Alimentos

Os alimentos ingeridos pelos consumidores de MDMA podem afectar os seus efeitos pela ocorrência de interacções farmacodinâmicas e/ou farmacocinéticas.

Por exemplo, suplementos alimentares à base de Ephedra são utilizados por cerca de 1% da população para perda de peso, aumento dos níveis de energia e performance física acrescida. No entanto, devido à acção simpaticomimética destes compostos, têm grande potencial para interagir com compostos com propriedades semelhantes (ex.: MDMA) aumentando o risco de agravamento dos efeitos tóxicos derivados da Ephedra como: enfarte de miocárdio, convulsões, acidentes vasculares-cerebrais isquémicos e hemorrágicos potencialmente letais 550.

Outros constituintes dos alimentos podem originar interacções farmacodinâmicas com a MDMA por serem inibidores da MAO (ex.: cumarina, flavona, entre outros) 551_{. De facto, algumas xantonas são potentes inibidores}

reversíveis da MAO-A 551_{, o que, como já referido anteriormente, pode levar a}

uma potenciação da neurotoxicidade induzida pela MDMA. No entanto, outras xantonas podem apresentar uma acção inibitória mais marcada sobre a MAO-B

552_{, podendo possivelmente conferir um certo grau de neuroprotecção}

relativamente à toxicidade da MDMA.

As interacções farmacocinéticas podem surgir porque a dieta, incluindo os nutracêuticos 398, pode estar na base de alterações da actividade das enzimas do CYP450 483. Daí que seja importante saber quais os constituintes da dieta que podem afectar as principais isoenzimas do CYP450.

Como exemplo, um indivíduo que consuma habitualmente hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAPs) veiculados pelos alimentos grelhados em carvão vai ter um metabolismo de fase I mais rápido que um indivíduo que não os consuma 440, com o consequente aumento da metabolização de compostos que sejam substratos das enzimas envolvidas nesta fase do metabolismo dos xenobióticos. Quando os compostos ingeridos sofrem bioactivação metabólica através dos sistemas enzimáticos induzidos, levando à formação de compostos tóxicos, a indução das enzimas de fase I

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pode estar associada a um maior risco de desenvolvimento de respostas tóxicas.

Alguns flavonóides (quercetina, luteolina, apigenina, baicaleina, crisina, flavona) têm a capacidade ainda de induzir simultaneamente enzimas de fase I e de fase II (as UGTs e o CYP450). Outros compostos que ocorrem naturalmente e também induzem as UGTs são: benzo[a]pireno, cumarina, α- angelicalactona, ácido elágico, e ácido ferúlico 440.

Medicamentos, alimentos, e seus constituintes, que influenciam a actividade e expressão das principais isoenzimas do CYP450 envolvidas no metabolismo da MDMA estão compilados na Tabela 5.

Tabela 5. Medicamentos, alimentos, e seus constituintes, que influenciam a actividade e

expressão das principais isoenzimas do CYP450 envolvidas no metabolismo da MDMA. Adaptado e Ioannides et al. 483

CYP1A2

Substratos antidepressivos (amitriptilina, imipramina, clomipramina), antipsicóticos atípicos (clozapina, olanzapina), cafeína, anestésicos locais (ropivacaína), teofilina, agonistas dos receptores 5- HT (zolmitriptano), ciclobenzaprina, estradiol, fluvoxamina, haloperidol, ondansetron, mexiletina, melatonina, tamoxifeno, naproxeno, paracetamol, fenacetina, propranolol, riluzol, ropinirol, tacrina, tizanidina, verapamilo, varfarina, zileuton, lidocaína

Indutores vegetais da família Brassicaceae (vegetais crucíferos como os brócolos e couve-de-bruxelas, devido aos glucosinolatos 396_{), insulina, metilcolantreno, modafinil, nafcilina, β-naftoflavona,} omeprazol, tabaco, sumo de toranja (devido à flavonona naringenina), erva de S. João (pela hiperforina), anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital), rifampicina, espinafres, alho francês, cebola, salsa, pão torrado, alimentos fritos ou grelhados com carvão (devido à formação de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAPs, ex.: benzo[a]pireno) e aminas heterocíclicas), carne e peixe fumados, presunto, salsichas, chá verde e chá preto (por conterem cafeína) 553_{, elevada ingestão de TG (por aumentar a formação de corpos} cetónicos), compostos metilenodioxifenilo (presentes na pimenta preta, canela, cravinho, noz- moscada) como o safrol, furanocumarinas (ou psoralenos, presentes no aipo, figo, toranja), carotenos, ruibarbo (por conter antraquinona), alicina (composto organosulfurado presente no alho)

Inibidores Potentes: fluoroquinolonas (ciprofloxacina), fluvoxamina, verapamilo Ligeiros: cimetidina

Outros: amiodarona e mexiletina, furafilina, interferão, metoxaleno, mibefradil, cafeína, Echinacea, enoxacina, contracepção hormonal, zileuton, pão, batatas, arroz, plantas da família Apiaceae (cenouras, aipo, funcho, salsa, por terem furanocumarinas), algumas Rutaceae (frutos cítricos, toranja, por terem furanocumarinas) e carne cozida, redução de ingestão proteica, défices de vitamina D, ingestão excessiva de colesterol, jejum, aumento do consumo de glucose

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Tabela 5 (cont.). Medicamentos, alimentos, e seus constituintes, que influenciam a actividade e expressão das principais isoenzimas do CYP450 envolvidas no metabolismo da MDMA Adaptado e Ioannides et al. 483

CYP2B6

Substratos bupropion, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, efavirenz e nevirapina, alfentanilo, propofol, tamoxifeno, valproato, artemisinina, petidina, nicotina, sertralina

Indutores fenobarbital (a sua acção indutora é inibida se houver carência em selénio), rifampicina, carbamazepina, artemisinina, clotrimazol, ifosfamida, glucocorticóides, fenitoína, ritonavir, dietas ricas em TG, jejum, bróculos e couves-de-bruxelas, chá preto e verde, flavonóides, terpenóides (cânfora, mentol, pineno, limoneno), safrol, psoraleno, alho, álcool

Inibidores Potentes: orfenadrina

Outros: tiotepa, ticlopidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, estradiol, fenciclidina, ritonavir

CYP2D6

Substratos β-bloqueadores (metoprolol, carvedilol, timolol, alprenolol, atenolol), antiarrítmicos de classe I (flecainide, lidocaína, propafenona, encainide, mexiletina), todos os antidepressivos tricíclicos (ex.: imipramina, amitriptilina), maioria dos ISRS (ex.: fluoxetina, paroxetina), opióides (codeína, tramadol), debrisoquina, dextrometorfano, venlafaxina, antipsicóticos (ex.: haloperidol, risperidona, perfenazina, tioridazina, zuclopentixol, remoxipride, aripiprazol), ondansetron e tropisetron, mianserina, fenformina, anfetamina, clorfenamina, metoclopramida, tamoxifeno, alcalóides da vinca

Indutores Potentes: piperidinas e derivados (ex.: glutatimida) Intermédios: carbamazepina

Outros: dexametasona, rifampicina

Inibidores Potentes: bupropion, ISRS (fluoxetina, paroxetina, citalopram), quinidina Médios: duloxetina, terbinafina

Ligeiros: amiodarona, cimetidina e ranitidina, sertralina

Outros: celecoxib, antagonistas receptores H1 (clorfeniramina, clorfenamina, difenidramina), antipsicóticos (clorpromazina, haloperidol), cinacalcet, clemastina, clomipramina e imipramina, cocaína, doxepina, doxorrubicina, halofantrina, hidroxizina, levomepromazina, metadona, metoclopramida, mibefradil, midodrina, moclobemide, perfenazina, ranitidina, ritonavir, ticlopidina, tripelenamina, cloranfenicol, ranolazine, levomepromazina e pimozide e tioridazina

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Tabela 5 (cont.). Medicamentos, alimentos, e seus constituintes, que influenciam a actividade

e expressão das principais isoenzimas do CYP450 envolvidas no metabolismo da MDMA. Adaptado e Ioannides et al.

CYP3A4

Substratos bloqueadores dos canais de cálcio (diltiazem, nifedipina, felodipina, verapamilo), imunosupressores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), quimioterápicos (ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etoposido, ifosfamida, paclitaxel, tamoxifeno, teniposido, vimblastina, vindesina, gefitinib), benzodiazepinas (flunitrazepam, midazolam, alprazolam, triazolam, clonazepam), antifúngicos azólicos (cetoconazol, itraconazol, clotrimazol), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, clomipramina), antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina), ISRSs (citalopram, fluoxetina, norfluoxetina, sertralina), estatinas (atorvastatina, lovastatina, sinvastatina), inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE5) (sildenafil), buspirona, haloperidol e pimozide, venlafaxina, amiodarona, etinilestradiol e levonorgestrel, quininas, inibidores das proteases (indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir), mirtazapina, nefazodona, reboxetine, zopiclone, inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos (nevirapina), fentanilo e alfentanilo, budesonido, donepezil, esomeprazol e omeprazol, finasteride, glibenclamida, cisapride, terfenadina, toremifeno, barbitúricos (fenobarbital), carbamazepina, codeína, dextrometorfano, digoxina, alcalóides da cravagem do centeio, estradiol, ivabradina, lidocaína, metadona, mifepristona, montelucaste, ondansetron, paracetamol, quinidina, testosterona, teofilina, valproato, varfarina, tetraidrocanabinol, antipsicóticos atípicos (aripiprazol, risperidona, ziprasidona)

Indutores anti-retrovirais inibidores da TR não nucleosídicos (efavirenz, nevirapina, etravirina), barbitúricos (fenobarbital; a sua acção indutora é inibida se houver carência em selénio), anticonvulsivantes (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, felbamato, primidona, topiramato), anti-inflamatórios (glucocorticóides, ex: dexametasona), antinarcolépticos (modafinil), antidiabéticos orais (pioglitazona, troglitazona), antibióticos (rifabutina, rifampicina), antidepressivos (hiperforina da erva de S. João em baixas doses 554, 555), antifúngicos (griseofulvina), cafestol, óleo de milho, dietas com redução calórica, indóis (presentes nos vegetais crucíferos)

Inibidores Potentes: inibidores das proteases (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), macrólidos (claritromicina, eritromicina, telitromicina), antifúngicos azólicos (itraconazol, cetoconazol), nefazodona, quercetina

Médio: aprepitante, eritromicina, fluconazol, sumo de toranja (devido à bergamotina), verapamilo

Médio-Ligeiro: diltiazem Ligeiro: cimetidina

Outros: amiodarona, cloranfenicol, dietil-ditiocarbamato de delaviridina, fluvoxamina, gestodeno, imatinib, mibefradil, mifepristona, norfloxacina, norfluoxetina, carambola, voriconazol, ciprofloxacina, ciclosporina, Echinacea, enoxacina, ergotamina, metronidazol, inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídicos (efavirenz, nevirapina), ISRSs (fluoxetine), piperina, hiperforina da erva de S. João em doses elevadas 554, 555.

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Não devemos ainda descurar o efeito imprevisível que os xenobióticos (ex: dioxinas, antibióticos, hormonas promotoras do crescimento, poluentes ambientais, pesticidas) presentes nos alimentos poderão ter ao nível da farmacocinética da MDMA.

Assim, existem vários factores nutricionais que podem condicionar a expressão do CYP450:

a) alterações nos níveis de macronutrientes [dietas pobres em proteínas diminuem a actividade do CYP450; elevados consumos de glucose, frutose e sacarose diminuem o metabolismo dos xenobióticos; a natureza e a quantidade dos lípidos da dieta altera a actividade do CYP450 em função da espécie em causa; a deficiência em lipótropos (metionina e colina) induz o CYP450].

b) Alterações nos níveis de micronutrientes (normalmente, a deficiência em micronutrientes (vitaminas A, C ou E) diminui ou suprime o metabolismo; no entanto, deficiência em tiamina (vitamina B1) aumenta o metabolismo; carência em ferro diminui a actividade do CYP450 intestinal e a quantidade de hemoproteína, mas não altera CYP450 hepático; o mesmo acontece com o selénio; deficiência em zinco diminui CYP450 hepático; deficiência em cobre tem uma regulação diferencial das várias proteínas do CYP450).

c) Jejum e redução do consumo calórico (a redução do aporte calórico com redução ponderada da ingestão de hidratos de carbono, proteínas e lípidos, mas sem alterar o aporte de micronutrientes, leva a uma redução da actividade do CYP450; o mesmo acontece durante o jejum) 556, 557.

d) “Não-nutrientes” presentes na dieta (constituintes de plantas, micotoxinas, produtos de cedência do material de embalagem, produtos gerados durante a cocção e aditivos alimentares) também têm a capacidade de alterar a actividade do CYP450 483.

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