A dipirona possui propriedades analgésicas, antitérmicas, antiespasmódicas e discreta atividade anti-inamatória. Seu efeito analgésico é dose-dependente e rela- cionado com a concentração plasmática de seus metabólitos 4-metilaminoantipirina e 4-aminoantipirina. A dose indicada para obter analgesia é de 25 a 30 mg.kg-1 por via
venosa (EV) ou oral (VO) a cada seis horas, sendo aconselhada dose máxima diária de 8 g.dia-1. A dipirona potencializa a analgesia dos AINEs e opioides, reduzindo seu
consumo, sendo indicada como um dos componentes da analgesia multimodal no tra- tamento da dor crônica nociceptiva, mista e oncológica15,16.
Paracetamol
O paracetamol apresenta propriedades analgésicas e antitérmicas, porém, não exi- be atividade anti-inamatória. Potencializa a analgesia dos AINEs e opioides, redu- zindo seu consumo, sendo indicado como um dos componentes da analgesia multimo- dal no tratamento da dor crônica nociceptiva, mista e oncológica. É metabolizado pelo sistema CYP 450 e pode gerar o metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinonaimina, que normalmente é conjugado com a glutationa e excretado por via renal. Quando a síntese desse metabólito é elevada por doses exageradas ou por causa de polimorsmo da fração CYP 2D6, resultando em metabolização ultrarrápida e o processo de conju-
gação é insuciente, podem ocorrer perda da integridade da membrana mitocondrial e apoptose celular com indução de aumento dos valores das transaminases hepáticas. O paracetamol é a principal causa de insuciência hepática aguda farmacológica; por esse motivo, a posologia recomendada foi revisada, sendo indicada dose de 500 mg a 750 mg VO a cada seis horas, sendo recomenda dose máxima de 4 g.dia-1 17-19.
Anti-inamatórios não hormonais
Os AINEs têm três efeitos farmacológicos: anti-inamatório, analgésico e anti- pirético. Agem pela inibição da biossíntese de prostaglandinas pela inibição da ati- vidade da ciclo-oxigenase (COX) e a redução da concentração tecidual de citocinas e outras substâncias pró-inamatórias, contribuindo para atenuar a sensibilização periférica e central. Todos os AINEs e os agentes inibidores da COX-2 parecem ser igualmente ecazes no tratamento de distúrbios da dor. São úteis como analgésicos isolados ou associados à dipirona, ao paracetamol, aos opioides e aos adjuvantes em dor nociceptiva ou mista. Os AINEs potencializam a analgesia, diminuindo o consumo de opioides. Os efeitos adversos gastrointestinais e renais têm sido tradi- cionalmente considerados as complicações mais comuns e preocupantes dos AINEs, porém, o risco cardiovascular tem sido causa de crescente preocupação. Apresen- tam fenômeno de efeito-teto, ou seja, doses acima das preconizadas não aumentam a analgesia, e sim elevam a incidência de efeitos adversos. Portanto, sua utilização na dor crônica deve ser limitada a curtos períodos em razão de sua toxicidade com o uso prolongado20-24.
Opioides
Os opioides são indicados de modo mais liberal para o tratamento da dor crônica oncológica segundo a escada analgésica da OMS, porém, devem ser usados com par- cimônia em pacientes portadores de dor crônica não oncológica. Para seu uso seguro e efetivo, alguns princípios gerais devem ser respeitados:
• maximizar primeiro as estratégias analgésicas não opioides;
• informar os pacientes sobre os riscos, incluindo o vício, antes de iniciar a tera- pia com opioides;
• usar termos de contrato para pacientes que iniciam a terapia com opioides ou com doses crescentes de opioides;
• programar visitas de acompanhamento em intervalos curtos; • realizar testes periódicos de urina para conrmar a aderência;
• monitorar a intensidade da dor e o comprometimento funcional relacionado com a dor nos retornos, pois a resposta analgésica pode diminuir ao longo do tempo; • evitar aumentos de dose sem avaliar a gravidade da dor e a interferência da dor
na vida diária;
• considerar o opioide como um tratamento empírico e suspendê-lo se o resulta- do não for benéco;
• considerar a rotação de opioides se houver suspeita de tolerância;
• não usar opioide em pacientes de alto risco para essa substância, particular- mente aqueles com adição atual ou passada a drogas, incluindo álcool4.
No tratamento da dor crônica podem ser utilizados opioides de ação prolongada ou preparações de liberação controlada. A maioria dos opioides tem perl similar de efeitos farmacodinâmicos como a morna, no entanto, diferem na farmacocinética, como meia-vida de eliminação, metabolismo, via de eliminação e potência analgésica relativa. Entre os agonistas opioides puros, a metadona possui propriedades pecu- liares, por apresentar efeito antagonista do receptor N-metil-D-aspartato intrínseco (NMDA). O efeito antagonista no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) parece con- ferir à metadona melhor atividade analgésica para a dor neuropática do que outros opioides, porém, sua meia-vida longa e variável exige cautela por causa do risco de acúmulo com toxicidade por overdose retardada25-27.
Embora o modo de ação do tramadol não esteja completamente elucidado, se aceita que ele tem dupla atividade, pois um terço se dá a um mecanismo opioide e dois terços, a um mecanismo semelhante à amitriptilina, podendo ser considerado um fármaco multimodal a se levar em conta para estratégias de tratamento da dor crônica, como osteoartrite e bromialgia. Segundo ensaios controlados, o tramadol mostrou ecá- cia para o tratamento da dor neuropática. Embora o grau de dependência física seja relativamente brando, alguns pacientes relataram sintomas de dependência psíquica, como o desejo de continuar usando o fármaco após a interrupção do tratamento. Têm ocorrido casos de convulsão com uso de tramadol por causa da síndrome serotoninér- gica, assim, seu uso em pacientes com história de convulsões e naqueles que usam an- tidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores de monoaminaoxidase, medicamentos antipsicóticos ou outros opioides podem estar relacionados com maior risco de convulsões. As doses diárias de tramadol não devem exceder 400 mg28-31.
Os agonistas opioides fortes não têm uma dose de teto verdadeira para a anal- gesia e não causam danos diretos aos órgãos. Com exceção da constipação, ocorre tolerância para a maioria dos efeitos colaterais relacionados com os opioides. E para determinar a resposta adequada de cada paciente aos opioides é necessária titulação cuidadosa da dose, pois a sensibilidade aos efeitos adversos, o grau de analgesia e o desenvolvimento da tolerância analgésica são extremamente variáveis entre os pacientes com dor32.
Os chamados opioides fracos, como codeína e tramadol, são frequentemente usa- dos em combinação com um analgésico não opioide ou com adjuvantes para tratar a dor de intensidade moderada33.
A meperidina deve ser evitada por causa da potencial toxicidade caracterizada por disforia, mioclonia, hiperreexia e convulsões causadas pelo acúmulo do metabólito normeperidina, especialmente em pacientes com insuciência renal34.
A característica da terapia com opioides é a necessidade de individualizar o trata- mento para cada paciente, pois a variabilidade pode ser intensa, não sendo incomum o paciente informar que um opioide é mais efetivo do que outro ou que um paciente incapaz de tolerar a morna por causa de náuseas e vômitos possa usar a metadona sem sentir os mesmos efeitos adversos. A seleção do opioide para o controle da dor crônica deve se basear na experiência do prescritor e do paciente, de comorbidades, como insuciência renal e diculdade para a ingestão do medicamento4.
A terapia com opioides apresenta efeitos adversos como náuseas, constipação, so- nolência, tontura e vômitos, levando vários pacientes a abandonarem o tratamento por conta dos efeitos adversos. Podem ocorrer alterações endocrinológicas como hi- pogonadismo, disfunção erétil e amenorreia fruto do uso prolongado. Também pode haver prejuízo do desempenho neuropsicológico em relação aos tempos de reação, velocidade psicomotora e memória funcional, embora uma revisão sistemática tenha
evidenciado que doses estáveis de opioides não prejudicaram o desempenho na con- dução de veículos27,34-37.
Os fármacos de liberação controlada e de longa duração geralmente são indicados para o tratamento de dor crônica ou persistente. Existem disponíveis formulações de morna e de oxicodona para uso oral e de fentanil e buprenorna para a via transdérmica38-40.
Os pacientes idosos são mais propensos aos efeitos adversos dos opioides, mas eles podem ser usados com segurança e ecácia se o esquema terapêutico for adaptado às características clínicas e comorbidades de cada paciente, iniciando sempre com dose baixa que deve ser titulada lentamente, dependendo da resposta analgésica e dos efeitos adversos. A presença de efeitos adversos deve ser avaliada e tratada sistemati- camente e deve ser instituído esquema prolático preventivo em pacientes com risco de constipação4.41.
Antidepressivos
Aumentam a biodisponibilidade central de noradrenalina e serotonina por inibir sua recaptação neuronal. A analgesia decorre principalmente da ativação de vias ini- bitórias descendentes monoaminérgicas, sendo indicados em dor crônica oncológica e não oncológica, incluindo dor neuropática, osteoarticular, pós-operatória crônica, bromialgia e neuralgia pós-herpética, entre outras42,43.
Antidepressivos tricíclicos (ADT)
Bloqueiam a recaptação da serotonina e noradrenalina, a hiperalgesia induzida pelo agonista NMDA e os canais de sódio. A amitriptilina e a nortriptilina são os mais utilizados. Deve ser usada dose inicial baixa com aumento gradual a cada 3-7 dias até a dose máxima de 150 mg em tomada única noturna. Os principais efei- tos adversos são sonolência; tontura; hipotensão ortostática; bloqueio de condução cardíaca; retenção urinária; constipação; xerostomia; visão turva; ganho de peso e redução do limiar convulsivo, sendo contraindicados em pacientes com anorma- lidade de condução ventricular; retenção urinária; glaucoma de ângulo fechado e epilepsias não controladas44-46.
Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN)
Os IRSN ou antidepressivos duais, quando usados em doses mais baixas, atuam predominantemente como inibidores seletivos da recaptação da serotonina e, em doses mais altas, inibem a recaptação da noradrenalina, sendo considerados de pri- meira linha para o tratamento da dor neuropática, mas também são indicados em dor musculoesquelética e bromialgia. Os fármacos mais usados são a duloxetina e a venlafaxina. A dose inicial recomendada é 30 mg.dia-1 para a duloxetina e 37,5 mg.dia-1
para a venlafaxina. As doses devem ser tituladas gradualmente e a dose máxima su- gerida é, respectivamente, 120 mg.dia-1 e 375 mg.dia-1 . Os principais efeitos adversos
relatados são náusea; sedação; constipação; xerostomia; diminuição do apetite; ansie- dade; tontura; fadiga; insônia; disfunção sexual; hipertensão arterial e ataxia, sendo contraindicados em pacientes portadores de glaucoma45,46.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
Deste grupo destacam-se a paroxetina e o citalopram, que mostram alguma ecá- cia no controle da dor neuropática45,46.
Anticonvulsivantes
Os gabapentinoides, a pregabalina e a gabapentina são os anticonvulsivantes mais utilizados como adjuvantes. Eles têm melhor perl de tolerância do que a carbama- zepina e apresentam atividade anti-hiperálgica, antialodínica, ansiolítica, sedativa e moduladora do sono, além de potencializar a analgesia, atenuar a tolerância induzida por opioides e reduzir seu consumo. Atuam como ligantes à subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio voltagem-dependentes pré-sinápticos, regulando a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico e diminuindo a liberação de neurotransmissores excitatórios na fenda sináptica. São bem tolerados e têm poucas interações farmacológicas. A gabapen- tina não apresenta farmacocinética linear por causa da saturação na absorção, portan- to, deve-se iniciá-la com doses baixas da ordem de 300 mg a 600 mg.dia-1 e aumentar
gradualmente, até 3.600 mg.dia-1, dividida em três tomadas diárias. A pregabalina apre-
senta farmacocinética linear, sendo a titulação mais fácil e rápida, podendo iniciar o tratamento com dose ecaz da ordem de 75 mg duas a três vezes ao dia até atingir a dose máxima preconizada, de 600 mg.dia-1. Os principais efeitos adversos são sonolência;
tontura; ganho de peso; vertigem; xerostomia e edema de membros inferiores47-50.
A carbamazepina é um anticonvulsivante cuja principal indicação é na neuralgia do trigêmeo. Age bloqueando os canais de sódio voltagem-dependente, retardando a recuperação iônica após a ativação e suprimindo a atividade espontânea sem blo- quear a condução normal. Seus principais efeitos adversos são sonolência; náuseas; vômitos; ataxia; diplopia; vertigens; alterações hepáticas; leucopenia e rush cutâneo. A oxcarbazepina é um pró-fármaco rapidamente metabolizado a 10-mono-hidróxido que exerce função farmacológica e parece ser mais segura e ecaz que a carbamazepi- na, sendo considerada uma substância de primeira linha para nevralgia do trigêmeo e do glossofaríngeo51.
A lamotrigina é indicada no tratamento da neuralgia do trigêmeo refratária. Age bloqueando os canais de sódio voltagem-dependente e inibindo a liberação de glu- tamato e aspartato. Seus principais efeitos adversos são eritema cutâneo, que pode evoluir para síndrome de Stevens-Johnson52. O topiramato tem apresentado bons
resultados no tratamento da enxaqueca, mas seus efeitos ainda são conitantes53.
Lidocaína venosa
A lidocaína por via venosa é ecaz nas síndromes dolorosas crônicas, inclusive na dor neuropática. Atua inibindo os canais de sódio e potássio, o receptor NMDA e o
transporte de glicina. A administração venosa deve iniciar com a dose de 1 a 2 mg.kg-1,
em 15 a 20 min, e se melhorar a dor, iniciar infusão contínua de 1 a 3 mg.kg.h, para atingir o nível plasmático terapêutico, que é de 2 a 6 µg.mL-1. A infusão deve ser cau-
telosa, especialmente em pacientes com disfunção renal, hepática ou cardíaca, sendo contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a anestésico local do tipo ami- na e portadores de síndrome de Stokes-Adams, Wol-Parkinson-White ou bloqueio sinoatrial, atrioventricular ou intraventricular. Os principais efeitos adversos são dor- mência perioral e da língua, contrações musculares e crise convulsiva, causados pelo nível plasmático elevado da lidocaína54-56.
Cetamina
A cetamina é um antagonista do receptor NMDA com atividade em receptores opioides e na inibição da recaptação de dopamina e serotonina, que, em doses baixas, tem ação analgésica e anti-hiperalgésica. A infusão venosa deve iniciar com 0,1 a 0,5 mg.kg.h-1, não ultrapassando de 600 a 700 mg em 24 horas. Por via oral, a dose varia
de 10 a 25 mg três a quatro vezes ao dia, pois a biotransformação enteral origina o metabólito ativo, norcetamina, que aumenta a potência analgésica. É contraindicado na gravidez e amamentação; hipertensão arterial; arritmias cardíacas; doença coro- nariana; glaucoma; hipertensão intracraniana e trauma cerebral e em pacientes com antecedentes de transtorno bipolar, esquizofrenia e psicoses57,58.
Analgésicos tópicos no tratamento da dor neuropática
Os analgésicos tópicos são fármacos aplicados sobre a pele que apresentam efeito local e agem modulando os nociceptores periféricos. A grande vantagem diante dos transdérmicos são a mínima absorção sistêmica e, consequentemente, menores efeitos adversos. Os AINEs, os anestésicos locais e a capsaicina possuem efeito bem estabele- cido no controle da dor por essa via, porém, outros fármacos, como os antidepressivos tricíclicos, os antagonistas dos receptores NMDA e os antagonistas alfa-adrenorecep- tores, têm sido propostos, mas os resultados ainda não estão bem comprovados59-69.
Conclusões
Não é fácil planejar uma terapia farmacológica efetiva para dor crônica. Neste ca- pítulo, foram enfocadas as principais classes de medicamentos para o tratamento da dor crônica e as combinações de fármacos indicadas para a analgesia multimodal, com o objetivo de propiciar aumento do conhecimento sobre as opções farmacológicas disponíveis para gerenciar os diferentes tipos de dor crônica.
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