Para a análise histológica, 145 dos 166 espécimes tumorais foram selecionados, com base em quantidades adequadas de pele perilesional e boas condições técnicas de processamento. O subtipo histológico mais comum
foi o nodular (78 casos), seguindo-se dos subtipos associados a comportamento biológico agressivo (esclerodermiforme, infiltrativo/esclerosante e micronodular) (40 casos) e o superficial “multifocal” (27 casos), conforme ilustrado no gráfico 2. Houve associação entre o número de tumores classificados como agressivos com tamanho maior da neoplasia à clínica (média de 31 mm) (P = 0.0034).
Gráfico 2 - Porcentagem dos subtipos histológicos dos carcinomas basocelulares localizados na perna.
Pacientes que não desenvolveram carcinoma basocelular em outras localizações, apresentavam menor evidência de elastose no exame histopatológico (10,34%) (P=0,0202).
Embora, na avaliação clínica, apenas 78% dos pacientes tenham sido diagnosticados com insuficiência venosa periférica, à histopatologia, 94% dos casos apresentaram proporção variável dos sinais de IVC descritos acima, na pele perilesional; 74% apresentavam hiperplasia dos ductos sudoríparos distais e 23% apresentavam indução folicular (Figura 7). Houve uma associação significante entre o diagnóstico clínico de IVC e: 1) hiperplasia do ducto sudoríparo distal (P <0,001) ou 2) indução folicular (P = 0,02).
Após a expedição do diagnóstico histopatológico, 130 pacientes foram encaminhados para exérese da lesão, 10 a crioterapia, 3 a amputação e 7 a radioterapia.
Figura 9 – Pele, região periférica à neoplasia, com sinais de insuficiência venosa crônica: hiperplasia epidérmica, alongamento dos ductos sudoríparos distais (cabeça de setas), indução folicular (setas) e fibrose dérmica [H & E, aumento original x40 (A, C), x100 (D), x 400 (B)]
6. DISCUSSÃO
No estudo, a pele dos membros inferiores foi sede do carcinoma basocelular em 2,5% do total de amostras da mesma neoplasia. Semelhantemente, foi demonstrado, em diversos estudos, que 1,7% a 4,5% de todos os CBCs surgiam nas extremidades inferiores3-10, e 2,28% a 3,2% nas pernas4, 87, 88.
Segundo a literatura5, 89, e conforme constatado nesse estudo, a frequência do carcinoma basocelular de perna é maior em mulheres, diferentemente das outras localizações5. Verificamos que 71% dos pacientes eram do sexo feminino. Muitos autores relacionam esse achado à maior exposição ao sol, devido ao uso de vestidos e saias pelas mulheres, expondo suas pernas aos raios solares5. Adicionalmente ao papel significante da radiação ultravioleta90, a insuficiência venosa crônica também foi aventada como predisponente para a desenvolvimento de CBC nas pernas13,14,91. De fato, a insuficiência venosa desperta marcadas alterações do tecido conjuntivo da derme e ela é mais frequente em mulheres. A matriz extracelular envolvente aos carcinomas caracteriza-se por maior colagenização, em relação à pele não afetada da mesma região, com remodelação e reação cruzada das suas proteínas, facilitando o seu desenvolvimento e progressão92. Dos espécimes estudados, 94% apresentavam sinais de estase venosa na epiderme (alongamento dos ductos sudoríparos acrais) e na derme (hipervascularização, fibrose e siderose).
A associação positiva entre homens tabagistas e carcinoma basocelular de perna reflete os dados demográficos da população brasileira, pois, em todas as capitais, a prevalência de consumo de cigarros é maior entre os homens do que entre mulheres93.
No presente estudo, houve predomínio do subtipo histológico nodular, seguido pelos subtipos agressivos. Este resultado é semelhante ao de um estudo histopatológico de 125 casos de carcinoma basocelular da perna (de 5.475 casos de CBC durante um período de 5 anos)87, em que CBC nodular foi o padrão mais comum identificado. Nenhum tipo esclerodermiforme foi observado, embora fibrose proeminente estivesse presente em alguns
casos de CBC associados a alterações acentuadas da estase87. Diferentemente, Betti et al4 identificou o padrão histológico superficial como o predominante, com 56% dos casos. Como esperado, encontramos uma associação entre o número de tumores classificados como agressivos e o maior tamanho da neoplasia.
Elastose também foi encontrada na maioria dos casos (89%) e esta poderia ser uma indicação do papel dos raios ultra-violeta na gênese do CBC da perna. Contudo, já foi demonstrado que a insuficiência venosa é causa de elastose da derme94, assim como a exposição ao sol. Em 1990, Montagna e Carlisle94,alertaram que dermatologistas não devem imputar sempre ao sol, a causa da elastose encontrada em áreas expostas da pele, uma vez que isso provoca a negligência de alguns fatos importantes. Em úlceras de decúbito e estase, a pele danificada pode apresentar acentuadas alterações elastóticas, mesmo que essas áreas nunca tenham sido expostas ao sol. Portanto, o sol é apenas um dos vários fatores que podem induzir a elastose. Acredita-se mesmo que esta possa ser uma alteração de natureza adaptativa94.
Segundo Black e Walkden15, as alterações dérmicas causadas pela estase venosa crônica podem induzir hiperplasia epidérmica irregular e proliferação das cristas epidérmicas. Pode-se aventar que estas mudanças epidérmicas não sejam de todo diferentes daquelas ocasionalmente encontradas sobrejacentes aos dermatofibromas, em que a influência dérmica induz à acantose e, posteriormente, em poucos, surgimento de carcinoma basocelular.
Higley et al95, demonstraram aumento acentuado dos níveis de TGF- β1, α2-macroglobulina, e fibroblastos produtores de colágeno, anormalmente distribuídos dentro dos manguitos de fibrina (depositada em torno de capilares) do leito de úlceras venosas crônicas. Um possível papel da sinalização TGFβ/Smad, na patogênese do CBC foi constatado96
. Há uma evidência crescente de que o desenvolvimento de tumores epiteliais cutâneos esteja ligado à desregulação do TGF-β e suas moléculas de sinalização, os Smads97,98. Os membros da família TGF-β, que inclui três isoformas (TGF-β1/ 2/3), induzem um amplo espectro de respostas biológicas, em uma grande variedade de tipos celulares; como exemplo, citam-se a regulação do
crescimento celular, diferenciação, produção de matriz, inflamação, defesa do hospedeiro e apoptose99,100.
Um achado que chamou a atenção foi a indução folicular na epiderme da área sã adjacente ao carcinoma basocelular. A indução folicular foi, a princípio, descrita na epiderme sobre os dermatofibromas56 e, posteriormente, em muitos outros processos em que havia remodelamento do colágeno dérmico101. Formam-se projeções de células basaloides, com evidência de diferenciação folicular, como bulbos foliculares, colágeno similar ao da bainha fibrosa perifolicular (em bulbo de cebola) e corpos mesenquimatosos papilares.
Atualmente, mais atenção tem sido direcionada para a influência do estroma no parênquima, resultando em alterações como desmoplasia. Por exemplo, o CBC é dependente de um estroma frouxo de tecido conjuntivo para seu crescimento contínuo. Uma hipótese para entender a inabilidade do CBC para gerar metástase é a incondicional dependência de um estroma produzido por fibroblastos dérmicos. Em um experimento, em que foi realizado autotransplante de células de CBC com e sem seu estroma peculiar, ficou evidente que as células de CBCs separados de seu estroma não foram capazes de proliferar e, ao contrário, sofreram cornificação, formando cistos cheios de queratina102.
Em certas condições, a derme papilar modificada, com abundantes capilares, numerosos fibroblastos ovais, e rica em substância fundamental, é capaz de induzir resposta epitelial na epiderme adjacente ou epitélios anexiais. Formam-se estruturas de aparência semelhante à dos brotos germinativos epiteliais primários embrionários. Em outras palavras, vários tipos de hiperplasias cutâneas podem ser o resultado do efeito de uma derme alterada contígua à epiderme e epitélio anexial103.
Na indução folicular (IF), também conhecida como hiperplasia de células basaloides epidérmicas ou proliferação epidérmica basalóide, proliferam células germinativas (ou células-tronco) da epiderme ou infundíbulo folicular, com o fenótipo da unidade apócrina-folículo-sebácea. Este fenômeno resulta da influência de um tecido conjuntivo adjacente modificado, capaz de estimular a proliferação de células epiteliais, que se diferenciam em glândulas sebáceas e/ou folículos primitivos, imaturos ou totalmente maduros104.
Dermatofibroma é o exemplo arquetípico desse fenômeno. A proliferação dérmica de células fibro-histiocitárias FXIIIa-positivas, vasos e fibras colágenas, resulta na produção de fatores de crescimento e citocinas, que atuam na epiderme e induzem a formação dos folículos105.
Em 1996, Requena e cols. revisaram a hiperplasia epidérmica induzida pelo estroma dérmico alterado. Os autores classificaram a hiperplasia cutânea em cinco categorias, como se segue: (1) hiperplasia epidérmica; (2) hiperplasia pseudocarcinomatosa; hiperplasia anexial com (3) diferenciação folicular, (4) sebácea ou (5) ductal. Eles notaram que a IF poderia ser vista em lesões de dermatofibroma, dermatofibrossarcoma, mucinose focal, nevos sebáceos, queratose seborreica, verruga, neurofibroma, cicatriz, angioma, pilomatricoma anetodérmico, e linfedema crônico103.Nesse mesmo estudo103, a diferenciação folicular induzida foi definida como a presença de estruturas epiteliais e/ou mesenquimatosas, simulando histologicamente uma ou mais estruturas de um folículo normal em qualquer um dos três estágios do ciclo. A hiperplasia anexial com IF foi ainda subdividida em: (I) diferenciação folicular primitiva, (II) diferenciação folicular infundibular e (III) diferenciação folicular anágena. Foi considerada diferenciação ductal, a presença de estruturas ductais ou tubulares revestidas por duas camadas de pequenas células basofílicas e uma cutícula eosinofílica no lúmen (cutícula de eleidina, CEA+), como observado nos ductos écrinos e apócrinos.
A distinção entre IF e CBC pode ser um desafio. Ambos, CBC e IF, mostram paliçada periférica106 e um padrão superficial de crescimento. A retração parênquimo-estromal (fenda) pode ser vista em ambos (Figura 7), embora a fenda extensa seja mais típica de CBC106-108. Ao contrário do CBC, a IF pode demonstrar evidências de diferenciação folicular, incluindo botões germinativos e corpos mesenquimatosos papilares (Figura 8)106. Chenget al.106 sugeriu que a hiperplasia de células claras é indicativa de IF. Ao contrário da IF, o CBC não apresenta hiperplasia epidérmica entre os brotos celulares104.
Figura 7 - Dermatofibroma hemossiderótico associado a indução folicular da epiderme: folículos primitivos que se assemelham ao CBC, com presença de fendas perineoplásicas. [H & E, aumento original x40]
Fonte: Acervo do Departamento de Anatomia Patológica da Unicamp
Figura 8 - Indução folicular (IF) em dermatofibroma (DF). Brotos basaloides, com paliçada periférica (setas), adjacentes à hiperplasia epidérmica, associados à presença de bainha fibrosa perifolicular em bulbo de cebola (cabeça de setas). As células fibro-histiocíticas são visíveis na derme subjacente. [H & E, aumento original x40]
Citologicamente, a IF não possui núcleos atípicos, muitas figuras mitóticas ou corpos apoptóticos109. Em alguns casos desafiadores, o uso da imuno-histoquímica pode ser necessário. Não houve consenso em estudos quanto à utilidade do Ki-67 e p53 para distinguir CBC de IF110, 111. Da mesma forma que tumores foliculares benignos, a IF demonstra colonização por células de Merkel CK20+ na maioria dos casos, enquanto que, no CBC, isto não ocorre112, 113.
Diferenciação folicular mais avançada esteve presente em biópsias de linfedema crônico, resultando na formação de bulbos e papilas foliculares, assemelhando-se muito ao segmento inferior de um folículo piloso na fase anágena. Neste caso, os achados de diferenciação ductal acompanharam os de indução folicular103.
Em modelos animais, demonstrou-se que células tronco-foliculares representam o principal alvo para mutações que dão origem a neoplasias epiteliais114. Em modelos com indução de CBC, pela exposição aos raios ultravioleta, também se identifica a localização inicial do tumor nesta região folicular115.
Alterações dérmicas caracterizadas por capilares e fibroblastos abundantes, ou alterações na matriz extracelular, constituem microambiente bem conhecido de indução da neogênese folicular103. Existem evidências de que fibroblastos associados ao câncer estão presentes no estroma peritumoral do CBC e secretam quimiocinas (CXCL12, CCL17) e citocinas pró- carcinogênicas, que atuam na progressão tumoral e imunossupressão 116. Acredita-se que mediadores liberados pelos fibroblastos, como fatores de crescimento epidérmico, estimulem queratinócitos epidérmicos, induzindo a formação de folículos e hiperplasia epidérmica sobreposta117,118.
Uma das pacientes do grupo de estudo, apresentava linfedema crônico unilateral (na perna esquerda), secundário a braquiterapia para câncer de colo uterino (estágio EC 2B). Seis anos depois, apresentou CBC na perna ipsilateral ao transtorno linfático. Ueno e colaboradores119 descreveram o caso de uma paciente com CBC apenas na perna direita. A neoplasia se desenvolvera após tratamento (com cirurgia e radioterapia) de câncer uterino, que resultou em linfedema nessa mesma perna.
Vinte a 30% dos pacientes com IVC avançada evoluirão para disfunção linfática (flebolinfedema), presumivelmente devido a dano secundário à sobrecarga ou por celulite recidivante.78 Como este é um estudo retrospectivo, infelizmente, as informações sobre linfedema nos registros médicos foram encontradas apenas em sete prontuários. Esta é uma limitação deste trabalho. Todos os sete pacientes apresentaram tumores maiores e em maior número, e todos evoluíram com recidiva local da neoplasia.
A estase linfática pode prejudicar a imunocompetência regional pelo distúrbio do tráfico de células imunecompetentes85. O linfedema crônico também tem sido apontado como um risco para o aparecimento de malignidades cutâneas, incluindo o CBC, bem como sarcomas angiogênicos85. Benson et al.120 relataram um caso de um paciente com CBC, que surgiu em perna linfedematosa. Os autores especularam uma relação entre um possível defeito localizado na função imune, devido à estase linfática. Lotem et al.121 descreveram o desenvolvimento de CBCs, em perna com linfedema, há 40 anos. Estes autores também sugeriram que um defeito imune secundário ao linfedema poderia ter propiciado a gênese da neoplasia121.
Quase todos os CBCs surgem dos folículos pilosos. Estes abrigam células-tronco epiteliais que, na presença de um mesênquima indutivo, sofre diferenciação em múltiplas linhagens e formação de folículos pilosos44. Estudo realizado44 revela que a sinalização contínua de HH é necessária para a proliferação e sobrevivência de CBCs estabelecidos, fornecendo apoio convincente para o conceito de que esses tumores representam uma forma aberrante de organogênese do folículo.
Os resultados permitem postular que o carcinoma basocelular da perna esteja diretamente relacionado à estase venosa e, eventualmente linfedema da perna. O remodelamento consequente do colágeno atuaria na indução folicular e posterior desenvolvimento do CBC da perna. A elastose poderia depender da exposição ao sol, agindo como co-carcinógeno, mas também poderia ser decorrente da própria insuficiência venosa.
7. CONCLUSÃO
O CBC de perna predomina em idosas caucasianas.
A exposição à radiação ultravioleta, a insuficiência venosa crônica e o linfedema são fatores predisponentes, que podem ser englobados no território imunocomprometido cutâneo.
A IVC é um fator prognóstico desfavorável, estando associada a maiores taxas de recidiva e tamanho clínico do CBC da perna.
O subtipo histológico mais comum de CBC localizado na perna é o subtipo nodular.
Os pacientes com clínica de IVC apresentaram maiores taxas de indução folicular na análise histopatológica.
A derme alterada, na IVC, provavelmente contribui para a indução folicular e o desenvolvimento/crescimento do CBC nas pernas. Mais investigações são necessárias para entender melhor o papel que os fenômenos de indução folicular podem desempenhar no desenvolvimento do carcinoma basocelular.
8. REFERÊNCIAS
1. Verkouteren JAC, Ramdas KHR, Wakkee M, Nijsten T. Epidemiology of basal cell carcinoma: scholarly review. Br J Dermatol. 2017; 177(2):359-72. 2. Zak-Prelich M, Narbutt J, Sysa-Jedrzejowska A. Environmental risk factors
predisposing to the development of basal cell carcinoma. Dermatol Surg. 2004; 30(2 Pt 2):248–52.
3. Scrivener Y, Grosshans E, Cribier B. Variations of basal cell carcinomas according to gender, age, location and histopathological subtype. Br J Dermatol. 2002; 147(1):41-7.
4. Betti R, Inselvini E, Perotta E, Crosti C. Pre-existing cutaneous changes in basal cell carcinomas of the lower extremities. J Dermatol. 1994; 21(10):738-40.
5. Pearson G, King LE, Boyd AS. Basal cell carcinoma of the lower extremities. Int J Dermatol. 1999; 38(11):852-4.
6. Roenigk RK, Ratz JL, Bailin PL, Wheeland RG. Trends in the presentation of basal cell carcinomas. J Dermatol Surg Oncol. 1986; 12(8):860-5.
7. Kopf AW. Computer analysis of 3531 basal cell carcinomas of the skin. J Dermatol. 1979; 6(5):267-81.
8. Rahbari H, Mehregan AH. Basal cell epitheliomas in usual and unusual sites. J Cutan Pathol. 1979; 6(5):425-31.
9. Ono T, Kitoh M, Kuriya N. Characterization of basal cell epithelioma in the Japanese. J Dermatol. 1982; 9(4):291-300.
10. Hatano T, Kasada M, Tsuda S. Statistical survey of basal cell carcinoma for recent ten years. Rhinsho Derma. 1987; 29:363-68.
11. Betti R, Radaelli G, Mussino F, Menni S, Crosti C. Anatomic location and histopathological subtype of basal cell carcinomas in adults younger than 40 or 90 and older: any difference? Dermatol Surg. 2009; 35(2):201-6.
12. Ackroyd JS, Young AE. Leg ulcers that do not heal. Br Med J. 1983; 286(6360):207–8.
13. Burns DA, Calnan CD. Basal cell epithelioma in a chronic leg ulcer. Clin Exp Dermatol. 1978; 3(4):443-5.
14. Lanehart WH, Sanusi ID, Misra RP, O'Neal B. Metastasizing basal cell carcinoma originating in a stasis ulcer in a black woman. Arch Dermatol. 1983; 119(7):587-91.
15. Black MM, Walkden VM. Basal cell carcinomatous changes on the lower leg: a possible association with chronic venous stasis. Histopathology. 1983; 7(2):219-227.
16. Phillips TJ, Dover JS. Leg ulcers. J Am Acad Dermatol. 1991; 25(6 Pt 1):965-87.
17. Weaver J, Billings SD. Initial presentation of stasis dermatitis mimicking solitary lesions: a previously unrecognized clinical scenario. J Am Acad Dermatol. 2009; 61(6):1028-32.
18. Instituto Nacional do Câncer (INCA). Câncer de pele não melanoma – Estatísticas. [Internet] Disponível em: https://www.inca.gov.br/tipos-de- cancer/cancer-de-pele-nao-melanoma (capturado em 01 de janeiro de 2019).
19. Rogers HW, Weinstock MA, Feldman SR, Coldiron BM. Incidence estimate of nonmelanoma skin cancer (keratinocyte carcinomas) in the U.S. population, 2012. JAMA Dermatol. 2015; 151(10):1081-86.
20. Chuang TY, Popescu A, Su WP, Chute CG. Basal cell carcinoma. A population-based incidence study in Rochester, Minnesota. J Am Acad Dermatol. 1990; 22(3):413-7.
21. Reizner GT, Chuang TY, Elpern DJ, Stone JL, Farmer ER. Basal cell carcinoma in Kauai, Hawaii: the highest documented incidence in the United States. J Am Acad Dermatol. 1993; 29(2 Pt 1):184-9.
22. Christenson LJ, Borrowman TA, Vachon CM, Tollefson MM, Otley CC, Weaver AL, et al. Incidence of basal cell and squamous cell carcinomas in a population younger than 40 years. JAMA. 2005; 294(6):681-90.
23. Gallagher RP, Hill GB, Bajdik CD, Fincham S, Coldman AJ, McLean DI, et al. Sunlight exposure, pigmentary factors, and risk of nonmelanocytic skin cancer. I. Basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 1995; 131(2):157-63.
24. Armstrong BK, Kricker A. The epidemiology of UV induced skin cancer. J Photochem Photobiol B. 2001; 63(1-3):8-18.
25. Zanetti R, Rosso S, Martinez C, Nieto A, Miranda A, Mercier M, et al. Comparison of risk patterns in carcinoma and melanoma of the skin in men: a multi-centre case-case control study. Br J Cancer. 2006; 94(5):743-51. 26. Kricker A, Armstrong BK, English DR, Heenan PJ. Does intermittent sun
exposure cause basal cell carcinoma? A case control study in Western Australia. Int J Cancer. 1995; 60(4):489-94.
27. Marzuka AG, Book SE. Basal cell carcinoma: pathogenesis, epidemiology, clinical features, diagnosis, histopathology, and management. Yale J Biol Med. 2015; 88(2):167-79.
28. Robinson SN, Zens MS, Perry AE, Spencer SK, Duell EJ, Karagas MR. Photosensitizing agents and the risk of nonmelanoma skin cancer: a population-based case-control study. J Invest Dermatol. 2013; 133(8):1950- 5
29. Lichter MD, Karagas MR, Mott LA, Spencer SK, Stukel TA, Greenberg ER. Therapeutic ionizing radiation and the incidence of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma. Arch Dermatol 2000; 136(8):1007-11.
30. Guo HR, Yu HS, Hu H, Monson RR. Arsenic in drinking water and skin cancers: cell-type specificity (Taiwan, ROC). Cancer Causes Control. 2001; 12(10):909-16.
31. Nijsten TE, Stern RS. The increased risk of skin cancer is persistent after discontinuation of psoralen+ultraviolet A: a cohort study. J Invest Dermatol. 2003; 121(2):252-8.
32. Noodleman FR, Pollack SV. Trauma as a possible etiologic factor in basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol. 1986; 12(8):841-6.
33. Rubin AI, Chen EH, Ratner D. Basal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2005; 353(21):2262-69.
34. Silverberg MJ, Leyden W, Warton EM, Quesenberry CP Jr, Engels EA, Asgari MM. HIV infection status, immunodeficiency, and the incidence of non-melanoma skin cancer. J Natl Cancer Inst. 2013; 105(5):350-60.
35. Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV. Dermatologia. 3th ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2015.
36. Teh MT, Blaydon D, Chaplin T, Foot NJ, Skoulakis S, Raghavan M, et al. Genomewide single nucleotide polymorphism microarray mapping in basal
cell carcinomas unveils uniparental disomy as a key somatic event. Cancer Res. 2005; 65(19):8597-603.
37. Taipale J, Beachy PA. The Hedgehog and Wnt signalling pathways in cancer. Nature. 2001; 411(6835):349-54.
38. Saldanha G, Fletcher A, Slater DN. Basal cell carcinoma: a dermatopathological and molecular biological update. Br J Dermatol. 2003; 148(2):195-202.
39. Blanpain C, Fuchs E. Epidermal homeostasis: a balancing act of stem cells in the skin. Rev Mol Cell Biol. 2009; 10(3):207-17.
40. Gailani MR, Ståhle-Bäckdahl M, Leffell DJ, Glynn M, Zaphiropoulos PG, Pressman C, et al. The role of the human homologue of Drosophila patched in sporadic basal cell carcinomas. Nat Genet. 1996; 14(1):78-81.
41. Kim MY, Park HJ, Baek SC, Byun DG, Houh D. Mutations of the p53 and PTCH gene in basal cell carcinomas: UV mutation signature and strand bias. J Dermatol Sci. 2002; 29(1):1-9.
42. Tilli CM, Van Steensel MA, Krekels GA, Neumann HA, Ramaekers FC. Molecular aetiology and pathogenesis of basal cell carcinoma. Br J Dermatol. 2005; 152(6):1108-24.
43. Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, et al. Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma. Nature. 1998; 391(6662):90-2.
44. Hutchin ME, Kariapper MS, Grachtchouk M, Wang A, Wei L, Cummings D, et. al. Sustained Hedgehog signaling is required for basal cell carcinoma proliferation and survival: conditional skin tumorigenesis recapitulates the hair growth cycle. Genes Dev. 2005; 19(2):214-23.
45. Brash DE, Rudolph JA, Simon JA, Lin A, McKenna GJ, Baden HP, et. al. A role for sunlight in skin cancer: UV-induced p53 mutations in squamous cell carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991; 88(22):10124-8.
46. Stacey SN, Sulem P, Masson G, Gudjonsson SA, Thorleifsson G, Jakobsdottir M, et. al. New common variants affecting susceptibility to basal cell carcinoma. Nat Genet. 2009; 41(8):909-14.