Impacto da terapia biológica na morbidade pós-operatória em cirurgias eletivas de ressecção intestinal na doença de Crohn

PAULO GUSTAVO KOTZE

IMPACTO DA TERAPIA BIOLÓGICA NA MORBIDADE PÓS-OPERATÓRIA EM CIRURGIAS ELETIVAS DE RESSECÇÃO INTESTINAL NA DOENÇA DE

CROHN

CAMPINAS 2015

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Médicas

PAULO GUSTAVO KOTZE

IMPACTO DA TERAPIA BIOLÓGICA NA MORBIDADE PÓS-OPERATÓRIA EM CIRURGIAS ELETIVAS DE RESSECÇÃO INTESTINAL NA DOENÇA DE

CROHN

Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da

Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutor em Ciências

ORIENTADOR: PROF. DR. CLÁUDIO SADDY RODRIGUES COY

CAMPINAS 2015

BANCA EXAMINADORA DA DEFESA PAULO GUSTAVO KOTZE

ORIENTADOR: PROF. DR. CLÁUDIO SADDY RODRIGUES COY

MEMBROS:

1. Cláudio Saddy Rodrigues Coy

____________________________________________

2. Fabio Guilherme Caserta Maryssael de Campos ____________________________________________

3. Carlos Fernando de Magalhães Francisconi ____________________________________________

4. Carlos Augusto Real Martinez

____________________________________________

5. Daniela Oliveira Magro

____________________________________________

Programa de Pós-graduação em Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas

RESUMO

Introdução: o real impacto da terapia biológica com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF); Infliximabe (IFX) e Adalimumabe (ADA), nas complicações pós-operatórias de ressecções intestinais na doença de Crohn (DC) ainda está por ser definido. O objetivo deste estudo foi comparar os índices de complicações pós-operatórias com ressecção intestinal em cirurgias eletivas em portadores da DC, expostos ou não à terapia biológica no período pré-operatório. Método: estudo retrospectivo, longitudinal e observacional com pacientes portadores de DC submetidos a cirurgias eletivas com ressecção intestinal, provenientes de dois centros de referência no manejo da doença no Brasil. Os pacientes foram alocados em dois grupos, em relação ao uso prévio de agentes biológicos no pré-operatório. Para avaliação das variáveis quantitativas, foi utilizado o teste t de Student ou o teste de Mann-Whitney. Para variáveis qualitativas foram empregados o teste de Fisher ou o teste de Qui-quadrado. Foram realizadas análises uni e multivariada para pesquisa de fatores de risco para maiores taxas de complicações. Resultados: foram analisados 144 pacientes, sendo que 21 foram excluídos (12 por procedimentos de emergência, 7 por enteroplastias sem ressecção e 2 por estomas sem ressecção associada), totalizando 123 pacientes (52 sem biológicos prévios - grupo I e 71 com uso prévio desses agentes - grupo II). Os grupos foram homogêneos à exceção da presença de DC perianal, uso prévio de azatioprina e realização de estomas intestinais. Não houve diferença entre os grupos em relação a complicações cirúrgicas em geral (32,69% no grupo I vs. 39,44% no grupo II, p=0,457) e complicações clínicas (21,15% vs. 21,13%

respectivamente, p=1,000). Em análise univariada, o uso de corticoides, DC perianal e estomas foram fatores de risco para complicações cirúrgicas, e somente o uso de corticoides e hipoalbuminemia para complicações clínicas. Em análise multivariada, o uso prévio de corticoides esteve associado a maiores taxas de complicações clínicas e cirúrgicas, e hipoalbuminemia a complicações clínicas. Conclusões: não houve influência do uso prévio de agentes biológicos nas taxas de complicações cirúrgicas e clínicas pós-operatórias em cirurgias eletivas de ressecção intestinal na DC. O uso prévio de corticoides e hipoalbuminemia foram ligados a maiores taxas de complicações.

PALAVRAS-CHAVE: Doença de Crohn; Complicações Pós-operatórias; Fator

ABSTRACT

Introduction: the real impact of biological therapy with tumor necrosis factor (TNF) alpha inhibitors, Infliximab (IFX) and Adalimumab (ADA) in postoperative complications after intestinal resections in Crohn's disease (CD) still needs to be determined. The aim of this study was to compare the postoperative complication rates after elective abdominal operations with intestinal resections in Brazilian CD patients, with or without previous exposure to preoperative anti-TNF therapy. Methods: retrospective and observational study, with CD patients submitted to abdominal operations, from two referral centers in CD management in Brazil. Patients with elective intestinal resections were included. They were allocated in two groups according to previous exposure to anti-TNF agents in the preoperative period. Surgical and medical complications were analyzed and subsequently compared between the groups. For quantitative variables, the Student´s t test or the Mann-Whitney´s test were used. For categorical variables, Fisher´s exact test or the chi-square test were used. Univariate and multivariate analysis were also used to define risk factors for higher complication rates. Results: initially 144 patients had their records accessed. From those, 21 were excluded (12 for emergency procedures, 7 for stricturoplasties without resection and 2 for diverting stomas without associated resections), with a total of 123 included patients (52 without previous biologics - group I and 71 with previous exposure to these agents - group II). The groups were considerer homogeneous, except for perianal CD, previous use of azathioprine and stomas. There was no significant difference between the groups regarding overall surgical complications (32,69% in group I vs. 39,44% in group II, p=0,457) or overall medical complications (21,15% vs. 21,13%

respectively, p=1,000). In univariate analysis, previous steroids, perianal CD and stomas were considered risk factors for surgical complications, and only previous steroids and hipoalbuminemia for medical complications. In multivariate analysis, previous steroids were associated with higher rates of surgical and medical complications, while hipoalbuminemia was associated only with higher medical complication rates. Conclusions: there was no influence of previous use of biological agents in postoperative surgical and medical complication rates in elective intestinal resections for CD. Previous steroids and hipoalbunemia were associated with higher complication rates.

KEY-WORDS: Crohn's disease, Postoperative Complications, Tumor Necrosis Factor Alpha.

DEDICATÓRIA

AGRADECIMENTOS

Ao Professor Doutor Cláudio Saddy Rodrigues Coy, por acreditar no meu potencial como pesquisador e médico dedicado ao manejo das doenças inflamatórias intestinais.

À Professora Márcia Olandoski, do departamento de bioestatística da PUCPR, pela total disposição em ajudar na parte estatística deste e de tantos outros trabalhos.

À Professora Doutora Lorete Maria da Silva Kotze, mãe dedicada, pelos conhecimentos a mim passados sobre as doenças intestinais e sobre a vida médica e acadêmica, além de se tornar meu espelho na carreira profissional.

Ao Professor Doutor Hans Otto Kotze, pai e professor ímpar, com habilidade singular de dar aulas apenas com um giz na mão, por sua lição de vida de seriedade e simplicidade.

Aos acadêmicos de medicina Mansur Saab e Bárbara Saab, pela ajuda com a revisão dos dados e dos prontuários médicos e por acreditarem nesse trabalho.

Aos colegas gastroenterologistas e coloproctologistas de diversos serviços e cidades que encaminharam pacientes com confiança para o tratamento cirúrgico da doença de Crohn sob meus cuidados.

Aos doutores Eron Fábio Miranda, Juliana Gonçalves Rocha, Juliana Ferreira Martins, Juliana Stradiotto Steckert, Cristiano Denoni Freitas, Ilário Froehner Junior, Vinícius Abou-Rejaile, Renato Vismara Ropelato, Ivan Folchini de Barcelos, Jaime Fontanelli Freitas e Patrícia Zacharias, por me ajudarem a cuidar com carinho e profissionalismo dos pacientes incluídos nesse estudo,

assim como por prestarem ajuda incondicional no serviço de Coloproctologia do Hospital Uinversitário Cajuru (PUCPR) nos meus momentos de ausência.

Aos membros do staff e residentes do serviço de coloproctologia da UNICAMP pelo cuidado com os pacientes operados incluídos nesta casuística.

Aos colegas anestesistas do Hospital Universitário Cajuru e do Hospital Marcelino Champagnat, da PUCPR, pelo suporte com os pacientes aqui analisados.

Aos funcionários do Hospital Universitário Cajuru e do Hospital Marcelino Champagnat, da PUCPR, pelos cuidados com nossos pacientes e pelo apoio ao serviço de coloproctologia nos últimos anos.

Aos funcionários da biblioteca do Hospital Universitário Cajuru, pelo auxílio com os artigos referenciados nessa tese.

Ao doutor Rogério Saad-Hossne pelo suporte na revisão deste manuscrito.

Aos pacientes operados incluídos nessa análise, pela confiança em se entregar aos nossos cuidados num momento tão difícil do manejo de sua doença.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Quadro 1: estudos da literatura internacional que inclinaram para um possível impacto negativo do uso prévio de biológicos em aumento da morbidade

pós-operatória ... 32

Quadro 2: estudos da literatura internacional que não demonstraram aumento da morbidade pós-operatória com uso prévio de terapia biológica ... 33

Quadro 3: quadro descritivo da classificação de Montreal ... 38

Figura 4: fluxograma do estudo ... 43

Figura 5: principais resultados referentes aos desfechos cirúrgicos ... 45

LISTA DE TABELAS

Tabela 1: análise descritiva dos pacientes em relação aos grupos definidos pelo uso prévio de agentes biológicos ... 44

Tabela 2: análise univariada, quanto à presença de complicações cirúrgicas

...47

Tabela 3: análise multivariada, quanto à presença de complicações cirúrgicas

...48

Tabela 4: análise univariada, quanto à presença de complicações clínicas ... 49

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

DC: doença de Crohn

DII: doenças inflamatórias intestinais

TNF: fator de necrose tumoral

IFX: Infliximabe

ADA: Adalimumabe

OR: Odds Ratio

IC: Intervalo de Confiança

SUMÁRIO

4.5 Definição dos grupos ... 40

4.6 Análise estatística ... 40 4.7 Aspectos éticos ... 41 5. RESULTADOS ... 42 6. DISCUSSÃO ... 52 7. CONCLUSÕES ... 58 8. REFERÊNCIAS ... 59 9. ANEXO 1 ... 65

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1. INTRODUÇÃO:

A doença de Crohn (DC) é uma entidade autoimune sistêmica, caracterizada por inflamação granulomatosa de segmentos do tubo digestório, que pode estar associada a algumas manifestações extraintestinais. Sua etiologia não está completamente definida. Assim, é considerada enfermidade crônica, causada por distúrbio imunológico secundário à alterações genéticas. A predisposição individual associada a estímulo de diversos antígenos, podem desencadear processo inflamatório no tubo digestório com ativação de linfócitos e liberação de diversas citocinas. Este se perpetua por falha nos mecanismos de reconhecimento de antígenos não patogênicos e falha nos mecanismos de apoptose dos linfócitos ativados. Como consequência, por danos nos mecanismos de defesa da barreira de defesa, ocorrem ulcerações na mucosa, que podem evoluir para fibrose, e complicações como estenoses e fístulas. Por este motivo, é conhecida como uma doença agressiva, que muitas vezes necessita de tratamento cirúrgico para seu controle.1

Nos últimos anos, uma evolução notável no tratamento clínico das doenças inflamatórias intestinais (DII) foi alcançada, principalmente com o advento dos inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF).2 No manejo da DC, resposta clínica a estes medicamentos foi demonstrada em alguns trabalhos randomizados, e posteriormente, outros estudos demonstraram redução de internamentos, cirurgias e consequente mudança na história natural da doença, com a possibilidade de prevenção de complicações em alguns subgrupos de pacientes.3,4 O Infliximabe (IFX) foi a primeira droga anti-TNF liberada para o uso na DC, e o conhecimento com este medicamento no manejo

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dos pacientes foi consolidado por mais de 17 anos de experiência clínica.5 No Brasil, este medicamento é utilizado desde o ano 2000. Posteriormente, em 2007, um segundo agente biológico inibidor do TNF foi liberado para a terapia da DC, o Adalimumabe (ADA). Mais recentemente, foi aprovado para uso em nosso país o Certolizumabe Pegol, uma terceira droga biológica como opção no manejo desta entidade. Estes agentes constituem o que é conhecido atualmente como terapia biológica. Seu uso vem crescendo exponencialmente de forma global, e atualmente, são considerados os medicamentos mais efetivos no controle clínico da doença.5

As indicações do tratamento biológico na DC são empregadas principalmente para as formas graves da doença 3,4. Não raramente, um paciente portador apresenta necessidade de tratamento cirúrgico na vigência do tratamento com uma dessas drogas.5 Como estes medicamentos são potentes imunossupressores, há evidente preocupação se essa diminuição da defesa poderia levar a maiores possibilidades de complicações cirúrgicas e clínicas (por exemplo, infecciosas) no pós-operatório de ressecções intestinais na DC. Interroga-se ainda efeitos desses agentes ao nível tecidual, na cicatrização das anastomoses intestinais. Os dados da literatura são conflitantes, e estudos retrospectivos de séries de casos e diversas metanálises apresentaram conclusões divergentes.

Diante deste cenário de dúvidas, onde a insegurança do cirurgião em se operar pacientes expostos a agentes biológicos realmente existe, há a necessidade de uma melhor elucidação da relação entre o mecanismo de ação dessas drogas e a ocorrência de complicações pós-operatórias. Há notável escassez de dados a respeito do tema em pacientes da América Latina

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publicados na literatura internacional. Com isso, justifica-se a necessidade do presente estudo, para se verificar no nosso meio, se o emprego da terapia biológica associa-se a maior morbidade pós-operatória em pacientes submetidos a ressecções intestinais por DC.

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2. DADOS DA LITERATURA:

A relação entre medicações e desfechos pós-operatórios é estudada há tempos no manejo da DC. Mais recentemente, com o aumento do emprego dos agentes biológicos nos algoritmos de tratamento, a curiosidade científica sobre os efeitos desses medicamentos em pacientes cirúrgicos encontra-se ilustrada em diversos artigos da literatura.

O primeiro estudo que versou sobre a relação entre biológicos e complicações pós-operatórias na DC publicado na literatura foi realizado nos Estados Unidos. Neste artigo, Tay et al. (2003) demonstraram retrospectivamente que pacientes com uso prévio de imunossupressores, em diversas formas, submetidos a procedimentos cirúrgicos abdominais secundários à DC, apresentaram menores taxas de complicações sépticas intra-abdominais (abscessos, deiscências, fístulas enterocutâneas) em relação aos indivíduos sem imunossupressão associada (5,6% versus 25%, com p<0,01). Em análise multivariada, os autores ainda interrogaram um possível efeito protetor da imunossupressão, com redução das taxas de complicações em relação ao grupo controle.6

Colombel et al. (2004) publicaram o primeiro estudo avaliando a associação de uso de IFX e complicações pós-operatórias na Mayo Clinic, Estados Unidos. De um total de 270 pacientes submetidos a operações abdominais por DC no período (todas com ressecções intestinais), 52 foram expostos ao IFX. Os autores não encontraram risco aumentado de complicações gerais ou sépticas nos pacientes que utilizaram o IFX no período perioperatório.7

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Marchal et al. (2004), relataram a experiência de um serviço de referência da Bélgica, onde 40 pacientes expostos previamente ao IFX que foram submetidos a ressecções intestinais, tiveram seus desfechos comparados aos de 39 pacientes pareados de acordo com a idade e os tipos de procedimentos. Os objetivos foram avaliar a ocorrência de complicações maiores, menores, precoces e tardias. Não foram encontradas diferenças relacionadas a complicações ou tempo de internamento entre os grupos. Houve uma tendência a maior incidência de infecções no grupo previamente exposto ao IFX, porém sem significância estatística.8

Appau et al. (2008), em estudo realizado na Cleveland Clinic de Ohio (Estados Unidos), comparam os efeitos do IFX em pacientes submetidos a ressecções ileocecais por DC em 3 grupos: pacientes operados sem uso do IFX na era pré-biológicos, na era após a liberação do medicamento no mercado, e pacientes previamente expostos ao uso do IFX antes das cirurgias. De forma retrospectiva, os 60 pacientes operados com exposição prévia ao IFX em até 3 meses antes dos procedimentos, apresentaram risco maior de sepse, abscessos abdominais, readmissões hospitalares e deiscências de anastomoses. Os autores sugeriram ainda, que estomas intestinais foram fatores protetores, e poderiam ser recomendados em pacientes com uso prévio da medicação.9

Kunitake et al. (2008), demonstraram a experiência de um único centro de referência no manejo das DII em relação a possíveis alterações nos índices de complicações pós-operatórias em pacientes que usaram previamente o IFX. De um total de 413 pacientes analisados, apenas 188 eram portadores de DC. Houve inclusão nesse estudo de portadores de retocolite ulcerativa inespecífica

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(RCUI) e doença inflamatória indeterminada. Os autores não deixaram claro na publicação o número exato de portadores de DC com IFX prévio. Entretanto, concluíram que não houve diferenças (sem distinção no tipo de doença inflamatória intestinal) nas taxas de complicações clínicas e cirúrgicas (16,8% no grupo com IFX vs. 15,7% no grupo controle; p=1,000). Apesar disso, houve maior tempo médio de internamento no grupo de pacientes operados com IFX prévio em relação ao grupo controle (12,2 vs. 10,2 dias, com p<0,0001).10

Lopes et al. (2008), publicaram um interessante estudo experimental onde foram operados 60 ratos Wistar, divididos em 2 grupos, com e sem dose única de 5mg/kg de IFX subcutâneo. Foi realizada uma laparotomia mediana nos animais, e após eutanásia, foi mensurada a força de tensão necessária para abertura da linha de sutura na parede abdominal. Observou-se neste estudo que os ratos com IFX prévio apresentaram menor força de tensão necessária para abertura da linha de sutura em relação ao grupo controle, nos dias 3 e 7 após a laparotomia. Esse estudo sugeriu um potencial efeito do IFX na alteração nas fases inflamatória e proliferativa da cicatrização de feridas, o que poderia ter impacto em um possível aumento de deiscências em anastomoses intestinais.11

Indar et al. (2009), em uma análise retrospectiva de 112 pacientes operados por DC provenientes da Mayo Clinic do Arizona, Estados Unidos, avaliaram possíveis alterações causadas por corticoides, agentes imunossupressores e biológicos nos desfechos pós-operatórios. Destes, apenas 17 pacientes utilizaram IFX previamente aos procedimentos cirúrgicos. Não se identificou maiores índices de complicações nos usuários de IFX. Porém, os autores identificaram que perda sanguínea maior que 400 ml (p<0,003) e

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cirurgia em caráter emergencial (p<0,005) foram os únicos fatores de risco para incremento de complicações pós-operatórias.12

Nasir et al. (2010), relataram a experiência da Mayo Clinic de Minnesota (Estados Unidos) sobre o tema, sendo este o primeiro estudo a incluir pacientes usuários de ADA e Certolizumabe Pegol na casuística. Os autores incluíram pacientes que apresentavam qualquer linha de sutura intra-abdominal, como consequência do procedimento cirúrgico na DC. Os resultados de 119 pacientes previamente expostos aos agentes anti-TNF, quando comparados aos 251 que não utilizaram biológicos, foram semelhantes em relação a complicações pós-operatórias (27,9% versus 30,1%, p=0,63), demonstrando não haver maiores taxas de complicações nos pacientes que utilizaram agentes anti-TNF previamente às cirurgias.13

Em nosso meio, Kotze et al. (2011) apresentaram no Congresso da

Crohn´s and Colitis Foundation of America (CCFA – Estados Unidos) os

resultados de um trabalho piloto a este estudo, demonstrando em uma amostra inicial de pacientes, a ausência de associação entre complicações cirúrgicas e uso prévio de biológicos na DC. Foram estudados 76 pacientes, 19 com exposição prévia a agentes biológicos (12 ao IFX e 7 ao ADA) e 57 sem exposição a essas drogas. As taxas de complicações pós-operatórias, deiscência de anastomose, infecção urinária e pneumonia foram semelhantes entre os dois grupos. Este foi o primeiro trabalho realizado sobre o tema em pacientes latinoamericanos e mostrou resultados compatíveis com os da maioria dos trabalhos da literatura internacional.14

Canedo et al. (2011), publicaram os resultados de um estudo retrospectivo da Cleveland Clinic de Weston, Florida, Estados Unidos. Foram

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incluídos 225 pacientes submetidos a ressecções intestinais por DC divididos em 3 grupos: com IFX prévio, imunosupressores e corticóides e apenas com aminosalicilatos. Nessa casuística, não houve diferenças entre os grupos em relação às taxas de pneumonia (p=0,14), infecções de sítio cirúrgico (p=0,35), abscessos (p=0,34) e deiscência de anastomose (p=0,44). Os autores concluíram, assim, que o uso prévio de IFX não foi associado a alterações nos desfechos pós-operatórios em portadores de DC com necessidade de cirurgias abdominais maiores.15

Rizzo et al. (2011), em um estudo retrospectivo italiano, estudaram os desfechos cirúrgicos em 114 pacientes portadores de DC e RCUI, com exposição prévia a agentes anti-TNF (n=54) em comparação a grupo controle sem uso prévio desses medicamentos (n=60). Sem distinção entre o tipo de doença inflamatória, os autores concluíram, em análise univariada, que complicações infecciosas foram mais frequentes nos indivíduos tratados previamente com biológicos (60% versus 13%; p=0,023). Entretanto, não se identificou em análise multivariada, aumento de complicações pós-operatórias associadas ao uso prévio de biológicos. Apenas altas doses de corticoides relacionaram-se a maiores taxas de infecções.16

El-Hussuna et al. (2012), em estudo dinamarquês que incluiu pacientes operados em quatro hospitais, comparou a evolução pós-operatória de 32 indivíduos operados com uso pré-operatório de terapia biológica com 85 pacientes sem uso dessa classe de medicamentos. Não se observou diferenças nas taxas de complicações em anastomoses intestinais nos dois grupos (9% versus 12%; p=0,581). Neste estudo, em análise multivariada, os autores evidenciaram que o uso prévio de corticoides em doses maiores que 20 mg dia

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e anastomoses colo-cólicas foram os principais fatores de risco para deiscências de anastomoses em portadores de DC.17

Estudo alemão conduzido por Kasparek et al. (2012) analisou o impacto do uso prévio do IFX em operações abdominais secundárias à DC. A metodologia utilizada foi o pareamento com casos-controles, sendo incluídos 48 pacientes em cada grupo, com características demográficas e complicações menores semelhantes. Não foram observadas entre os grupos, diferenças relacionadas a complicações infecciosas, deiscências de anastomoses intestinais ou tempo de internação. Os autores sugeriram não haver necessidade de mudanças na estratégia cirúrgica em portadores de DC apenas pelo uso do IFX per se.18

Em metanálise, Kopylov et al. (2012) analisaram 8 estudos sobre o tema, todos previamente citados neste texto, totalizando 1641 pacientes. Após a análise conjunta dos dados desses estudos, os autores concluíram que houve maiores riscos de complicações infecciosas nos pacientes previamente tratados com IFX, predominantemente não ligadas ao sítio cirúrgico. Encontraram ainda uma tendência sem significância estatística de aumento nas taxas de complicações gerais e não infecciosas. 19

Mascarenhas et al. (2012) analisaram, de forma retrospectiva, possíveis complicações secundárias a ressecções ileocólicas por um prisma diferente. Compararam as complicações em 93 portadores de DC (19 com uso prévio de terapia biológica) em relação a 698 pacientes submetidos a ileocolectomias por outras causas. Os autores não observaram aumento do índice de complicações gerais nos portadores de DC com ou sem biológicos previamente, em uma subanálise do estudo. 20

25

Norgard et al. (2013), da Dinamarca, demonstraram a partir de análise de um banco de dados do país, os achados de mais de 2000 pacientes. Os desfechos pós-operatórios de cirurgias abdominais maiores por DC de 214 pacientes com uso prévio de agentes biológicos foram comparados aos de 2079 pacientes sem exposição a essas drogas, no maior estudo sobre o tema da literatura. Os autores concluíram que não houve diferença nas complicações entre o tempo de uso prévio do IFX (menor que 2 semanas da data da cirurgia e entre 2 e 12 semanas da data dos procedimentos)em relação ao grupo controle. Concluíram adicionalmente não haver maiores taxas de reoperações, deiscências de anastomose e bacteremia nos indivíduos com uso prévio de agentes anti-TNF. 21

Em um interessante estudo canadense, Waterman et al. (2013) igualmente compararam os efeitos da exposição prévia a agentes biológicos em operações abdominais secundárias à DC. Nessa casuística, 195 pacientes com uso prévio de IFX ou ADA (ou ambos) em uma população de 473 pacientes, incluídos portadores de RCUI e colite indeterminada. Nos pacientes com combinação de biológicos e imunossupressores previamente às operações, houve maiores índices de infecção urinária e do sítio cirúrgico. O tempo decorrente da última dose do biológico e a cirurgia (menos de 2 semanas, entre 2 e 4 semanas, e entre 30 e 180 dias) não influenciou a ocorrência de complicações pós-operatórias. Uma das novidades desse estudo foi a dosagem dos níveis séricos de IFX previamente aos procedimentos, e pacientes com níveis detectáveis da droga apresentaram complicações precoces em números similares aos com níveis indetectáveis.22

26

Bafford et al. (2013) publicaram a experiência do Mount Sinai Hospital em relação a complicações cirúrgicas em 196 portadores de DC, divididos em 2 grupos, com e sem uso prévio de medicações imunossupressoras (incluindo-se agentes biológicos). De forma semelhante à maior parte dos estudos da literatura, os autores não identificaram maior risco de complicações em usuários de agentes biológicos. Adicionalmente, também não encontraram maior risco de complicações pós-operatórias em pacientes com uso pré-operatório de corticoides, tiopurinas ou com combinação de mais de um agente imunossupressor.23

Metanálise publicada por Billioud et al. (2013) incluiu 21 estudos sobre o efeito dos biológicos em cirurgias abdominais por DII (DC e RCUI analisadas em conjunto). Os autores concluíram haver maior risco de infecções no período pós-operatório nos portadores de DC (OR=1,45; IC 95%: 1,03–2,05), mas salientaram que potenciais fatores de influência, principalmente de terapias concomitantes, não puderam ser adequadamente estudados. 24

Em estudo retrospectivo multicêntrico da França, Serradori et al. (2013) analisaram os índices de infecções pós-operatórias em 217 operações abdominais maiores secundárias à DC. Em análise univariada, os autores evidenciaram que idade menor que 25 anos, uso prévio de corticoides, de agentes anti-TNF e de biológicos concomitantemente a corticoides foram fatores de risco para infecções. Já em análise multivariada, somente o uso concomitante de biológicos com corticoides previamente às operações foi considerado fator de risco para complicações infecciosas (RR = 8,03, IC 95 % 1,93 - 33,43; p = 0,035).25

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Quatro metanálises foram recentemente publicadas sobre o possível impacto dos agentes anti-TNF nas complicações pós-operatórias em portadores de DC. De forma interessante, todas incluem praticamente os mesmos estudos (todos citados previamente nessa revisão de literatura), e por meio de métodos distintos, obtiveram resultados conflitantes. Dessas, apenas uma, que analisou 8 estudos, acena para uma não-influência da terapia biológica nos desfechos pós-operatórios.26 As outras 3 metanálises concluíram que pode haver uma influência do uso desses medicamentos em complicações pós-operatórias na DC. Narula et al. (2013) discorreram, após inclusão de 18 estudos e 4659 pacientes, que os biológicos podem aumentar discretamente esse risco, justificado pelos autores mais por um potencial de viés de análise do que efeito biológico das drogas per se. 27 El-Hussuna (2013), após incluir 14 estudos, com 679 pacientes expostos a biológicos comparados a 2363 indivíduos controles, concluiu que em estudos com potencial menor de viés, o uso prévio desses agentes aumentou o risco de deiscência de anastomose. 28 Finalmente, Yang et

al. (2014) em metanálise que analisou 18 estudos e 5769 pacientes,

demonstraram que houve associação entre uso prévio de biológicos e complicações em geral (OR = 1,45, 95% IC 1,04–2,02; p=0,01), infecciosas (OR = 1.47, 95% IC 1,08–1,99; p=0,14) e não-infecciosas (OR = 2,29, 95% IC 1,14–4,61; p=0,12) no período pós-operatório, respectivamente. Os autores sugerem um modesto aumento no risco de complicações nos pacientes previamente expostos a agentes anti-TNF. 29

Em estudo escandinavo, Myrelid et al. (2014) analisaram 298 pacientes provenientes de 6 centros de referência, 111 dos quais previamente expostos ao uso de biológicos antes das operações. 30 O objetivo primário do estudo foi

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analisar comparativamente entre os grupos, em relação ao uso prévio dessas drogas, complicações em anastomoses intestinais. Infecções foram analisadas de forma secundária. Os autores demonstraram que não houve diferença entre os grupos em relação a complicações das anastomoses (7,2% versus 8%; p=0,976), complicações pós-operatórias e infecções em geral. Da mesma forma, diferenças em termos de deiscência de anastomose entre os grupos não foram encontradas em análise multivariada (OR = 0,89 95% IC 0,37 – 2,17; p=0,799), mostrando ausência de relação do uso prévio de biológicos e piores desfechos no pós-operatório.

Syed et al (2013) publicaram um estudo com objetivo similar, porém incluindo pacientes submetidos a vários tipos de operações abdominais, com ou sem DC. 31 Foram estudados 325 procedimentos cirúrgicos em 211 pacientes, e 150 desses procedimentos foram realizados em indivíduos com exposição prévia a agentes biológicos. Os autores encontraram, em análise multivariada, que o uso prévio de inibidores do TNF-alfa foi um fator preditivo para complicações infecciosas em geral (OR = 2,43; 95% IC 1,18–5,03) e do sítio

cirúrgico (OR = 1.96; 95% IC 1,02–3,77).

Possíveis consequências do uso do IFX em operações realizadas exclusivamente por videolaparoscopia foram estudadas, igualmente de forma retrospectiva, por Krane et al. (2013). Esta casuística americana incluiu pacientes com DC e RCUI, e nessa amostra, 65 pacientes com DC foram operados com uso prévio de IFX, e seus resultados em termos de complicações foram comparados a 194 pacientes sem tratamento biológico prévio, portadores da mesma doença. Não houve qualquer diferença entre os grupos em relação às taxas de conversão para laparotomia, complicações gerais, deiscência de

29

anastomose, eventos tromboembólicos e infeções. Os autores concluíram, por meio de análise multivariada, não haver qualquer influência do IFX nos desfechos cirúrgicos após operações realizadas por essa via de acesso.32

O primeiro estudo prospectivo sobre o tema biológicos versus complicações cirúrgicas no manejo da DC foi publicado por Lau et al. (2015). Neste trabalho, os autores utilizaram a mensuração do nível sérico do IFX 7 dias antes dos procedimentos cirúrgicos, na tentativa de se correlacionar os níveis séricos do medicamento com as taxas de complicações. De uma amostra de 217 pacientes, 123 eram portadores de DC. Usando um valor de corte de nível sérico de IFX de 3ug/ml, complicações gerais pós-operatórias (OR 2,5, p=0,03) e infecciosas (OR 3,0, p=0,03) foram mais frequentes nos pacientes com nível sérico da droga acima deste nível. Houve ainda maiores taxas de complicações pós-operatórias em geral e readmissões hospitalares nos pacientes com níveis de IFX ≥ 8ug/ml em relação aos com níveis < 3ug/ml. Essas alterações não foram confirmadas nos pacientes operados por RCUI, provavelmente por uma eliminação mais rápida do IFX nesses pacientes.33

Em uma análise crítica mais recente, por meio de uma revisão sistemática da literatura, Papaconstantinou et al. (2014) analisaram criteriosamente os mais importantes estudos previamente apresentados nessa sessão. Os autores empregaram os critérios MINORS, em que pontos são atribuídos aos trabalhos, e não puderam chegar a conclusões sólidas sobre o real impacto dos agentes biológicos nos desfechos pós-operatórios na doença de Crohn.34

A literatura internacional, mais recentemente, tem demonstrado interesse na compreensão dos efeitos dos agentes anti-TNF na cicatrização de

30

anastomoses, e consequentemente sobre um possível impacto no sucesso do desfecho cirúrgico. Assim, alguns estudos experimentais sobre o tema foram recentemente publicados.

Em estudo proveniente da Grécia, Papaconstantinou et al. (2014) procuraram possíveis efeitos do IFX em anastomoses intestinais em ratos. Após ressecções do íleo terminal nos animais, os autores analisaram a tensão nas anastomoses, além de dosarem algumas citocinas por imunohistoquímica. Observou-se que não houve diferença entre a pressão de ruptura das anastomoses bem como em complicações sépticas nos animais expostos ao IFX em relação aos controles. Adicionalmente, os autores encontraram maior expressão de TGF-beta1, MMP2 e colágeno V nos animais previamente expostos ao IFX, mostrando menor atividade inflamatória e maior remodelação tecidual, porém sem consequências clínicas para os animais.35

Dois estudos recentes procuraram analisar aspectos semelhantes, porém em modelos experimentais com coelhos. Frostberg et al. (2014), em anastomoses realizadas em 30 coelhos (15 com dose única prévia de IFX 10 mg/kg) não encontraram diferença entre os grupos na força tênsil para ruptura das linhas de sutura.36 Em um outro estudo experimental proveniente da Dinamarca, Jensen et al. (2015) demonstraram resultados opostos. Em 32 coelhos operados, houve menor força tênsil para ruptura das anastomoses nos coelhos previamente expostos ao IFX (1,94 ± 0,44 Newtons no grupo IFX versus 3,33 ± 0,39 Newtons no grupo placebo, com p < 0.001).37

Em estudo experimental em 28 coelhos, Ploug et al. (2013) compararam a força tênsil nas anastomoses intestinais em coelhos expostos previamente ao ADA em relação ao placebo. Esse foi o primeiro trabalho exclusivamente com

31

ADA sem incluir na casuística animais com IFX pré-operatório. Os autores não encontraram diferenças na força tênsil, bem como diferenças histológicas e na formação de colágeno nas anastomoses nesses animais.38 Mais recentemente, Strebel et al. (2015) em um outro estudo dinamarquês analisaram de forma semelhante os efeitos do ADA nas anastomoses em coelhos. Nesse estudo, igualmente não se observou diferenças nos níveis de inflamação ao nível das anastomoses intestinais, nem na força tênsil analisada após a eutanásia dos animais.39

Os quadros 1 e 2 descrevem detalhes sumarizados dos principais trabalhos da literatura, revisados nessa sessão.

32 Autor Periódico Ano Tipo de estudo

Pacientes/ animais expostos a biológicos (n) Observações Appau et al. J Gastrointest Surg 2008 Retrospectivo unicêntrico 60

Maiores taxas de sepse, abscessos abdominais, reinternamentos e deiscências de anastomoses.

Lopes et al. Acta Cir Bras 2008 Experimental

prospectivo 30 (ratos)

Menor força tênsil para abertura da linha de sutura; alteração nas fases inflamatória e proliferativa da cicatrização de feridas, podendo aumentar deiscências anastomóticas Rizzo et al. Int J Colorect

Dis 2011 Retrospectivo unicêntrico 54 (incluiu RCUI) Maiores índices de complicações infecciosas em análise univariada Kopylov et al. Inflamm Bowel Dis 2012 Metanálise 423 Maiores índices de complicações infecciosas não ligadas ao sítio cirúrgico

Serradori

et al. Br J Surg 2013

Retrospectivo

multicêntrico 42

Uso concomitante de biológicos com corticóides aumentou complicações infecciosas em análise multivariada Syed et al. Am J Gastroenterol 2013 Retrospectivo unicêntrico 150

Maiores taxas de infecções em geral e infecções do sítio cirúrgico Narula et al. Alim Pharmacol Ther 2013 Metanálise 987 (incluiu RCUI) Maiores taxas de complicações em geral e complicações infecciosas El-Hussuna et al. Dis Colon

Rectum 2013 Metanálise Não definido

Maiores taxas de complicações anastomóticas em estudos de baixo viés Yang et al. Int J Surg 2014 Metanálise Não definido

Maiores taxas de complicações em geral e complicações infecciosas

Lau et al. Ann Surg 2014 Prospectivo

unicêntrico 123

Maiores taxas de complicações em geral e complicações infecciosas nos pacientes com nível sérico detectável do IFX Jensen et

al. J Surg Res 2014

Experimental

prospectivo 21 (coelhos)

Menor força tênsil para ruptura das anastomoses Quadro 1: estudos da literatura internacional que inclinaram para um possível impacto negativo do uso prévio de biológicos em aumento da morbidade pós-operatória. RCUI: Retocolite Ulcerativa Idiopática.

33 Autor Periódico Ano Tipo de

estudo Pacientes/ animais expostos a biológicos (n) Observações

Tay et al. Surgery 2003 Retrospectivo

unicêntrico 72

Não apresentaram maiores taxas de complicações sépticas intra-abdominais Colombel et al. Am J Gastroenterol 2004 Retrospectivo unicêntrico 52

Não encontraram risco aumentado de complicações em geral ou complicações sépticas

Marchal et al. Alim Pharmacol

Ther 2004

Retrospectivo

unicêntrico 40

Não encontraram maiores taxas de complicações e diferenças no tempo de internamento

Kunitake et al. J Gastrointest

Surg 2008

Retrospectivo

unicêntrico 101

Não houve diferenças em geral nas taxas de complicações clínicas e cirúrgicas. Porém, houve maior tempo médio de internamento

Indar et al. World J Surg 2009 Retrospectivo

unicêntrico 17

Não se identificou maiores complicações

Nasir et al. J Gastrointest

Surg 2010 Metanálise 119

Não houve maiores taxas de complicações

Kotze et al. Inflamm Bowel

Dis 2011

Retrospectivo

multicêntrico 19

Sem diferenças nas taxas de complicações pós-operatórias em geral, deiscência de anastomose, infecção urinária e pneumonia

Canedo et al. Colorectal Dis 2011 Retrospectivo

unicêntrico 65

Não houve diferenças nas taxas de pneumonia, infecções de sítio cirúrgico, abscessos e deiscência de anastomose

El-Hussuna et al. Scand J

Gastroenterol 2012

Retrospectivo

multicêntrico 32

Não se observou maiores taxas de complicações anastomóticas pós-operatórias

Kasparek et al. Inflamm Bowel

Dis 2012

Retrospectivo

unicêntrico 48

Não se observou maior morbidade pós-operatória em termos de sepse e complicações anastomóticas, além da duração do internamento hospitalar Mascarenhas et

al. Am J Surg 2012 Retrospectivo 19

Não observaram aumento do índice de complicações em geral, em uma subanálise do estudo

Norgard et al. Aliment

Pharmacol Ther 2013

Retrospectivo

multicêntrico 214

Não houve diferença nas complicações, nem maiores taxas de reoperações, deiscência de anastomose e bacteremia

Waterman et al. Gut 2013 _{Retrospectivo} 195 (incluiu RCUI e DII

Maiores índices de infecções urinárias e do

34

unicêntrico indeterminada) sítio cirúrgico. Tempo da última dose do biológico e a cirurgia não influenciou as complicações pós-operatórias. Complicações precoces em números similares

Bafford et al. J Clin

Gastroenterol 2013

Retrospectivo

unicêntrico 63

Não identificaram maior risco de complicações

Billioud et al. J Crohns Colitis 2013 Metanálise 977

Maior risco de infecções em geral no pós-operatório, mas não puderam estudar adequadamente a influência de terapias concomitantes

Rosenfeld et al. J Crohns Colitis 2013 Metanálise 344 Não houve influência nas complicações

Krane et al. Dis Colon

Rectum 2013

Retrospectivo

unicêntrico 65

Não houve diferença nas taxas de conversão para laparotomia, complicações em geral, deiscência de anastomose, eventos tromboembólicos e infecções

Ploug et al. Inflamm Bowel

Dis 2013

Experimental

prospective 28 (coelhos)

Sem diferença na força tênsil e nos níveis de colágeno

Myrelid et al. Br J Surg 2014 Retrospectivo

multicêntrico 111

Não houve diferença nas complicações anastomóticas, pós-operatórias e infecções em geral. Papaconstantino u et al Int J Surg 2014 Experimental prospectivo 28 (ratos)

Sem diferença na pressão de ruptura das anastomoses e em complicações sépticas. Menor atividade inflamatória e maior remodelação tecidual, sem consequências clínicas Frostberg et al BMC Surg 2014 Experimental

prospectivo 15

Sem diferença na força tênsil para ruptura das linhas de sutura Papaconstantino u et al. J Gastrointest Surg 2014 Metanálise 1554 Não chegaram a conclusões sólidas Strebel et al. J Investig Surg 2015 Experimental

prospectivo 33 (coelhos)

Sem diferença na força tênsil e nos níveis de colágeno

Quadro 2: estudos da literatura internacional que não demonstraram aumento da morbidade pós-operatória com uso prévio de terapia biológica. RCUI: Retocolite Ulcerativa Idiopática. DII: doença inflamatória intestinal.

Como observado nessa completa revisão bibliográfica, não há trabalhos que estudaram a relação entre uso prévio de biológicos e complicações

pós-35

operatórias em pacientes latinoamericanos. Da mesma forma, tampouco há estudos publicados sobre esse tema exclusivamente em operações eletivas, já que todos os trabalhos supra-citados realizados em humanos incluíram nas análises procedimentos cirúrgicos de urgência e emergência.

36

3. OBJETIVOS:

3.1 Objetivo primário:

Avaliar as taxas de complicações após operações eletivas com ressecção intestinal em pacientes brasileiros portadores de DC, expostos ou não à terapia biológica no período pré-operatório.

3.2 Objetivos secundários:

 Descrever o perfil epidemiológico mais frequente dos pacientes portadores da DC submetidos ao tratamento cirúrgico.

 Detalhar possíveis fatores de risco para complicações pós-operatórias encontradas (clínicas e cirúrgicas).

 Analisar óbitos e taxas de readmissão hospitalar comparativamente entre os grupos.

37

4. MÉTODO:

4.1 Desenho do estudo:

Trata-se de um estudo retrospectivo, longitudinal e observacional, de uma série de casos de pacientes portadores de DC que foram submetidos a ressecções intestinais por complicações da doença ou por intratabilidade clínica, provenientes de dois centros de referência no manejo das doenças inflamatórias intestinais do Brasil (Hospital Universitário Cajuru – PUCPR em Curitiba – PR e Ambulatório de Doenças Inflamatórias “Prof. Dr. Ricardo Góes”, Grupo de Coloproctologia - DMAD - FCM - UNICAMP).

4.2 Critérios de inclusão:

Portadores de DC comprovada por critérios clínicos, exames de imagem, endoscópicos e histológicos, com idade superior a 18 anos, submetidos a procedimento cirúrgico eletivo abdominal com ressecção intestinal, operados entre janeiro de 2007 e julho de 2014.

4.3 Critérios de exclusão

Portadores de DII indeterminada ou RCUI. Pacientes submetidos a derivações intestinais e/ou enteroplastias sem ressecções associadas. Foram excluídos igualmente os pacientes operados em regime de urgência e emergência.

38

Foram avaliados: idade por ocasião da cirurgia, gênero, tempo de evolução até a cirurgia e tabagismo. Para a caracterização fenotípica dos pacientes, empregou-se a classificação de Montreal (quadro 3).

Quadro 3: classificação de Montreal para a doença de Crohn. CLASSIFICAÇÃO DE MONTREAL Idade ao diagnóstico A1: menos de 16 anos

A2: entre 17 e 40 anos A3: mais de 40 anos Localização da doença L1: ileal

L2: colônica L3: ileocólica

L4: trato digestivo alto Forma de apresentação B1: luminal (inflamatória)

B2: estenosante

B3: fistulizante (penetrante) abdominal p: doença perianal associada

Considerou-se a via de acesso para a cirurgia: laparotomia exclusiva ou cirurgia laparoscópica videoassistida em que o procedimento era todo realizado por laparoscopia seguida por pequena incisão abdominal para retirada do espécime cirúrgico e confecção da anastomose, quando indicada.

Condições clínicas que poderiam associar-se com complicações pós-operatórias consideradas foram: cardiopatia, pneumopatia, diabetes (previamente diagnosticadas e em tratamento vigente no momento da

39

operação) e hipoalbuminemia (definida como portadores de albumina menor que 3mg/dL).

As complicações pós-operatórias foram consideradas até 30 dias após o procedimento cirúrgico, divididas em complicações cirúrgicas e clínicas.

Foram consideradas complicações cirúrgicas ocorrências de todo e qualquer desvio de um pós-operatório normal, que necessitou de intervenção. Neste grupo, foi avaliada a ocorrência de abscessos abdominais, deiscências de anastomoses, oclusão intestinal, abscessos da ferida operatória e necessidade de reoperações. Abscesso abdominal foi definido como coleção líquida intra-abdominal identificada por exame de imagem ou em reoperações. Deiscência de anastomose foi definida como saída de secreção entérica pela incisão abdominal, pelo dreno ou sinais de peritonite com necessidade de reoperação. Oclusão intestinal foi definida através de exame de imagem, que demonstrou ponto nítido de obstrução do trânsito intestinal. Abscesso de ferida operatória foi definido como a presença de sinais flogísticos na incisão com ou sem secreção e/ou abscesso. Complicações clínicas foram também consideradas, e definidas como alterações do pós-operatório secundárias ao procedimento, mas não ligadas ao sítio cirúrgico per se. Considerou-se como complicação clínica a ocorrência de pneumonia (manifestações ao exame físico, alterações em exames de imagem com ou sem identificação do agente patogênico), infecções do trato urinário (leucocitúria na presença de febre com ou sem o diagnóstico do agente etiológico na ausência de outro foco infeccioso) e outras complicações, como pancreatite e infecções menos frequentes. Também foram avaliadas as taxas de readmissões hospitalares e óbitos.

40

Com relação ao emprego de terapia biológica no pré-operatório, considerou-se o uso tanto de IFX como de ADA, em período de até 8 semanas anterior à data do procedimento cirúrgico. Foram analisados também o uso prévio de corticoides e imunossupressores tiopurínicos. Os protocolos específicos com as variáveis de interesse do estudo foram preenchidos retrospectivamente, por meio da revisão de prontuários eletrônicos. As taxas de complicações clínicas e cirúrgicas, além das demais variáveis previamente descritas, foram identificadas e depois comparadas entre os dois grupos.

4.5 Definição dos grupos:

Após identificação e seleção dos pacientes, os mesmos foram alocados em dois grupos, sendo o grupo I constituído por pacientes sem exposição prévia a biológicos e o grupo II por usuários de terapia biológica até 8 semanas da data da cirurgia.

4.6 Análise estatística:

Os resultados foram expressos como média e desvio padrão (DP). Para avaliação da homogeneidade dos grupos, em relação a variáveis quantitativas, foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes ou o teste não-paramétrico de Mann-Whitney. Para análise das variáveis qualitativas foram empregados o teste exato de Fisher ou o teste de Qui-quadrado. O teste de Log-rank foi usado para a comparação desses grupos (análise univariada). Para a avaliação conjunta das variáveis (análise multivariada), foi ajustado um modelo de Regressão de Cox associado ao teste de Wald, incluindo-se como variáveis explicativas aquelas que apresentarem significância estatística na

41

análise univariada. Valores de p<0,05 indicaram significância estatística. Os dados foram organizados em planilha Excel e analisados com o programa computacional SPSS v.14.0.

4.7 Aspectos éticos:

O estudo foi aprovado pelos comitês de ética e pesquisa em seres humanos da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR) e da

UNICAMP, de acordo com o parecer 63324/2012 e CAAE

03687612.8.1001.5404 (anexo 1). De acordo com as características do estudo, sem intervençãoe ausência de contato com os pacientes, dispensou-se o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), utilizando-se somente o termo de compromisso de utilização de dados (TCUD), provenientes dos bancos de dados dos dois serviços em questão.

42

5. RESULTADOS:

Foram analisados os prontuários de 144 pacientes, identificados em listas operatórias dos serviços de origem. Destes 12 foram excluídos por terem sido submetidos a operações de urgência, e 9 por terem sido submetidos a operações abdominais por DC sem ressecção intestinal (estomas de desvio e plastias de estenose). Assim, fizeram parte deste estudo 123 pacientes (figura 4). Destes, 52 não apresentavam uso prévio de agentes biológicos e constituíram o grupo I. Os 71 pacientes restantes apresentavam uso prévio dessa classe de medicamentos e constituíram o grupo II (39 pacientes com uso prévio de IFX e 32 com uso prévio de ADA). Dos 123 pacientes incluídos na análise, 80 foram operados no Hospital Universitário Cajuru da PUCPR e 43 no Hospital das Clínicas das UNICAMP.

43

Figura 4: fluxograma do estudo, com pacientes excluídos da análise, motivos para a exclusão e divisão dos grupos de acordo com o uso prévio de biológicos.

A análise descritiva dos pacientes, de acordo com os grupos de estudo, está detalhada na tabela 1. Não se observou diferenças significantes entre os grupos em relação ao gênero, idade ao diagnóstico, idade por ocasião da cirurgia, duração média entre o diagnóstico e a cirurgia, tabagismo, hipoalbuminemia e uso de corticoides.

Como se pode observar, enfatiza-se que os pacientes do grupo II (com uso prévio de biológicos) apresentaram maior frequência da variável A1 da classificação de Montreal (pacientes mais jovens, com diagnóstico com menos de 16 anos), da variável L2 (localização colônica), maior frequencia de DC perianal e utilização de azatioprina/6-mercaptopurina. Além disso, em relação às características cirúrgicas, os pacientes do grupo II apresentaram também maior frequencia de estomas de desvio e menores índices de anastomoses primárias.

44

Tabela 1: análise descritiva dos pacientes em relação aos grupos definidos pelo uso prévio de agentes biológicos.

Variável

Grupo I (n=52)

Grupo II

(n=71) Valor de p

Média de idade ao diagnóstico (anos)

(±D.P.) 30,0 (±12,7) 25,5 (±12,4) 0,053

Média de idade à cirurgia (anos)

(±D.P) 38.5 (±14,1) 35,4 (±12,3) 0,199

Duração média entre diagnóstico e

cirurgia (meses) (±D.P.) 99,8 (±76,6) 114,0 (±76,4) 0,310 Gênero masculino (n/%) _{28 (53,85) 39 (54,93)} 1,000 Montreal A (n/%) A1 4 (7,69) 21 (29,58) 0,011 * A2 39 (75) 39 (54,93) A3 9 (17.31) 11 (15,49) Montreal L (n/%) L1 18 (34,62) 15 (21,13) 0,027 * L2 5 (9,62) 21 (29,58) L3 28 (53,85) 35 (49,30) L4 1 (1,92) 0 (0) Montreal B (n/%) B1 4 (7,69) 8 (11,27) 0,114 B2 34 (65,38) 33 (46,48) B3 14 (26,92) 30 (42,25) DC perianal (n/%) 9 (17,31) 37 (52,11) <0,001 ** Tabagismo (n/%) 8 (15,38) 3 (4,23) 0,052 Hipoalbuminemia (n/%) 18 (34,62) 18 (25,35) 0,317 Corticoides prévios (n/%) 20 (38,46) 22 (30,99) 0,443 Azatioprina prévia (n/%) 33 (63,46) 58 (81,69) 0,037 * Cx laparoscópica (n/%) 11 (21.15) 26 (36,62) 0,075 Cx aberta (n/%) 41 (78,85) 45 (63,38) 0,075 Anastomose prímária (n/%) 51 (98,08) 54 (76,06) <0,001 ** Estoma (n/%) 2 (3,85) 20 (28,17) 0,001 ** D.P.: desvio padrão. * p<0,05; ** p<0,01.

Em relação aos desfechos principais do estudo, não houve diferença estatística entre os grupos em relação a complicações cirúrgicas e clínicas em geral. Não se observou igualmente qualquer diferença entre os grupos em relação a

45

abscessos abdominais, deiscência de anastomose, oclusão intestinal, abscesso de ferida operatória, reoperações, pneumonia, infecções do trato urinário, outras complicações, reinternamento e óbitos. Houve uma tendência a maiores taxas de abscessos abdominais, abscessos de ferida operatória e de readmissões hospitalares em pacientes do grupo II, porém sem significância estatística. Esses dados estão detalhados nas figuras 5 e 6.

46

Figura 6: principais resultados referentes aos desfechos clínicos.

Em relação aos possíveis fatores associados às complicações associadas, em análise univariada, o uso de agentes biológicos não foi associado a maiores índices de complicações cirúrgicas e clínicas. Houve associação de maior incidência de complicações cirúrgicas em pacientes com DC perianal, com uso prévio de corticoides, menor número de anastomoses primárias e maiores taxas de estomas. A tabela 2 ilustra esses achados.

47

Tabela 2: resultados da análise univariada, em relação à presença de complicações cirúrgicas. Variável Classificação Com complicações cirúrgicas Valor de p

Uso prévio de biológicos (n/%) Não 17 (32,7%) 0,457 Sim 28 (39,4%)

Hipoalbuminemia (n/%) Não 28 (32,2%) 0,150 Sim 17 (47,2%)

DC perianal (n/%) Não 22 (28,6%) 0,021* Sim 23 (50,0%)

Uso prévio de corticoides (n/%) Não 24 (29,6%) 0,031* Sim 21 (50,0%)

Anastomose primária (n/%) Não 11 (61,1%) 0,032* Sim 34 (32,4%)

Estoma (n/%) Não 31 (30.7%) 0,006** Sim 14 (63.6%)

* p<0,05; ** p<0,01.

Em análise multivariada, através de modelo de regressão logística e teste de Wald, confirmou-se que o uso prévio de biológicos igualmente não teve impacto nas complicações cirúrgicas nos pacientes operados (OR = 0,90; IC 0,37-2,18; p=0,815). Apenas o uso prévio de corticoides foi confirmado como fator de risco para estas complicações. Esses achados estão ilustrados na tabela 3.

48

Tabela 3: resultados da análise multivariada para análise de complicações cirúrgicas.

Variável OR IC 95% p

Uso prévio de biológicos 0,90 0,37 – 2,18 0,815 DC perianal 1,68 0,66 – 4,28 0,273 Uso prévio de corticoides 2,55 1,12 – 5,82 0,024* Anastomose primária 1,13 0,21 – 6,09 0,885 Estoma 3,65 0,75 – 17,78 0,106 OR: odds ratio. IC: intervalo de confiança. * p<0,05

Em relação às complicações clínicas, em análise univariada, o uso prévio de biológicos igualmente não foi considerado fator de risco associado. Houve associação de complicações clínicas com hipoalbuminemia e com uso prévio de corticoides, conforme detalhado na tabela 4.

49

Tabela 4: análise univariada, em relação à presença de complicações clínicas. Variável Classificação Com complicações

cirúrgicas

Valor de p Uso prévio de biológicos

(n/%) Não 11 (21,1%) 1 Sim 15 (21,1%) Hipoalbuminemia (n/%) Não 11 (12,6%) 0,001** Sim 15 (21,1%) DC perianal (n/%) Não 12 (15,6%) 0,068 Sim 14 (30,4%)

Uso prévio de corticoides (n/%)

Não 8 (9,9%) <0,001**

Sim 18 (42,9%)

Anastomose primária (n/%) Não 5 (27,8%) 0,532

Sim 21 (20,0%)

Estoma (n/%) Não 20 (19,8%) 0,564

Sim 6 (27,3%)

* p<0,05; ** p<0,01.

Em análise multivariada, através de modelo de regressão logística e teste de Wald, confirmou-se igualmente que o uso prévio de biológicos não teve impacto nas complicações clínicas nos pacientes operados (OR=0,98; IC 0,32-3,06; p=0,976). Hipoalbuminemia (OR=4,11; IC 1,48-11,45; p=0,006) e o uso prévio de corticoides (OR=5,88; IC2,11-16,42; p=0.001) foram confirmados como fatores de risco para complicações. Esses achados estão ilustrados na tabela 5.

50

Tabela 5: análise multivariada em relação a complicações clínicas. OR: odds ratio. IC: intervalo de confiança.

Variável OR IC 95% p

Uso prévio de biológicos 0,98 0,32 – 3,06 0,976 Hipoalbuminemia 4,11 1,48 – 11,45 0,006*

DC perianal 2,62 0,86 – 7,96 0,086

Uso prévio de corticoides 5,88 2,11 – 16,42 0,001** OR: odds ratio. IC: intervalo de confiança. * p<0,05; ** p<0,01

51

6. DISCUSSÃO:

No manejo da DC, terapia biológica e tratamento cirúrgico são comumente indicados para complicações da doença, como estenoses e fístulas, por exemplo. Dessa forma, na prática clínica diária é frequente encontrarmos pacientes com indicação de cirurgia, com uso prévio de ADA ou IFX. Como esses agentes imunossupressores podem aumentar índices de infecção apenas pela sua utilização per se, muitas dúvidas sobre o impacto desses medicamentos no pós-operatório de cirurgias abdominais vieram à tona. Seriam os agentes biológicos fatores de risco para complicações pós-operatórias? Em caso afirmativo, que tipo de complicações? Complicações cirúrgicas como deiscências de anastomoses ou complicações clínicas como infecções não ligadas ao sítio cirúrgico, como pneumonia?

Muitos foram os estudos publicados na literatura internacional sobre essa complexa relação entre cirurgia e agentes biológicos. A maior parte dos estudos foi realizada de forma retrospectiva, e resultados opostos foram encontrados. Assim, pode-se afirmar atualmente que ainda há controvérsia sobre o real impacto dessas drogas no pós-operatório de cirurgias abdominais na DC.40

No presente estudo, a utilização pré-operatória de IFX e ADA não foi considerada fator de risco para aumento de complicações cirúrgicas e clínicas no pós-operatório. Da mesma forma, não houve diferença entre os grupos em relação a óbitos e readmissões hospitalares. Esses achados vão de encontro aos desfechos da maioria dos estudos sobre o tema publicados na literatura internacional. Até a presente data, foram publicados na literatura 10 estudos que acenaram para um maior risco de complicações pós-operatórias com agentes

52

biológicos, sendo 1 estudo prospectivo, 4 retrospectivos e 5 metanálises.39 Por outro lado, 19 estudos não demonstraram essa associação, sendo 16 estudos retrospectivos e 3 metanálises.Foram ainda publicados 6 estudos experimentais em animais, sendo que 2 acenaram para maiores índices de complicações pós-operatórias com os agentes biológicos. 41

Uma análise mais detalhada de todos esses trabalhos mostra muitas diferenças de metodologia entre os mesmos. Muitos estudos incluíram pacientes com DC e RCUI na mesma casuística.10,16,22,27 Os desfechos analisados também são diversos: alguns estudos analisam complicações cirúrgicas, outros, complicações infecciosas e cirúrgicas, outros complicações pós-operatórias em geral. Assim, mesmo as metanálises incluindo os mesmos estudos referidos, atingem diferentes resultados, o que traz controvérsia ainda maior sobre o real impacto dessas drogas no pós-operatório desses pacientes.

A população de pacientes incluída neste estudo reflete a prática clínica de serviços que manejam cirurgicamente pacientes com DC: pacientes jovens, com média de idade no momento da cirurgia entre 35 e 38 anos, e com duração da doença até a cirurgia de aproximadamente 100 a 114 meses, com distribuição homogênea entre os gêneros. Os grupos foram comparáveis na maioria das variáveis analisadas. Entretanto, o grupo de pacientes com uso prévio de biológicos apresentou algumas características de maior gravidade: maior incidência de DC perianal, maior frequência do uso de azatioprina prévia e menor índice de anastomoses primárias, com consequente maior número de pacientes submetidos a estomas. Pela metodologia retrospectiva e observacional utilizada, onde claramente agentes biológicos são usados para manejo dos pacientes mais graves, essas diferenças entre os grupos eram

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esperadas, e foram encontradas na presente casuística. Mesmo com esses fatores de maior gravidade no grupo com exposição prévia aos agentes biológicos, maiores índices de complicacões não foram observados, o que torna os achados do presente estudo consideravelmente sólidos.

O ponto de maior destaque do presente estudo, foi o fato do mesmo ter sido o primeiro estudo em pacientes latinoamericanos sobre o tema e somente ter incluído pacientes submetidos a cirurgias eletivas na análise. Sabe-se que procedimentos realizados em regime de urgência e emergência apresentam naturalmente índices maiores de complicações pós-operatórias. Este estudo é o único até a presente data que estudou o impacto da terapia biológica no pós-operatório de ressecções intestinais na DC em operações exclusivamente eletivas. Por mais que a maioria dos trabalhos tenha incluído apenas cerca de 10% dos pacientes com operações em regime de urgência, e que em muitos deles os grupos foram homogêneos em relação a essa variável, esse viés não existiu na presente casuística. Um trabalho retrospectivo realizado na clínica Mayo (Estados Unidos), em análise multivariada, demonstrou ainda que operações de emergência foram um fator de risco significativo para maiores taxas de complicações. pós-operatórias.12 Outro ponto de destaque do presente estudo é que ele constitui a única casuística sobre o tema em pacientes brasileiros e latino-americanos. Não há na literatura qualquer outro estudo relacionando agentes biológicos a desfechos cirúrgicos em nosso continente, a não ser o estudo piloto à presente casuística, publicado em forma de resumo.14

Em análise univariada, a utilização prévia de terapia biológica não esteve ligada a aumento de complicações pós-operatórias, tanto cirúrgicas como clínicas. Apenas a presença de DC perianal, uso prévio de corticoides e maior