O estudo foi aprovado pelos comitês de ética e pesquisa em seres humanos da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR) e da
UNICAMP, de acordo com o parecer 63324/2012 e CAAE
03687612.8.1001.5404 (anexo 1). De acordo com as características do estudo, sem intervençãoe ausência de contato com os pacientes, dispensou-se o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), utilizando-se somente o termo de compromisso de utilização de dados (TCUD), provenientes dos bancos de dados dos dois serviços em questão.
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5. RESULTADOS:
Foram analisados os prontuários de 144 pacientes, identificados em listas operatórias dos serviços de origem. Destes 12 foram excluídos por terem sido submetidos a operações de urgência, e 9 por terem sido submetidos a operações abdominais por DC sem ressecção intestinal (estomas de desvio e plastias de estenose). Assim, fizeram parte deste estudo 123 pacientes (figura 4). Destes, 52 não apresentavam uso prévio de agentes biológicos e constituíram o grupo I. Os 71 pacientes restantes apresentavam uso prévio dessa classe de medicamentos e constituíram o grupo II (39 pacientes com uso prévio de IFX e 32 com uso prévio de ADA). Dos 123 pacientes incluídos na análise, 80 foram operados no Hospital Universitário Cajuru da PUCPR e 43 no Hospital das Clínicas das UNICAMP.
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Figura 4: fluxograma do estudo, com pacientes excluídos da análise, motivos para a exclusão e divisão dos grupos de acordo com o uso prévio de biológicos.
A análise descritiva dos pacientes, de acordo com os grupos de estudo, está detalhada na tabela 1. Não se observou diferenças significantes entre os grupos em relação ao gênero, idade ao diagnóstico, idade por ocasião da cirurgia, duração média entre o diagnóstico e a cirurgia, tabagismo, hipoalbuminemia e uso de corticoides.
Como se pode observar, enfatiza-se que os pacientes do grupo II (com uso prévio de biológicos) apresentaram maior frequência da variável A1 da classificação de Montreal (pacientes mais jovens, com diagnóstico com menos de 16 anos), da variável L2 (localização colônica), maior frequencia de DC perianal e utilização de azatioprina/6-mercaptopurina. Além disso, em relação às características cirúrgicas, os pacientes do grupo II apresentaram também maior frequencia de estomas de desvio e menores índices de anastomoses primárias.
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Tabela 1: análise descritiva dos pacientes em relação aos grupos definidos pelo uso prévio de agentes biológicos.
Variável
Grupo I (n=52)
Grupo II
(n=71) Valor de p
Média de idade ao diagnóstico (anos)
(±D.P.) 30,0 (±12,7) 25,5 (±12,4) 0,053
Média de idade à cirurgia (anos)
(±D.P) 38.5 (±14,1) 35,4 (±12,3) 0,199
Duração média entre diagnóstico e
cirurgia (meses) (±D.P.) 99,8 (±76,6) 114,0 (±76,4) 0,310 Gênero masculino (n/%) 28 (53,85) 39 (54,93) 1,000 Montreal A (n/%) A1 4 (7,69) 21 (29,58) 0,011 * A2 39 (75) 39 (54,93) A3 9 (17.31) 11 (15,49) Montreal L (n/%) L1 18 (34,62) 15 (21,13) 0,027 * L2 5 (9,62) 21 (29,58) L3 28 (53,85) 35 (49,30) L4 1 (1,92) 0 (0) Montreal B (n/%) B1 4 (7,69) 8 (11,27) 0,114 B2 34 (65,38) 33 (46,48) B3 14 (26,92) 30 (42,25) DC perianal (n/%) 9 (17,31) 37 (52,11) <0,001 ** Tabagismo (n/%) 8 (15,38) 3 (4,23) 0,052 Hipoalbuminemia (n/%) 18 (34,62) 18 (25,35) 0,317 Corticoides prévios (n/%) 20 (38,46) 22 (30,99) 0,443 Azatioprina prévia (n/%) 33 (63,46) 58 (81,69) 0,037 * Cx laparoscópica (n/%) 11 (21.15) 26 (36,62) 0,075 Cx aberta (n/%) 41 (78,85) 45 (63,38) 0,075 Anastomose prímária (n/%) 51 (98,08) 54 (76,06) <0,001 ** Estoma (n/%) 2 (3,85) 20 (28,17) 0,001 ** D.P.: desvio padrão. * p<0,05; ** p<0,01.
Em relação aos desfechos principais do estudo, não houve diferença estatística entre os grupos em relação a complicações cirúrgicas e clínicas em geral. Não se observou igualmente qualquer diferença entre os grupos em relação a
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abscessos abdominais, deiscência de anastomose, oclusão intestinal, abscesso de ferida operatória, reoperações, pneumonia, infecções do trato urinário, outras complicações, reinternamento e óbitos. Houve uma tendência a maiores taxas de abscessos abdominais, abscessos de ferida operatória e de readmissões hospitalares em pacientes do grupo II, porém sem significância estatística. Esses dados estão detalhados nas figuras 5 e 6.
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Figura 6: principais resultados referentes aos desfechos clínicos.
Em relação aos possíveis fatores associados às complicações associadas, em análise univariada, o uso de agentes biológicos não foi associado a maiores índices de complicações cirúrgicas e clínicas. Houve associação de maior incidência de complicações cirúrgicas em pacientes com DC perianal, com uso prévio de corticoides, menor número de anastomoses primárias e maiores taxas de estomas. A tabela 2 ilustra esses achados.
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Tabela 2: resultados da análise univariada, em relação à presença de complicações cirúrgicas. Variável Classificação Com complicações cirúrgicas Valor de p
Uso prévio de biológicos (n/%) Não 17 (32,7%) 0,457 Sim 28 (39,4%)
Hipoalbuminemia (n/%) Não 28 (32,2%) 0,150 Sim 17 (47,2%)
DC perianal (n/%) Não 22 (28,6%) 0,021* Sim 23 (50,0%)
Uso prévio de corticoides (n/%) Não 24 (29,6%) 0,031* Sim 21 (50,0%)
Anastomose primária (n/%) Não 11 (61,1%) 0,032* Sim 34 (32,4%)
Estoma (n/%) Não 31 (30.7%) 0,006** Sim 14 (63.6%)
* p<0,05; ** p<0,01.
Em análise multivariada, através de modelo de regressão logística e teste de Wald, confirmou-se que o uso prévio de biológicos igualmente não teve impacto nas complicações cirúrgicas nos pacientes operados (OR = 0,90; IC 0,37-2,18; p=0,815). Apenas o uso prévio de corticoides foi confirmado como fator de risco para estas complicações. Esses achados estão ilustrados na tabela 3.
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Tabela 3: resultados da análise multivariada para análise de complicações cirúrgicas.
Variável OR IC 95% p
Uso prévio de biológicos 0,90 0,37 – 2,18 0,815 DC perianal 1,68 0,66 – 4,28 0,273 Uso prévio de corticoides 2,55 1,12 – 5,82 0,024* Anastomose primária 1,13 0,21 – 6,09 0,885 Estoma 3,65 0,75 – 17,78 0,106 OR: odds ratio. IC: intervalo de confiança. * p<0,05
Em relação às complicações clínicas, em análise univariada, o uso prévio de biológicos igualmente não foi considerado fator de risco associado. Houve associação de complicações clínicas com hipoalbuminemia e com uso prévio de corticoides, conforme detalhado na tabela 4.
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Tabela 4: análise univariada, em relação à presença de complicações clínicas. Variável Classificação Com complicações
cirúrgicas
Valor de p Uso prévio de biológicos
(n/%) Não 11 (21,1%) 1 Sim 15 (21,1%) Hipoalbuminemia (n/%) Não 11 (12,6%) 0,001** Sim 15 (21,1%) DC perianal (n/%) Não 12 (15,6%) 0,068 Sim 14 (30,4%)
Uso prévio de corticoides (n/%)
Não 8 (9,9%) <0,001**
Sim 18 (42,9%)
Anastomose primária (n/%) Não 5 (27,8%) 0,532
Sim 21 (20,0%)
Estoma (n/%) Não 20 (19,8%) 0,564
Sim 6 (27,3%)
* p<0,05; ** p<0,01.
Em análise multivariada, através de modelo de regressão logística e teste de Wald, confirmou-se igualmente que o uso prévio de biológicos não teve impacto nas complicações clínicas nos pacientes operados (OR=0,98; IC 0,32- 3,06; p=0,976). Hipoalbuminemia (OR=4,11; IC 1,48-11,45; p=0,006) e o uso prévio de corticoides (OR=5,88; IC2,11-16,42; p=0.001) foram confirmados como fatores de risco para complicações. Esses achados estão ilustrados na tabela 5.
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Tabela 5: análise multivariada em relação a complicações clínicas. OR: odds ratio. IC: intervalo de confiança.
Variável OR IC 95% p
Uso prévio de biológicos 0,98 0,32 – 3,06 0,976 Hipoalbuminemia 4,11 1,48 – 11,45 0,006*
DC perianal 2,62 0,86 – 7,96 0,086
Uso prévio de corticoides 5,88 2,11 – 16,42 0,001** OR: odds ratio. IC: intervalo de confiança. * p<0,05; ** p<0,01
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6. DISCUSSÃO:
No manejo da DC, terapia biológica e tratamento cirúrgico são comumente indicados para complicações da doença, como estenoses e fístulas, por exemplo. Dessa forma, na prática clínica diária é frequente encontrarmos pacientes com indicação de cirurgia, com uso prévio de ADA ou IFX. Como esses agentes imunossupressores podem aumentar índices de infecção apenas pela sua utilização per se, muitas dúvidas sobre o impacto desses medicamentos no pós-operatório de cirurgias abdominais vieram à tona. Seriam os agentes biológicos fatores de risco para complicações pós-operatórias? Em caso afirmativo, que tipo de complicações? Complicações cirúrgicas como deiscências de anastomoses ou complicações clínicas como infecções não ligadas ao sítio cirúrgico, como pneumonia?
Muitos foram os estudos publicados na literatura internacional sobre essa complexa relação entre cirurgia e agentes biológicos. A maior parte dos estudos foi realizada de forma retrospectiva, e resultados opostos foram encontrados. Assim, pode-se afirmar atualmente que ainda há controvérsia sobre o real impacto dessas drogas no pós-operatório de cirurgias abdominais na DC.40
No presente estudo, a utilização pré-operatória de IFX e ADA não foi considerada fator de risco para aumento de complicações cirúrgicas e clínicas no pós-operatório. Da mesma forma, não houve diferença entre os grupos em relação a óbitos e readmissões hospitalares. Esses achados vão de encontro aos desfechos da maioria dos estudos sobre o tema publicados na literatura internacional. Até a presente data, foram publicados na literatura 10 estudos que acenaram para um maior risco de complicações pós-operatórias com agentes
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biológicos, sendo 1 estudo prospectivo, 4 retrospectivos e 5 metanálises.39 Por outro lado, 19 estudos não demonstraram essa associação, sendo 16 estudos retrospectivos e 3 metanálises.Foram ainda publicados 6 estudos experimentais em animais, sendo que 2 acenaram para maiores índices de complicações pós- operatórias com os agentes biológicos. 41
Uma análise mais detalhada de todos esses trabalhos mostra muitas diferenças de metodologia entre os mesmos. Muitos estudos incluíram pacientes com DC e RCUI na mesma casuística.10,16,22,27 Os desfechos analisados também são diversos: alguns estudos analisam complicações cirúrgicas, outros, complicações infecciosas e cirúrgicas, outros complicações pós-operatórias em geral. Assim, mesmo as metanálises incluindo os mesmos estudos referidos, atingem diferentes resultados, o que traz controvérsia ainda maior sobre o real impacto dessas drogas no pós-operatório desses pacientes.
A população de pacientes incluída neste estudo reflete a prática clínica de serviços que manejam cirurgicamente pacientes com DC: pacientes jovens, com média de idade no momento da cirurgia entre 35 e 38 anos, e com duração da doença até a cirurgia de aproximadamente 100 a 114 meses, com distribuição homogênea entre os gêneros. Os grupos foram comparáveis na maioria das variáveis analisadas. Entretanto, o grupo de pacientes com uso prévio de biológicos apresentou algumas características de maior gravidade: maior incidência de DC perianal, maior frequência do uso de azatioprina prévia e menor índice de anastomoses primárias, com consequente maior número de pacientes submetidos a estomas. Pela metodologia retrospectiva e observacional utilizada, onde claramente agentes biológicos são usados para manejo dos pacientes mais graves, essas diferenças entre os grupos eram
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esperadas, e foram encontradas na presente casuística. Mesmo com esses fatores de maior gravidade no grupo com exposição prévia aos agentes biológicos, maiores índices de complicacões não foram observados, o que torna os achados do presente estudo consideravelmente sólidos.
O ponto de maior destaque do presente estudo, foi o fato do mesmo ter sido o primeiro estudo em pacientes latinoamericanos sobre o tema e somente ter incluído pacientes submetidos a cirurgias eletivas na análise. Sabe-se que procedimentos realizados em regime de urgência e emergência apresentam naturalmente índices maiores de complicações pós-operatórias. Este estudo é o único até a presente data que estudou o impacto da terapia biológica no pós- operatório de ressecções intestinais na DC em operações exclusivamente eletivas. Por mais que a maioria dos trabalhos tenha incluído apenas cerca de 10% dos pacientes com operações em regime de urgência, e que em muitos deles os grupos foram homogêneos em relação a essa variável, esse viés não existiu na presente casuística. Um trabalho retrospectivo realizado na clínica Mayo (Estados Unidos), em análise multivariada, demonstrou ainda que operações de emergência foram um fator de risco significativo para maiores taxas de complicações. pós-operatórias.12 Outro ponto de destaque do presente estudo é que ele constitui a única casuística sobre o tema em pacientes brasileiros e latino-americanos. Não há na literatura qualquer outro estudo relacionando agentes biológicos a desfechos cirúrgicos em nosso continente, a não ser o estudo piloto à presente casuística, publicado em forma de resumo.14
Em análise univariada, a utilização prévia de terapia biológica não esteve ligada a aumento de complicações pós-operatórias, tanto cirúrgicas como clínicas. Apenas a presença de DC perianal, uso prévio de corticoides e maior
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número de estomas realizados associaram-se a maiores taxas de complicações cirúrgicas. Por outro lado, hipoalbuminemia (definida como albumina menor que 3.0 mg/dL) e o uso prévio de corticoides foram associados a maiores índices de complicações clínicas. Em análise multivariada, somente o uso prévio de corticoides correlacionou-se a maiores taxas de complicações cirúrgicas (OR=2,55; IC=1,12–5,82; p=0,885). No mesmo tipo de análise, novamente o uso prévio de corticoides (OR= 5,88; IC=2,11-16,42; p=0,001) e também hipoalbuminemia (OR=4,11; IC=1,48-11,45; p=0,006) associaram-se a maiores taxas de complicações clínicas. Esses achados vão de encontro aos resultados de alguns trabalhos da literatura, que igualmente demonstraram o impacto negativo principalmente do uso prévio de corticoides em maiores taxas de complicações pós-operatórias.8,16,17,25
Esses fatores, principalmente os baixos níveis de albumina pré-operatória e o uso prévio de corticoides, presentes em muitos dos pacientes incluídos na maioria dos estudos sobre o tema, são considerados fatores de confusão em relação a complicações. Claramente na prática clínica diária, pacientes em uso de agentes biológicos estão sendo operados geralmente por falha ao tratamento clínico, e assim apresentam uso prévio de corticoides em doses variadas. Além disso, muitas vezes a demora na tomada de decisão sobre uma indicação cirúrgica por intratabilidade clínica sem a presença de complicações leva à deficiência nutricional, que em muitos casos pode ser a responsável pela redução da albumina e pelas maiores complicações. Conforme previamente exposto, pacientes em uso de biológicos são geralmente considerados casos mais graves, e com isso apresentam risco aumentado de complicações não só pelas medicações em uso, mas pela complexidade dos casos per se.
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Na análise univariada, houve ainda uma tendência, não comprovada estatisticamente, de maior índice de abscessos abdominais (p=0,070), infecções do sítio cirúrgico (p=0,075) e readmissões hospitalares (p=0,077) em indivíduos previamente expostos aos agentes biológicos. Talvez com uma maior amostra de pacientes, esses dados poderiam ter sido confirmados.
Um único estudo prospectivo analisou a relação entre o IFX e taxas de complicações pós-operatórias. Lau et al.33 analisaram 123 pacientes submetidos a ressecções intestinais por DC que tiveram uso prévio de IFX e tiveram os níveis séricos da droga mensurados cerca de 7 dias antes dos procedimentos. Houve maiores taxas de complicações pós-operatórias em geral e maiores taxas de readmissão hospitalar nos pacientes com níveis séricos do IFX maiores que 8 ug/ml, em relação aos pacientes com níveis menores que 3 ug/ml. Assim, os autores salientam a importância de melhor se definir o impacto dessa medicação no cenário do pós-operatório. De forma interessante, não houve diferença nas taxas de complicações em portadores de RCUI no mesmo estudo, provavelmente por um período mais curto de eliminação da droga nessa doença, principalmente nos casos de colite extensa. Um grande estudo prospectivo e multicêntrico que utilizará a mensuração dos níveis séricos dos agentes biológicos e os correlacionará com os índices de complicações pós- operatórias está atualmente em andamento nos Estados Unidos (PUCCINI trial -
Prospective Cohort of Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease Patients Undergoing Surgery to Identify Risk Factors for Post-Operative INfection I).42
O presente estudo apresenta algumas limitações, que devem ser levadas em conta na análise dos resultados. Primeiramente, a metodologia observacional e retrospectiva pode ter de alguma forma afetado a coleta dos
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dados. Os pacientes incluídos foram provenientes de 2 centros de referência no manejo da DC, e não foram operados todos pelo mesmo cirurgião. Além disso, o estudo foi realizado com amostra de conveniência, não sendo realizado cálculo amostral para a correta potência do estudo na detecção das diferenças nas taxas de complicações. Não houve análise de diversos aspectos nutricionais, apenas a mensuração da albumina. Por outro lado, o fato de pacientes sem ressecção e aqueles submetidos a cirurgias de emergência terem sido retirados da casuística reduziu em parte o viés do trabalho. Ainda, o grupo de pacientes com exposição prévia a agente biológicos tiveram menores índices de anastomoses primárias, o que pode igualmente ter trazido influência nos resultados. Entretanto, mesmo em um grupo de pacientes considerados mais graves, como se pode observar, não houve influência da terapia biológica na morbidade pós-operatória.
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7. CONCLUSÕES:
Não houve influência do uso prévio de agentes biológicos em até 8 semanas antes dos procedimentos nos índices de complicações cirúrgicas e clínicas pós-operatórias em cirurgias de ressecção intestinal na DC.
O perfil epidemiológico mais frequentemente encontrado na casuística foi de pacientes jovens, com leve predominância do gênero feminino, com classificação de Montreal A2, L3 e B2.
A presença de DC perianal e realização de estomas intestinais foram associados a maiores taxas de complicações cirúrgicas. Hipoalbuminemia foi considerada fator de risco para complicações clínicas, e o uso prévio de corticoides esteve associado a maiores taxas de ambos os tipos de complicações.
Não houve influência do uso prévio de agentes biológicos nas taxas de óbitos e readmissões hospitalares.
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