Variabilidade farmacogenética interindividual

A susceptibilidade de um ou vários indivíduos aos efeitos biológicos/tóxicos de um determinado xenobiótico pode ser determinada por alterações genéticas estáveis e hereditárias. Por convenção, quando uma determinada alteração genética (mutação) atinge mais de 1% de uma população, designa-se polimorfismo. Os polimorfismos genéticos podem traduzir-se em alterações de proteínas que funcionam como receptores, originando variações farmacodinâmicas 420, ou que estão associadas ao metabolismo e transporte de xenobióticos 89, exercendo um efeito preponderante na farmacocinética dos compostos 421.

Uma vez que a isoforma 2D6 do sistema citocromo P450 é a principal via metabólica da MDMA, indivíduos com variações genéticas nesta enzima (ex.: metabolizadores lentos ou metabolizadores ultra-rápidos), e noutras isoformas que contribuem minoritariamente para o metabolismo deste composto, vão apresentar concentrações plasmáticas variáveis do composto- pai e de metabolitos 48, 422_{, o que pode condicionar a toxicidade da MDMA.}

Estes polimorfismos ao nível das proteínas envolvidas na farmacocinética e na farmacodinamia da MDMA podem explicar o facto de alguns indivíduos poderem consumir MDMA regularmente sem dano aparente, enquanto outros morrem ou têm reacções tóxicas severas com consumos esporádicos ou de doses reduzidas 423.

Foram já descritos polimorfismos genéticos que afectam o perfil de efeito/toxicidade da MDMA por alterar a expressão e/ou actividade de isoenzimas do citocromo P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4) 398, da COMT, da UDP-glucuronosiltransferase, da sulfotransferase, do receptor da serotonina, do receptor da dopamina, do SERT, etc 89.

1.9.3.4.1. Isoenzimas do citocromo P450

As mutações nos genes que codificam para as enzimas do CYP450 podem traduzir-se na expressão de proteínas com actividade nula, reduzida, aumentada ou alterada (por exemplo, perda de capacidade de ligação ao

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substrato 89), o que dá origem a quatro fenótipos distintos: (i) metabolizador pobre, que não apresenta a enzima funcional; (ii) metabolizador intermédio que apresenta uma redução da actividade enzimática; (iii) metabolizador extensivo, que apresenta actividade enzimática normal; e (iv) metabolizador ultra-rápido que apresenta níveis enzimáticos aumentados 424. A estes diferentes fenótipos correspondem, geralmente, grandes variações na extensão da metabolização de xenobióticos.

Mesmo os metabolizadores rápidos sofrem aumentos da concentração de MDMA quando expostos a um inibidor da CYP2D6, uma vez que grandes aumentos nas concentrações plasmáticas podem surgir devido à cinética não linear do metabolismo da MDMA.

Nas populações caucasianas 12 a 21% dos indivíduos apresentam fenótipo de metabolizadores pobres por possuírem o alelo CYP2D6*4. Este alelo está praticamente ausente nas populações orientais, o que explica a baixa incidência de metabolizadores pobres neste grupo étnico (menos de 1%)

66_{. No entanto, a actividade da CYP2D6 é menor nos metabolizadores}

extensivos asiáticos do que nos metabolizadores extensivos caucasianos devido à elevada frequência, entre os primeiros, do alelo CYP2D6*10 que provoca deficiências na estrutura terciária e quaternária da proteína, diminuindo a expressão da enzima funcional 425. A CYP2D6*10 é uma enzima com menor afinidade e eficácia para os substratos do que a CYP2D6*1 (wildtype) 426. A mesma capacidade metabólica diminuída foi identificada em indivíduos de raça africana, associada à presença do alelo CYP2D6*17 que está relacionado com uma diminuição da afinidade da enzima para os substratos 427, 428. O fenótipo de metabolizador ultra-rápido, associado aos alelos CYP2D6*1XN, CYP2D6*2XN e CYP2D6*35X2, surge num terço da população da Etiópia e Arábia Saudita, em 1 a 5% dos caucasianos, 10% nas populações italiana e turca e 5,5% da população da Europa Ocidental 424, sendo muito raro nas populações do norte da Europa e estando praticamente ausente nos asiáticos

66_.

Dada a importância da CYP2D6 no metabolismo da MDMA, foi colocada a hipótese de que os indivíduos portadores de alelos codificantes para isoenzimas com menor actividade poderiam apresentar um risco aumentado de sofrer efeitos tóxicos agudos resultantes da acção farmacológica da MDMA

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(ex.: hipertermia, efeitos cardiovasculares) 267, 429. Em contraponto, os indivíduos com fenótipo de metabolizador ultra-rápido estariam mais predispostos a ser afectados por fenómenos de citotoxicidade 430 que podem incluir neurotoxicidade, cardiotoxicidade, nefrotoxicidade e hepatotoxicidade 431 devido à previsível maior formação de metabolitos tóxicos 203, 386, 429, 432.

Assim, o estudo da influência do genótipo dos indivíduos e/ou populações no metabolismo da MDMA permite estabelecer uma possível relação entre o fenótipo de metabolizador pobre e a ocorrência de intoxicações agudas devido a um decréscimo mais lento dos níveis plasmáticos de MDMA.

Também a isoforma CYP3A4 do CYP450 apresenta acentuada variabilidade interindividual podendo o seu conteúdo hepático variar entre 40 a 50 vezes 433. Esta isoforma é a mais abundante do CYP450 humano (representa 30% do CYP450 hepático e 70% do CYP450 intestinal) 433, 434 e é a principal envolvida na oxidação dos xenobióticos 435.

1.9.3.4.2. Catecol-O-metiltransferase

Uma outra enzima que apresenta um grau de actividade sujeito a grande variabilidade interindividual é a catecol-O-metiltransferase (COMT; enzima envolvida na metilação das monoaminas neurotransmissoras, hormonas catecóis, fármacos como a levodopa, metildopa e isoprenalina e drogas de abuso como a MDMA 436) que é claramente evidente entre diferentes etnias. Entre os caucasianos, 25% dos indivíduos apresentam actividade elevada, 50% apresentam actividade intermédia, e 25% apresentam actividade reduzida

436_{. A COMT eritrocitária apresenta uma actividade superior em indivíduos}

africanos e afro-americanos (apenas 7% apresenta actividade reduzida) relativamente aos caucasianos (27% apresenta fenótipo com actividade reduzida) 437. Estes fenótipos de actividade enzimática reduzida parecem apresentar risco superior para o desenvolvimento de reacções adversas às anfetaminas 438.

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1.9.3.4.3. UDP-glucuronosiltransferase

A glucuronidação é a reacção de conjugação mais comum no metabolismo humano e está envolvida na destoxificação dos metabolitos catecóis e catecóis o-metilados da MDMA. Assim, variações farmacogenéticas da enzima UDP-glucuronosiltransferase que condicionem a sua cinética enzimática para determinados substratos podem afectar a toxicidade dos mesmos se os seus metabolitos tóxicos forem destoxificados por esta via metabólica e ela estiver comprometida 439.

Os polimorfismos mais importantes desta enzima são as variações no gene UGT1A1 que resulta numa significativa redução da actividade da UGT1A1. Esta variação ocorre em 7 a10% da população em geral 440.

1.9.3.4.4. Sulfotransferase (SULT)

A sulfotransferase (SULT) está também envolvida no metabolismo de fase II dos compostos endógenos e xenobióticos, catalizando a conjugação do composto com um grupo sulfato cedido pela adenosina 3’-fosfato 5’- fosfossulfato (PAPS) 441. Esta enzima está envolvida na destoxificação dos metabolitos catecóis e catecóis o-metilados da MDMA.

Também as variabilidades na actividade da SULT 441 podem estar potencialmente associadas a alterações na toxicidade dos compostos destoxificados por esta via.

1.9.3.4.5. Receptores da 5-HT

Foram já descritos fenómenos de polimorfismo genético associados aos receptores 5-HT2A442 que resultam em alterações funcionais da proteína. Uma

vez que as anfetaminas têm como alvo os receptores da 5-HT, alterações funcionais a este nível podem condicionar a resposta biológica a este tipo de drogas de abuso.

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1.9.3.4.6. Receptores da DA

Os receptores da dopamina apresentam também uma elevada prevalência de polimorfismos que afectam a variabilidade da resposta farmacológica a fármacos antipsicóticos e neurolépticos 443, 444, podendo afectar também a sua afinidade para o seu substrato endógeno, a DA 445.

De facto, alguns estudos puderam já associar polimorfismos ao nível dos receptores D2 e D4 com um risco acrescido de vulnerabilidade para o abuso e risco de dependência de drogas psicoestimulantes 446, 447. Estes polimorfismos podem ter um efeito aditivo aos polimorfismos da COMT no que se refere ao risco de dependência destas drogas de abuso 447.

1.9.3.4.7. Transportador da 5-HT

O SERT (ou 5-HTT) é responsável pela manutenção das reservas intraneuronais de serotonina mediante o transporte da mesma para os terminais pré-sinápticos de forma a ficar disponível para subsequentes libertações implicadas na neurotransmissão. Os polimorfismos verificados neste transportador podem afectar o seu nível de expressão e, mais raramente, podem alterar a própria estrutura do transportador 448. Indivíduos portadores do polimorfismo que diminui a expressão dos SERT são mais susceptíveis aos efeitos induzidos pela MDMA no sistema serotonérgico, havendo maior risco de disfunção ao nível emocional 449 e cognitivo 450.

Em indivíduos portadores do genótipo 5-HTTLPR (confere neurotransmissão serotonérica reduzida e parece aumentar a vulnerabilidade para os efeitos da MDMA na função cognitiva), com consumo moderado de MDMA (história de consumo de menos de 55 pastilhas ao longo da vida) não surgem défices de memória. Para indivíduos com transportador deficiente que consomem grandes quantidades de MDMA ou que já foram consumidores, observa-se um desempenho inferior nas tarefas de memória relativamente ao grupo controlo 451.

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1.9.3.5. Orientações sexuais

Aparentemente, a orientação sexual também condiciona o padrão de consumo de drogas, uma vez que mulheres lésbicas/bissexuais referem níveis de consumo de drogas (farmacêuticas ou de abuso) mais elevados do que mulheres heterossexuais, nomeadamente de ecstasy, cocaína, MTA e LSD 320. No entanto, não parece que a frequência do consumo difira entre os dois grupos 452.

No caso dos homens, a frequência do consumo de MDMA é superior nos homossexuais/bissexuais do que nos heterossexuais.

Assim, a identidade sexual foi associada com maiores taxas de consumo de algumas drogas, embora, no geral, os padrões e a frequência do consumo de drogas seja similar entre heterossexuais e homossexuais/bissexuais. Contudo, a orientação sexual é um marcador para vários comportamentos de risco que incluem utilização de drogas injectáveis, maior actividade sexual e maior dependência de drogas anfetamínicas (ex.: MTA) 452_.

Poderá ser, então, especulado que indivíduos com determinada orientação sexual poderão estar mais predipostos a iniciar determinados padrões de consumo de drogas e comportamentos de risco que poderão potenciar o aparecimento de efeitos tóxicos associados às mesmas.