Alterações histopatológicas e manifestações clínicas das IBDs

Na UC, cuja doença acomete apenas a mucosa de forma contínua, a região afetada apresenta sinais de ulceração, hiperemia e hemorragia (Baumgart e Sandborn, 2007a). As alterações histopatológicas observadas no estágio inicial da doença incluem: infiltrado de células inflamatórias na lâmina própria, danos epiteliais e distorção das criptas. Na fase tardia, as células inflamatórias invadem as criptas intestinais e as destroem. Nessa fase, também é possível observar a perda de células caliciformes e edema na mucosa intestinal. Entretanto, diante de um processo inflamatório recorrente, o encurtamento do cólon é observado (Podolsky, 2002).

Na CD, caracterizada por uma inflamação crônica que acomete todo TGI, todas as camadas da parede intestinal são afetadas. Macroscopicamente, é possível observar o espessamento da mucosa intestinal, enquanto que na análise microscópica, os granulomas são evidentes. Além disso, pode-se observar a presença de denso infiltrado de células inflamatórias, pontos de ulceração, fibrose e presença de fístulas/fissuras (Baumgart e Sandborn, 2007a).

Os sinais clínicos da UC são principalmente, diarreia sanguinolenta e dor abdominal, e nos casos mais graves, febre e perda de peso. Na CD, as principais manifestações clínicas são febre, perda de peso, diarreia, frequentemente com presença de sangue e muco e, dor abdominal (Baumgart e Sandborn, 2007a). Portanto, a dor abdominal é uma manifestação clínica comum presente em ambas as formas das IBDs.

1.5.1 Dor abdominal: sintoma das doenças inflamatórias intestinais

A sensação dolorosa exerce um papel fisiológico, pois funciona como um sinal de alerta e nos permite deduzir e detectar qualquer ameaça à integridade física do organismo (Chapman e Gavrin, 1999). A percepção da dor ocorre pelo envio de um sinal após a ativação dos receptores sensoriais da dor, chamados nociceptores, frente a um estímulo que possui potencial de dano. A sensação dolorosa pode ser: transitória, quando a ativação dos nociceptores ocorre na ausência de dano tecidual; aguda, quando há uma lesão e consequente ativação dos

nociceptores no local da lesão, ou ainda, crônica, quando a dor é causada por uma lesão crônica ou em caso de doença, podendo perpetuar através de fatores que não os causadores da dor (Mendell e Sahenk, 2003).

Os nociceptores estão localizados na porção distal dos neurônios aferentes sensoriais e são amplamente distribuídos na pele, vasos, músculos, articulações e vísceras (Chapman e Gavrin, 1999). Nas IBDs, a ativação dos nociceptores presentes nas vísceras do TGI inferior, como intestino delgado e cólon, é responsável por gerar o principal sintoma desta doença, a dor abdominal (Mcmahon et al., 2005; Griffis et al., 2006). Os neurônios mecanorreceptores existentes na musculatura lisa de todas as vísceras ocas estão presentes nas fibras do tipo Aδ e C, e respondem a estímulos mecânicos, tensão aplicada ao peritônio, contração e distensão da musculatura lisa (Cervero e Laird, 1999; Gebhart, 2000). Esses neurônios são classificados em dois grupos: o grupo de baixo limiar de ativação, para estímulos mecânicos leves, e o grupo de alto limiar de ativação, para estímulos agressivos e não agressivos. O segundo grupo é encontrado no esôfago, sistema biliar, intestino delgado e cólon, enquanto que o primeiro está presente apenas, no esôfago e cólon (Cervero, 1991; Cervero e Janig, 1992).

Já é sabido que, alguns nociceptores viscerais são ativados apenas sobre condições específicas, como por exemplo, diante de um processo inflamatório (Cervero e Laird, 1999; Gebhart, 2000). Nesse caso, mediadores inflamatórios como, histamina, serotonina, cinina, citocinas, óxido nítrico e prostaglandinas, são produzidos e liberados no local inflamado com a intenção de restaurar a homeostasia intestinal (Mcmahon et al., 2005; Griffis et al., 2006). A liberação destes mediadores é responsável pela sensibilização de receptores de alto limiar e de nociceptores silenciosos, previamente não-responsivos, os quais perfazem 40% a 45% da inervação visceral aferente do cólon (Knowles e Aziz, 2009). Estes neurônios nociceptivos contribuem para a tradução do sinal na dor visceral crônica, alterações prolongadas dos reflexos espinhais e da regulação autonômica anormal dos órgãos internos. A sensibilização desses receptores persiste mesmo após a cessação do estímulo nociceptivo, traduzida por alterações das funções motora e sensitiva (hiperalgesia visceral) (Cervero e Laird, 1999; Gebhart, 2000; Knowles e Aziz, 2009). Estudos mostraram que amostras de tecido de pacientes acometidos pelas IBDs apresentaram um aumento na expressão de receptores do tipo TRPV1 (do inglês, Transient

Receptor Potential Vanilloid 1), sugerindo o importante papel deste receptor na sensibilização de aferentes viscerais após um estímulo inflamatório (Yiangou et al., 2001).

Recentemente, estudos mostraram o papel crucial dos neutrófilos na indução da hipernocicepção inflamatória. Cunha e colaboradores (2008) observaram que a migração de neutrófilos para o local inflamado está diretamente associada à cascata de eventos que leva a indução da hipernocicepção mecânica através da produção de mediadores hipernociceptivos de ação direta, como a prostaglandia E2. Já é bem

descrito na literatura que no modelo de colite experimental induzida pelo DSS, há um aumento da migração de células inflamatórias para o local da inflamação, e que, este aumento do infiltrado celular, está diretamente associado ao desenvolimento das IBDs (Bento et al., 2011a; Dutra et al., 2011b). Dessa forma, corroborando com os estudos supracitados, o grupo de Verma-Gandhu (2007), observou que, no modelo de colite experimental induzida de forma aguda pela administração de DSS em camundongos, ocorreu aumento da migração de células inflamatórias, em especial de neutrófilos, para o sítio inflamatório e que, o aumento deste infiltrado celular, estava diretamente associado à indução da hiperalgesia visceral, cujo sintoma é comumente observado nos indivíduos acometidos pelas IBDs.

Sendo assim, considerando que o aumento da migração das células inflamatórias no intestino inflamado, e, consequentemente, aumento da liberação de mediadores inflamatórios no local, são aspectos fundamentais para a indução da hiperalgesia visceral, sugere-se que a regulação destes processos poderia representar um alvo importante para o desenvolvimento de novas drogas analgésicas e para o tratamento dos sintomas associados às IBDs, como a dor abdominal.