liberdade.

Dentreosquaisen ontram-seossistemasgravita ionais[8℄,despin[9,10,11,12,13,14,15℄,

plasmas [16, 17, 18, 19, 20,21℄e biomole ulares omo asproteínas.

Proteínas [22, 23℄são heteropolímerosde elevada massa mole ular, ompostas porum

grande número de aminoá idos de até 20 diferentes tipos [23, 24℄. Dentre as prin ipais

funções protéi as, que apresentam alta espe i idade em sistemas biológi os vivos, estão

a estrutural e a metabóli a. Essas ara terísti as devem-se em grande parte à estrutura

geométri a tridimensional,também hamadade ter iária,que ara teriza ada proteína e

aminoá idosemsua estrutura nativadenomina-seenovelamento(no inglês, folding). Suas

origens físi as estão nas omplexas interações atmi as, que produzem pers de energias

livresrugososeafunilados[25℄. Atualmente,poten iaisinteratmi os[26,27,28,29℄de

ori-gem elétromagnéti a[30℄já onseguemreproduzir ertasestruturas nativasviasimulações

ab initio.

Sabemos aindaque emdeterminadosmomentosda síntese protéi a[22℄ podemo orrer

defeitos onforma ionais(misfoldings)quedegradamfun ionalmenteasproteínasafetadas.

Esses asos isoladospodem repetir-se originandoagregados protéi os [31, 32, 33℄ri os em

héli es beta- ruzadas. Este tipo de estrutura é onhe ida por sua tena idade ehabilidade

em induzirdoenças degenerativas. Dentre essas doenças estão as neurodegenerativas, um

termo quedesigna perda progressivade estruturas e funçõesneuronais, levando à morte.

A neurodegeneração pode a onte er em diferentes níveis neurais, variando dos níveis

mole ular ao sistêmi o. Vários males, omo o de Parkinson [34℄, Alzheimer [35℄ e

Hun-tington [36℄, são proteinopatias rela ionadas a agregação protéi a em nível sub elular.

Normalmente essas doenças não são transmissíveis por um vetor etiológi o. Contudo, os

males da va a lou a e de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) [37, 38℄ são ausados por proteínas

infe iosas e auto-repli antes hamadas Príons [39, 40℄, que violamo dogma entral da

biologia [41℄. Do ponto de vista físi o, existem muitas similaridades no desenvolvimento

de diversas proteinopatias [31, 33℄. Uma melhor ompreensão destes aspe tos pode ser

al ançada por meio de simulações omputa ionais, aliadas à modelagem físi o-estatísti a

[25, 42,43, 44℄, asquais poderãoauxiliarnodesenvolvimento de novas terapias.

A presente tese pro ura investigar o omportamento de algumas proteínas de grande

interessebiológi o, omoéo asodos domíniosSr SH3[47℄ edas Príonshumanas[39,40℄.

Os métodos que utilizamos, omo os ensembles generalizados [48, 49, 50, 51, 52, 53, 54,

55, 56, 57, 58, 59, 60, 61℄ e as simulações de Monte Carlo [62, 63℄, permitem al ular

diretamentea entropia mi ro anni a. Deste modo, é possível onstatar profundas

seme-lhançasfísi as,de aráter universal, entre proteínas e ertos modelos de spin, lassi ados

omo pequenos. Este é o aso do modelo de spin de Blume-Capel de al an e innito,

que estudamos nesta tese omo laboratório teóri o, por ausa do seu pe uliar

omporta-mento termodinâmi o. A abordagem mi ro anni a mostra-se valiosa nestas situações,

pois permite formalizar e des rever uni adamente transições de fase, espe ialmente no

aso biológi odo enovelamento eda agregação protéi os [42, 43,44, 45,46℄.

Visandominimizarasexigên iasdepoder omputa ionaladotamospoten iais

interat-mi os simpli ados,dotipogrão grosso( oarse-grained)[45, 64,65,66,67,68,69,70℄,ao

invésdos poderosos e omplexos CHARM eAMBER [26℄. Pelasua simpli idade,

es olhe-mos o hamado modelo AB [67, 68℄, uja literatura reporta apenas apli ações no estudo

de sequên ias arti iais,asFibona i [42, 43,45℄.

NomodeloABasprin ipaisinterações onsideradassãode aráterefetivo,edes revem

o omportamento hidrofóbi o-hidrofíli o dos aminoá idos [71℄ envolvidos. As interações

são modeladas por meio de pseudo-átomos, o que reduz notavelmente o número de graus

de liberdadedosistema, onferindoao modelo grandeleveza omputa ional. Por sua vez,

a interação interprotéi a, responsável pela biologia da agregação e dos diversos tipos de

aminoá i-dos. Nossosresultadosmostraram-sepromissores,revelandosimilaridades omobservações

experimentais [33, 72,73℄e estudos teóri osprévios [47℄.

O texto é organizado omo segue. No Capítulo 2 introduzimos a termoestatísti a

mi- ro anni a segundo a formulação Boltzmanniana [1,3℄ eapresentamos o formalismo

ela-borado por Gross [2℄e generalizadoporKastner [74, 75℄para des rever transiçõesde fase

mi ro anni as. Noteque o limitetermodinâmi onão é exigido por este formalismo. Por

m,abordamosalgunsensemblesgeneralizados omoomulti anni o[60℄eogaussiano

es-tendido(EGE) [50,55℄,osquaisforne emrobustasregularizaçõesmi ro anni aseformas

alternativaspara estimar aentropia [61, 76℄.

No Capítulo 3 abordamos as simulações de Monte Carlo que em me âni a estatísti a

são importantes ferramentas numéri as. Revisamos os métodos de Monte Carlo estáti os

e dinâmi os, omo o algoritmo de Metropolis [63℄, além de des revermos omo estimar

erros esto ásti os via rigorosas estimativas da auto orrelação [77℄. Introduzimos em

se-guidaoalgoritmomulti anni o(MUCA)[60,61℄quedeterminaobserváveis anni os via

repesagem [62℄ emi ro anni os via ospróprios parâmetrosmulti anni os.

Sendo esta uma tese interdis iplinar apresentamos no Capítulo 4 uma revisão sobre

proteínasnoqueserefereàsua onstituiçãoquími a[22℄,fun ionalidadeetaxonomia[23℄.

Revisitamos o on eito de proteinopatias enquanto doenças degenerativas resultantes do

mal enovelamento e agregação protéi os sub elulares. Além disso, a modelagem teóri a

dessessistemas biomole ulareséenfo adapelaapresentaçãodomodelo AB, onsideradoo

mais propí ioaos nossos propósitos.

No Capítulo 5 utilizamos o ensemble gaussiano estendido para pro eder a uma nova

resolução analíti a do modelo Blume-Capel de al an e innito [13, 78, 79, 80, 81℄. Este

modelo de spin 1 é semelhante ao de Ising, possuindo ontudo interações ompetitivas

de al an e innito. A literatura moderna reporta a inequivalên ia entre suas onhe idas

soluçõesnos ensembles anni oemi ro anni o[9℄. Todavia,umasoluçãoemum

ensem-ble interpolante era até agora des onhe ida. Nossa nova solução [82℄ além de re uperar

os resultados anteriores omo asos limite, também eviden ia as metaestabilidades

an-ni as. Efetuamos por m um estudo dos pontos tri ríti os do modelo BC para ilustrar

propriedades daabordagemEGE.

O apítulo 6 dedi a-se às simulações mi ro anni as de proteínas propriamenteditas.

Os exemplares que investigamos são adeias de Fibona i, o domínio Sr SH3 ( ódigo

PDB: 1NLO) e a Príon humana ( ódigo PDB: 1HJM). As adeias Fibona i, que foram

arti ialmente desenhadas [45℄, são simuladas para efeito de omparação om proteínas

reais. Os peptídeos 1NLO e 1HJM foram mapeados em sequên ias do tipo AB, om as

quais efetuamos extensas simulações para obter a sua termodinâmi a mi ro anni a pela

análisedosparâmetrosmulti anni os. Nossosresultadosnuméri osmostram-se oerentes

eindi amaexistên iade um omportamentobiológi ouniversal. Alémdisso, onstatamos

semelhanças me âni o-estatísti as típi as de sistemas pequenos entre as transições de

enovelamento,de agregação eas exibidaspelomodelo BC resolvido noEGE.

O Capítulo 7 on lui esta tese om dis ussões nais e o delineamento de perspe tivas

futuras. Apontamos aqui novas questões surgidas neste estudo e vias para investigá-las.

Termoestatísti a mi ro anni a

... By the study of Boltzmann I have been unable to understand him. He

ould not undestand meon a ount of my shortness, and his length was and is

an equal stumbling-blo k to me. Hen e I am very in lined to join the glorious

ompany of supplanters and to put the whole business in about six lines ...

[J.C. Maxwella P.G.Tait, agosto de 1873℄

A me âni a estatísti a permitiuuma ompreensão da fenomenologia des ritapela

ter-modinâmi a a partir de abordagens mi ros ópi as. Ini ialmente on ebida para expli ar

fenmenos simples, omo o omportamento de gases monoatmi os, interagindo via

po-ten iais de urto al an e, essa área da físi a desenvolveu-se rápido e atualmente é ru ial

paraoentendimentodesistemas omplexos. Entretanto, paraassegurarsua ampla

empre-gabilidade é pre iso garantir a existên ia dolimite termodinâmi o,de modoque todas as

formulaçõesme âni o-estatísti as, dadas pela teoriade ensembles, sejam equivalentes [3℄.

Por outro lado, nos asos em que o limite termodinâmi o não se apli a, omo o orre

om sistemas ditos pequenos [2, 6℄, ujo al an edas interações equivale aotamanho do

sistema, surge o fenmeno da inequivalên ia de ensembles. Nesta situação as previsões

físi as efetuadas dependem do formalismo estatísti o adotado. Dado tal grau de

arbitra-riedade, que é antes formal do que realmente físi o, resta entender qual das abordagens

me âni o-estatísti asé arelevante.

Neste apítulorevisamosaabordagemmi ro anni ausualàlaBoltzmann [2,3,6℄,pois

dela se deduzem, via teoria das transformações de Lapla e e Legendre, todas as demais 1

.

Este formalismo forne e ainda uma pres rição simples e direta para a ara terização das

transições de fase, sendo apli ável mesmo a sistemas pequenos. Por m, introduzimos

noçõessobreensemblesgeneralizados, omoogaussianoestendidoeomulti anni o. Estes

ensemblessãouniversalmenteequivalentesaomi ro anni oeimportantesparasimulações

numéri as.

1

Nos asosem quehá inequivalên ia deensemblesas transformaçõesde Lapla e não sãoinversíveis,

poiso orremregiõesnão n avasnaentropia. Ainda assimosensembles anni oegrande anni osão

2.1 O ensemble mi ro anni o

A formulação mi ro anni asurgiu das investigações dofísi oaustría o Ludwig

Boltz-mann [1℄ visando des rever o omportamento inéti o dos gases a partir de um ponto de

vistami ros ópi o. O on eitotermodinâmi ode entropiaéfundamentalnessaabordagem

eaelefoiasso iado,emnívelmi ros ópi o,aidéiadedesorganizaçãoestatísti adesistemas

físi os isolados. O equilíbrio termodinâmi onesse ontexto é realizadopela maximização

daentropia do sistema.

Dene-seentropiami ro anni a

S (E, N, V )

, queparaum sistemame âni oextensivo dependeráda energia

E

, donúmerode partí ulas

N

edovolume

V

, omo

S (E, N, V ) = k

B

ln W (E, N, V ) ,

(2.1) emque

k

B

éa onstantedeBoltzmanne

W

éafunçãodepartiçãomi ro anni a

2

. Ouseja,

W

representaonúmerodemi roestadosa essíveise ompatíveis omumdadoma roestado termodinâmi o, uja o upação é equiprovávelmi ro anoni amenteemsistemas ergódi os.

Por ausa da propriedade de equiprobabilidade dos estados a abordagem mi ro anni a

não exibe barreirasde probabilidadenas vizinhanças de transiçõesde fase.

O formalismomi ro anni oin orpora naturalmenteuma pres rição para o ál ulode

W (E, N, V )

atravésde umpro essode parti ionamentodoespaçodefase. Comoexemplo, onsideremos um sistema de

N

orpos uja energia total é xada em

E.

Se sua dinâmi a for regida pelahamiltoniana

H

N

,

pode-se obter

W

al ulando-sea integral vin ulada,

W = ǫ

0

Z

1

N!



d

3

_pd

³

q

h

3



N

δ (E

_{− H}

N

(p, q)) ,

(2.2) em que as onstantes

ǫ

0

e

h

(de Plan k)tem dimensõesapropriadas.

De fato, omo a abordagemmi ro anni a é me ani amentebemdenida, mesmo em

um nível mi ros ópi o, os vín ulos do sistema são impostos a ada um dos membros do

ensemble, ou seja, a ada ponto noespaço de fase. Por isso, a formulação mi ro anni a

tem sentido físi o mesmo para sistemas pequenos, e independentemente da existên ia

do limite termodinâmi o. Este aspe to ontrasta, por exemplo, om a abordagem grande

anni a. Esta abordagem sededuz dami ro anni a via transformadadupla de Lapla e

[2, 3℄em que os me anismos de tro a de energiae partí ulas ne essitam de a oplamentos

om banhos térmi osinnitos(i.e. reservatórios).

Fi a laro que uma das prin ipais virtudes da abordagem mi ro anni a é sua

habili-dadeemdes rever diretamenteede modoestatísti o, o omportamentoglobalde sistemas

demuitos- orposempregandoapenasalgunspou osparâmetrosme âni osde ontrole(e.g.

E, N, V

). Ainda, a entropia denida porBoltzmann é,emnível lássi o,uma função on-tínua, multiplamentediferen iável omrelaçãoàenergiae n ava

3 globalmente 4 nolimite termodinâmi o. 2

DoalemãoWahrs heinli hkeit: probabilidade.

3

Formalmente,umafunçãoreal

f

denidaemumintervaloédita n ava,separaquaisquerdoispontos

x

1

e

x

2

emseudomínio

C

,eparaqualquer

t

em

[0, 1]

, umpre-se

f (tx

1

+ (1

− t)x

2

)

≥ tf(x

1

) + (1

− t)f(x

2

)

. Emadição,

f (x)

é n avaem

[a, b]

seesomente seafunção

−f(x)

é onvexaem

[a, b]

.

4

Por sua vez, a onexão doformalismo mi ro anni o om a termodinâmi aé

simples-mente dada pela entropia, da qual opera ionalmentebasta al ularrazões entre taxas de

variação. Como ilustração, onsideremos um sistema magnéti o des rito pela

hamiltoni-ana

H

N

(m)

, em que o número de partí ulas

N

, a energia por partí ula

e = H

N

/N

e a magnetizaçãoporpartí ula

m = M/N

[2℄são utilizadospara obter:

ˆ Temperatura

(T )

1

T (e)

.

= β (e) =

∂

∂e

s (e, m) ,

(2.3) ˆ Calor espe í o

(c

V

)

c

V

(e)

=

.

de

dT

=

−

s

mm

T

2

_{d (e.m)}

,

(2.4) ˆ Sus eptibilidade magnéti a espe í a

(χ)

χ =

₋

s

ee

d (e.m)

.

(2.5)

Fizemos usonaEq. (2.5)da urvaturagaussiana. Esta urvatura orrespondeao

determi-nanteda matrizhessiana daentropia

d [s (e, m)]

, denida omo

d

S

(e, m) = det



s

ee

s

em

s

me

s

mm



.

(2.6)

2.2 Transições de fase mi ro anni as

Transições de fase são usualmente estudadas em me âni a estatísti a pela abordagem

de Lee e Yang [4℄, em que os hamados zeros omplexos da função de partição grande

anni a são analisados. Uma revisão detalhada dessa abordagem foge ao es opo desta

tese, mas é importantenotar que nesse esquema inexistem transições de fase em sistemas

nitos 5

. Entretanto, é ru ial aos nossos propósitos entender se na ausên ia do limite

termodinâmi oinexistem de fatotransiçõesde fase, ouseeste efeitoé apenasum artefato

de um parti ular formalismo.

Consideramosquequando háequivalên iade ensembles ades rição físi ade transições

de fase é naturalmente independente do formalismo adotado. Mas nos asos em que há

inequivalên iadeensemblesaformulaçãoestatísti aédeterminantequantoàfenomenologia

observável. No aso mi ro anni o, uja onexão termodinâmi a se dá via entropia de

Boltzmann, é o omportamento desta grandeza que dis riminaa natureza das transições

de fase [2,6, 7℄.

5

Issoporqueforadolimitetermodinâmi otem-se

N

nito,eportantoafunçãodepartição

Z

podeser es rita omo uma soma nita eanalíti ade

(z = e

µ/T

₎

N

termos. Para ompletar ora io ínio, devemos

lembrarqueograndepoten ialé

∝

1

Figura 2.1: Esquerda: situação que exempli a uma entropia n ava, i.e., fase úni a.

Direita: ilustraçãodeum intruso onvexonaentropia, omooqueo orrenastransiçõesde

primeiraordem;aquiosdoispontos-de-sela orrespondemaduasfasesdistintas. Adaptado

dareferên ia [2℄.

De formageral,transiçõesde fasemi ro anni assão denidaspelos: pontose regiões

de urvatura não negativa da hipersuperfí ie entrópi a

S

N

(P

1

,

· · · , P

i

) ,

des rita noespaço de fase em função das quantidades me âni as onservadas e extensivas

{P

1

,

· · · , P

i

}

das quais

S

N

depende, omoaenergia,massa,magnetização, momentumangular,et  [2,6,7℄. Portanto, para uma rigorosa utilização destes on eitos dene-se a urvatura, ou matriz

hessiana(

H

S

), daentropia

S

N

(P

1

,

· · · , P

i

)

omo

H

S(P

1

,P

2

,...,P

i

)

=







∂

P

1

∂

P

1

S . . . ∂

P

1

∂

P

i

S

. . . . . . . . .

∂

P

i

∂

P

1

S

· · · ∂

P

i

∂

P

i

S





 .

(2.7)

Para ara terizardevidamenteasregiõesde transiçãodefaseutilizam-seté ni as

apa-zes de extrair invariantes geométri os e algébri os da hipersuperfí ie

S

N

. Por exemplo, a geometriadiferen ial[5℄forne e-nosa urvaturagaussiana

(d

S

) ,

i.e. odeterminantede

H

S

,

queéum importanteinvariante[2℄. Podemosaindaexpressá-laemtermosdos autovalores

ordenados

{λ

1

,

· · · , λ

N

}

da urvatura entrópi a omo

d

S

= det



H

S(P

1

,

··· ,P

i

)



= λ

1

λ

2

· · · λ

N

.

(2.8) Assim, todos os possíveis omportamentos fenomenológi os onhe idos nas abordagens

anni a ougrande anni a enquadram-se nos seguintes asos:

ˆ Umaúni afase estável: éobservada quando

d

S

> 0

e

λ

1

< 0

. Nessasituação

S

N

é n ava emtodas asdireçõesnolimitetermodinâmi o. Temos aquium mapeamento

bi-unívo oentre as grandezas termodinâmi as omputadasvia quaisquer ensembles.

ˆ Transição de fasede primeira ordem: nesse asoobserva-seseparação defasese

tensão interfa ial eé ara terizadapor

d

S

< 0

e

λ

1

> 0

. Aqui

S

N

possui um intruso onvexo ( urvaturapara ima, Figura2.1) nadireção doautovetor

v

λ

1

asso iado à omponentede maior urvatura

λ

1

.

Existemaquidoispontos-de-sela: naquelemaisà esquerdaosistemaétotalmentelíquidoenooutroégasoso. Todaaregião onvexa

da entropia é mapeada em um úni o pontono ensemble grande anni o; portanto,

se a urvatura de

S

N

for, por exemplo, igual a

λ

1

≥ 0

haverá inequivalên ia de ensembles

6

. Surgemvaloresnegativosdas funçõesresposta, omono alorespe í o,

omo sepode onstatar através das deniçõesnas Eqs. (2.4) e (2.5), Figura(2.1).

ˆ Transiçãode fasede segunda ordemou ontínua: trata-sedotipodetransição

de fase em que desapare e a tensão interfa ial, ambas as fases vizinhas tornam-se

indistinguíveis. Neste asoaslinhas ríti assãoaquelasonde

d

S

= 0

e

~v

λ=0

· ~∇d

S

= 0,

em que

~v

λ=0

é o autovetor de

H

S

asso iado aoautovalor

λ = 0

de maior urvatura. Nessassituaçõespodemo orreras onhe idas atástrofesdatransformadainversade

Lapla e 7

E

_{→ T}

.

ˆ Pontos multi ríti os: o orrem em regiões em que mais de duas fases tornam-se

indistinguíveis; estão asso iados a lo ais em que o orrem divisões das linhas de um

diagramade fases. Matemati amentesão des ritos por

d

S

= 0

e

∇d

~

S

= 0.

2.3 Ensembles generalizados

Apresentaremosnassubsessõesseguintesdois ensemblesgeneralizados,quesão

extrema-menteúteis para a estimativa tanto analíti aquanto numéri ada entropia mi ro anni a

omo denida na Eq. (2.2) [2, 6,7℄.

6

Soboutroaspe to,valenotarqueafunçãodepartiçãogrande anni aédenidaviadupla

transfor-madadeLapla edadensidadedeestadosmi ro anni a[i.e.,de

Ω (e, n, V ) = e

s(e,n,V )

℄ omo

Ξ (µ, T, V )

= e

.

−

βF (µ,T,V )

=

V

2

ǫ

0

∞

Z

0

de

∞

Z

0

dne

−

V [e−µn−T s(e,n,V )]/T

,

deondepode-semostrar[2℄queassintoti amente

F (µ, T, V )

V

→ e − µn − T s +

T ln

√

d

S

V

+ O



ln V

V



.

Portanto, para

d

S

> 0

aenergia livre espe í a tende ao limite termodinâmi o aseu valor típi o

f

→

e

_{− µn − T s.}

Entretanto,se

d

S

= 0

o orremdivergên iasem

F,

mesmoparasistemasnitos,epara

d

S

< 0

inexisteuma deniçãodaenergialivre!

7

Porexemplo,nessasituaçãoatransformadadeLapla eque onverteadensidadedeestados

Ω = Ω (e)

nafunçãodepartição anni a:

Z (β) =

R

∞

0

e

−

βe

Ω (e) de

nãoéinversívelparatodo

β

poisa urva

e

× β(e)

tem loops em formato de S. Logo, falha ades rição fenomenológi a detransiçõesde faseem termos de

variáveisintensivas, omo

T (e)

quene essitade onstruçõesauxiliares omoadeMaxwellsobreosloops deVanderWalls.

Noprimeiro asotemosoensemblemulti anni o,quesurgiusobinspiraçãopuramente

algoritmi aparadriblaradegradaçãode desempenhoquesimulaçõesnuméri asenfrentam

ao redor de transições de fase [60, 61℄. Nele, uma estimativa do tipo pie ewise para a

entropia mi ro anni aé implementada através de parâmetros ditos multi anni os.

O segundo ensemblepor sua vez é onhe ido omogaussiano estendido (EGE) [49,50,

51, 53, 54, 55, 57℄ e omporta-se omo um ensemble interpolante entre o mi ro anni o

e o anni o [55℄. Esta situação interpolante des reve sistemas a oplados a banhos

tér-mi os nitos. Re entemente, foi mostrado ainda que o EGE é equivalente aos ensembles

mi ro anni o eMUCA [16, 18, 19, 20, 21,48, 56,58,59℄.

2.3.1 O ensemble multi anni o

Um onsiderável avanço nadeterminação mi ro anni a das densidades de estadodata

a 1991 om a introdução do hamado ensemble multi anni o [60, 61℄. Re ordemos que

naabordagem anni a tradi ional o sistema permane e em ontato om um reservatório

om temperatura xa

T = 1/k

B

β,

e tem as energias

E

k

da onguração

k

des ritas pelo peso de Boltzmann-Gibbs

w

B

(E

k

) = e

−βE

k

.

(2.9) Enquantoos estados om energia

E

são distribuídos om probabilidade

P

B

(E) = c

β

w

B

(E) = c

β

Ω (E) e

−βE

,

(2.10) onde a onstante de normalização

c

β

éintroduzidapara garantir que

P

E

P

B

(E) = 1.

Como adensidade de estados

Ω (E)

é uma função que res e rapidamente, enquanto o fator de Boltzmann de ai exponen ialmente om

E

, temos que

P

B

(E)

tem geralmente a forma de uma gaussiana ouapresenta pi os duplos [3℄. No aso de uma transição de fase

de primeira ordem, o ponto ríti o

β

c

(L)

em um sistema de volume nito

L

d

é denido

de forma que a distribuição de energia

P

B

(E, L)

apresente dois pi os de alturas iguais nas energias

E

1

max

e

E

2

max

,

P

B

(E

1

max

, L) = P

B

(E

max

2

, L) .

Entre estes dois valores o orre a energia

E

min

, orrespondendo aomínimode

P

B

(E, L)

[62℄.

Sabemos que as onguraçõesem

E

min

são exponen ialmente suprimidassegundo

P

min

= P (E

min

) = c

f

L

p

exp (

−f

s

A) ,

(2.11) onde

f

s

é a tensãointerfa iale

A = 2L

d

−1

éa área entre asduas fases para uma rede

L

d

_.

Temos ainda as onstantes

c

f

e

p (p = d

− 1)

.

Entretanto, ainda que lidando om a me âni a estatísti a anni a, o peso de

Boltz-mann não éne essariamenteuma pres rição omputa ionalmenteadequada para todos os

asos. Numeri amente, este peso não sele iona ongurações representativas da interfa e

em transições de primeira ordem[62℄.

Umasoluçãoéousodoensemblemulti anni o[60, 61℄,quefoi ini ialmenteprojetado

para al ular a tensão interfa ial em simulações no ensemble anni o de Gibbs. Ele foi

fases do sistema e om a exigên ia de e ientemente ultrapassar as barreiras de energia

livre. Pro urou-se então amostrar, em um intervalo apropriado daenergia, ongurações

geradas om oseguintepeso

w

muca

= e

−b(E

k

)E

k

+a(E

k

)

,

(2.12) ao invés do tradi ional peso de Boltzmann-Gibbs. O objetivo era obter uma nova

distri-buição de probabilidades, om densidade de estados

n (E)

multi anni a

P

muca

(E) = c

muca

n (E) w

muca

(E)

≈ constante,

(2.13) que não fossefortemente on entrada, omo no aso usual da Eq. (2.10).

Essa novadistribuiçãofaz omquenaregiãoaoredorde

P

min

nãoo orramaisa supres-são de ongurações, logo, o sistema passaria a visitar igualmente todas as ongurações

disponíveis nesse intervalode energias. A novafunção

b(E)

é interpretada nesse esquema omo uma temperatura mi ro anni a na energia

E

e

a (E)

passa a ser uma espé ie de fuga idade. A distribuição anni a original

P (E)

pode ser obtida [62℄ pormeio de uma repesagem,istoé

P (E) =

P

muca

(E)

c

muca

w

muca

(E)

c

β

e

−βE

.

(2.14)

Esta relação érigorosa pois ospesos

w

muca

(E)

já são onhe idosnesta etapa.

Per ebeu-se posteriormente que os pesos pro urados

w

muca

(E

k

)

orrespondem a uma boa aproximação para os pesos mi ro anni os

w

1/Ω(E)

(E

k

) ,

istoé

w

muca

(E

k

)

≈ w

1/Ω(E)

(E

k

) =

1

Ω (E

k

)

(2.15)

omo onsequên ia direta daEq. (2.13). Ou seja,aqui a entropia mi ro anni a é

direta-menteestimada omo uma função pie ewise dotipo

S (E

k

) = b

k

(E

k

) E

k

− a

k

(E

k

) .

Contudo,háuma di uldadeini ialemapli aroalgoritmomulti anni oparaestimar

a densidade de estados mi ro anni a visto que os pesos na Eq. (2.15) são a priori

des- onhe idos. Portanto,para estimar adequadamente o onjunto de pesos

{a

k

, b

k

}

é pre iso utilizar relações de re orrên ia em simulações preliminares su essivas

8

, que ante edem a

simulação produtiva propriamente dita. Uma vez xados os

w

muca

(E

k

)

, a simulação é efetuada segundo métodos usuais [63℄.

Porm, o ál ulode grandezastermodinâmi asdes ritas peloensemble anni opode

ser obtido do ensemble multi anni o via repesagem dos dados provindos de sua série

temporal. Por exemplo, a energia média anni a a uma temperatura

1/β

é al ulada a partir das medidasmulti anni as

E

i

,

¯

E (β) =

P

n

i=1

E

i

w

muca

−1

(E

i

) e

−βE

i

P

n

i=1

w

muca

−1

(E

i

) e

−βE

i

.

(2.16)

8

Geralmenteutilizam-serelaçõesdere orrên iaentreosparâmetros

b

n

e

a

n

a

n

(E

− ǫ) = a

n

(E) + [b

n

(E

− ǫ) − b

n

(ǫ)] E,

b

n+1

(E) = b

n

(E) + [ln H

n

muca

(E + ǫ)

− ln H

n

muca

(E)] /ǫ

2.3.2 O ensemble gaussiano estendido

O ensemble gaussiano surgiu nos anos 80 om a nalidade de a elerar os métodos de

Monte Carlo usuais [49, 50, 51, 53, 57℄. Posteriormente, este ensemble foi reinterpretado

omo um esquema regularizador para o ensemble mi ro anni o [54℄. Ele interpola por

meio de um parâmetro

γ

, rela ionado à apa idade alorí ade um banho térmi o nito, afísi ados ensembles anni o e mi ro anni o [13,82℄. Umageneralizaçãoulteriordeste

esquemaproduziuoensemblegaussianoestendido(EGE)[46,55,76℄. Re entementefoi

de-monstrado[56℄haverequivalên iasentreosensemblesmi ro anni o,gaussianoestendido,

multi anni o ede Tsallisem ertos regimes termodinâmi os.

Deduzimos aqui as propriedades do EGE [55, 82℄ utilizando métodos omumente

en- ontrados naliteraturapara obter oensemble anni o [3℄ apartir domi ro anni o, por

exemplo, omo éilustradono Apêndi e E.

Ini ialmente, onsideremos um sistema

a

om energia

E

e entropia

S

, a oplado a um banho térmi o

b

om energia

E

b

e entropia

S

b

que tro a energia om

a.

Logo, a energia total dosistemaisoladoserá

E

t

= E + E

b

esua entropiatotal é

S

t

.

Neste asoo equilíbrio térmi o é al ançado quando

S

t

é máxima e a energia

E

do sistema

a

utuar ao redor de um valor médio

U

de equilíbrio. Então, a energia mais provável é tal que uma expansão daentropiadobanhotérmi o

S

b

,

aoredordoequilíbrio

E

t

− U,

resultaemsegunda ordem

S

b

(E

b

) = S

b

(E

t

− U) +



dS

b

dE

b



E

t

−U

(U

_{− E) +}

1

2



d

²

S

b

dE

b

²



E

t

−U

(U

_{− E)}

²

+ ....

(2.17)

Se onsiderarmosqueestasderivadasdependemdaspropriedadesfísi asdobanhotérmi o,

é onveniente denirmos



dS

b

dE

b



E

t

−U

= α,

(2.18) e

1

2



d

²

S

b

dE

b

²



E

t

−U

=

−γ.

(2.19)

No aso de haver umbanho térmi oinnito,representado porum reservatório,estaríamos

trabalhando no ensemble anni o tradi ional, ou seja

α = β = 1/ (k

B

T )

e

γ = 0.

No limiteoposto, emqueháumbanhotérmi oinnitesimal,temoso asomi ro anni o om

γ

→ ∞

e

E

t

≡ U.

O métododos multipli adores de Lagrange[3, 55℄nos dá opeso gaussiano estendido

w

EGE

= e

−αE−γ(E−U)

²

,

(2.20)

e adensidade de probabilidadepara o EGE

P

γ,α

(E) =

ρ (E) e

−αE−γ(E−U)

²

Z

γ

(U, α)

,

(2.21)

om a qualdene-se a função de partiçãodeste ensemble,

Z

γ

(U, α) =

Z

ρ (E) e

−αE−γ(E−U)

²

Daqui, dene-se o poten ialtermodinâmi ogeneralizado,

Φ

γ

(U, α) =

− ln Z

γ

(U, α) .

(2.23) Enquanto o parâmetro

U

pode ser determinado auto onsistentemente pela seguinte relação

U

=

.



∂Φ

γ

∂α



=

Z

EP

γ,α

(E) dE.

(2.24) Se apli armos atransformaçãode Legendre-Fen hel(LF)[3℄ aopoten ial

Φ

γ

(U, α)

en on-traremosa entropia generalizada

S

γ

doEGE,

S

γ

(U) = α



∂Φ

γ

∂α



γ

+ γ



∂Φ

γ

∂γ



α

− Φ

γ

.

(2.25)

Vale notar também que, omo o orre no aso da termodinâmi a anni a, pode-se

denir um alor espe í o generalizado para o sistema [50, 51℄. Este alor espe í o é

dependente de

γ,

C

γ

=

.

−α

2



∂U

∂α



γ

=

h(E − U)

²

i

1

− 2γ h(E − U)

²

i

.

(2.26)

Ressaltamos aqui que a positividade das utuações

h(E − U)

²

i

não impli a ne essaria-mentenapositividadede

C

γ

.

Simulações

God does not are about our mathemati al di ulties. He integrates empiri ally

[A. Einsteina L.Ineld,1942℄.

Aobtençãodaentropiami ro anni apartindo-sediretamentedadeniçãonaEq. (2.2)

éumatarefa nemsemprepossívelanaliti amente. Oquereforçaa ne essidadede métodos

numéri os omo as simulaçõesde Monte Carlo (MC) [63℄ para esse tipo de ál ulo.

Nes-tas simulaçõesutilizam-sedinâmi asesto ásti asparaevoluirtemporalmenteum sistema.

Neste aso produzimosuma adeia markovianade onguraçõesna variável temporalnão

físi a

τ

dita de Monte Carlo. O algoritmoempregado deverá amostrar ongurações esta-tisti amentedistribuídasde a ordo omum dado ensembleaolongodaevolução temporal

da simulação. Assim, assumindo ergodi idade, substituem-se médias térmi as

h. . .i

T

de ensemble pormédias temporais

h. . .i

τ

nas simulação de MC.

Na iminên ia de uma transição de fase, a produção de ongurações independentes é

afetadafortementepeloefeitodofrenamento ríti o(doinglês, riti alslowingdown: CSD)

[62℄. Este efeitoestá asso iadoà existên iade omprimentosde orrelação divergentes em

transiçõesde fasedesegunda ordem,eàpresençadeenormes barreirasinterfa iaisna

ener-gia livre anni a em transições de primeiraordem. Isto produz divergên ias nos tempos

de auto orrelação entre onguraçõessu essivas. Para ontornar o problema, sosti ados

algoritmosde atualização globais devemser empregadossempre que possível.

Outraalternativaéautilizaçãodeensemblesgeneralizadosemqueopeso anni ousual

de Boltzmann-Gibbs

e

−βE

_,

típi o do ensemble anni o, é substituido por outros, om a

nalidade de diminuira inuên ia numéri adas barreirasde energia livre[60, 61, 76℄.

Ini iamos o apítulo revisando brevemente alguns tipos de simulações, o on eito de

adeias de Markov é então introduzido e utilizado na formulação do algoritmode

Metro-polis. Dis utimos emseguida omo estimarerros numéri os e omoo efeitodo CSDpode

afetá-los. Estas observações orientaram histori amente o desenvolvimento de algoritmos

mais e ientes, hamados de mi ro anni os, imunes ao efeito de CSD. Finalizamos este

apítulomostrando omo adaptarosmétodos de Monte Carlousuais, onjuntamente om

3.1 Métodos de Monte Carlo markovianos

O ál ulo de integrais multidimensionais é o objetivo de elaboradas té ni as

numéri- as. Uma abordagembastante e iente para estimá-lasé o uso de algoritmosestatísti os,

hamados de métodos de Monte Carlo. Sua implementação na presença de medidas de

integração simples e homogêneas omo é aso doexemplo a seguir,

I =

Z

b

a

f (x)

b

_{− a}

dx,

(3.1)

sefaz sorteando

M

valoresaleatóriose independentes

x

i

∈ [a, b],

segundo a medida(peso)

w(x)

_≡

dx

b

− a

.

(3.2)

Nesta situação, aintegral será bem aproximada pelamédia dafunção aleatória

f (x

i

)

I ∼

= f

≡

1

M

M

X

i=1

f (x

i

),

(3.3)

ujo erro numéri oé dado pelodesvio padrão (

σ

f

)

σ

_f

=

s

[f (x

i

)

− hf (x

i

)

i]

2



M

_{− 1}

(3.4)

quetendeazero nolimite

M

→ ∞

. Este métodoé denominadoMonteCarlo estáti opois os sorteios o orrem segundo a distribuição na Eq. (3.2) sem a ne essidade de obede er a

qualquer me anismo dinâmi o.

A estimativade valoresesperados deobserváveisme âni o-estatísti os

hOi

β

impli ano ál ulo de expressões omo

hOi

β

=

R

i=N

_Q

i=1

d

i

~qd

i

~pe

−βH

N

(p,q)

O (p, q)

R

i=N

_Q

i=1

d

i

~qd

i

~pe

−βH

N

(p,q)

,

(3.5)

em que um sorteio segundo a medida de integração

d~x =

i=N

_Q

i=1

d

i

~qd

i

~pe

−βH

N

(p,q)

torna-se inviávelde a ordo om osmétodos estáti os. Para ontornar esteproblema ne essita-sede

um pro esso esto ásti o 1

uja dinâmi a de equilíbrio reproduza a distribuição almejada.

Esta té ni a hama-se métododinâmi o de Monte Carlo[62℄.

Asdinâmi asesto ásti asempregadasnosmétodosdinâmi osdeamostragemnão

guar-dam relação om a dinâmi afísi a real dosistemainvestigado epor issosão denominadas

1

Denomina-se pro esso esto ásti o uma sequên ia de variáveis aleatórias, ou série temporal, ujos

simulações. Nesse ontexto a utilização de adeias de Markov, evoluindo sob algoritmos

ergódi os 2

, onstitui a prin ipal lasse de métodos de Monte Carlo markovianos 3

apazes

de implementarestimativas omo naEq. (3.5).

Cadeias de Markov, por sua vez, são sequên ias

X

1

, X

2

, X

3

, ...

de variáveis aleatórias emum espaçode estados

{X

n

}

,onde

X

n

éo estadodeste pro essoesto ásti onoinstante de tempo

n

. Se a distribuição de probabilidade ondi ional de

X

n+1

nos estados passados for uma função apenas de

X

n

,

teremos

Pr(X

n+1

= x

|X

0

, X

1

, X

2

, . . . , X

n

) = Pr(X

n+1

= x

|X

n

),

(3.6) onde

x

éumestadodopro esso. Estapropriedadeéditamarkoviana

4

epermitequea ada

instantede tempo

n

ara terizemos a adeiaporumamatriz

P

queforne eprobabilidades (esta ionárias)de transição entre os estados

i

e

j,

P

ij

= Pr(X

n+1

= j

| X

n

= i).

(3.7) Comoveremosaseguir,desenhare ientes algoritmosesto ásti osquepermitam

ons-truira matriznaEq. (3.7) parapesos de integração espe í oséuma arte omputa ional.

3.1.1 O algoritmo de Metropolis

O algoritmo que Metropolis e olaboradores desenvolveram [63℄ permite gerar

distri-buições de equilíbrio anni as. Neste aso, a probabilidadede o orrên ia

P (E)

de uma energia

E

édadapor

P (E) ∝ Ω (E) e

−βE

_,

emque

Ω (E)

éadensidadedeestadosdosistema e

1/β

éatemperaturadoreservatóriotérmi o. Aimplementaçãodestealgoritmone essita de sorteios aleatórios (e ergódi os) de ongurações mi ros ópi as do sistema. Também

é pre iso que se onsiga avaliar as alterações energéti as surtidas por aquelas mudanças

ongura ionais aleatórias. O algoritmogaranteentão que, partindo-sede quaisquer

on-dições ini iais, haverá onvergên ia da distribuição de probabilidades para uma situação

anni a de equilíbrio,ouseja

P (E)

→ P

can

(E)

≡ Ω (E) e

−βE

_.

Para ilustrá-lo onsidere um sistema hamiltonio

H = H (

{s

i

})

dependente das on-gurações

{s

i

} .

Implementamos oalgoritmode Metropolispara riar ongurações

{s

i

}

de equilíbrio seguindo ospassos:

1. Sejaumadada onguraçãoini ial

{s

1

,

· · · , s

N

} .

Sele ionamosumdestes omponen-tes, digamos

s

i

e proponhamos uma alteração aleatórianesta onguração. Ou seja, tomemospor exemplo

s

i

→ s

′

i

e mantenhamos todos osdemais elementos inta tos. 2. Computemosa diferençade energias asso iadas à alteraçãona onguração

s

i

→ s

′

i

,

ouseja:

△H = H (s

′

i

)

− H (s

i

)

. 2

Quepermiteavisitaçãodetodososestadosa essíveisaosistema.

3

Doinglês: MarkovianMonte Carlomethods

4

Referindo-seaospro essosesto ásti os uja matriz detransição, responsávelporsuaevolução

3. Cal ulemos a probabilidade de a eitação da nova onguração

s

′

i

, utilizando a pro-babilidade de transição de Metropolis

P

M etropolis

(s

i

→ s

′

i

)

dada por

P

M etropolis

(s

i

→ s

′

i

) =







1

se

_{△H < 0}

e

−β△H

_se

_{△H ≥ 0.}

(3.8)

4. Sorteamos um número

r

a partir de uma distribuição uniforme:

r

∈ [0, 1] .

5. Se

r < P

M etropolis

(s

i

→ s

′

i

)

substituímos

s

i

pela nova proposta

s

′

i

,

aso ontrário, mantemosa antiga onguração

s

i

inalterada.

Osistemaevolui omaapli açãodos5passosa imaa adaumde seus omponentes. Após

erto número de atualizações ongura ionais ne essárias para atingir o equilíbrio, i.e.,

onvergên ia para

P

can

(E)

≡ Ω (E) e

−βE

_,

podemos al ularmédias omo des ritas naEq.

(3.5) om ada nova onguração

{s

i

}

. Istonos leva àsmédias estatísti as

hO [{s

i

}]i

τ

−

M C

de fun ionais

O ({s

i

})

que são obtidas om

M

ongurações

{s

i

}

desta série temporal e estimamas médiastérmi as

hOi

β

.

3.1.2 Erros numéri os

Men ionamos na seção anterior que erros estatísti os em simulações de Monte Carlo

são des ritos pelo desvio padrão. Contudo, não levamos em onta possíveis orrelações

entre assu essivas onguraçõesmensuradas. Para fazê-loteríamosde al ularotempode

auto orrelaçãode Monte Carlo 5

,um parâmetrotambémasso iadoàe iên iaalgoritmi a.

A pres rição para este ál ulo onsidera a sérietemporalde medidasde um observável

físi o

O

num intervalo temporal

t

e a auto orrelação normalizada

ρ

f

(k) =

C

f

(k)

C

f

(0)

[62, 77℄.

A auto orrelação é es rita em termos das orrelações

C

f

(k)

e quanti a possíveis depen-dên ias estatísti as

ρ

_fO

(k)

_≡

C

f

O

(k)

C

fO

(0)

=

hO

i

O

i+k

i − hO

i

i

2

O

i

2



_{− hO}

i

i

2

.

(3.9)

Tipi amente a função de auto orrelação normalizada

ρ

f

(t)

de ai exponen ialmente (

ρ

f

(t)

∼ e

−|t|/τ

exp,O

) para grandes valores de

t

. Isto nos leva a denir o tempo de auto- orrelação exponen ial para a série doobservável

O

omo

τ

_exp,O

= lim

t→∞

sup

t

−log |ρ

f

O

(t)

|

.

(3.10)

Ou seja,

τ

exp,

O

é umaes ala de relaxação temporal orrespondenteao modomais lentode de aimentoda orrelação das amostras.

5

Queéointervalodotempo omputa ionalduranteaproduçãodesu essivasamostras orrela ionadas