Como já demonstrado anteriormente, a liberação de TNF- no tecido subcutâneo não induz diretamente hiperalgesia, uma vez que a hiperalgesia induzida pela administração de TNF- é prevenida pelo tratamento com dexametasona (FERREIRA et al., 1997). Contudo, o experimento anterior demonstrou que o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória depende da ativação dos receptores neuronais TNFR1 e TNFR2. Portanto, neste experimento verificamos se a ativação dos receptores TNFR1 e TNFR2 do nociceptor pelo TNF- é importante para a ação hiperalgésica da PGE2. Para isso uma dose sub-limiar de PGE2 (4 ng/pata) foi coadministrada com TNF- (0,8 pg/pata) na pata de ratos tratados com dexametasona (1 mg/Kg), cuja dose preveniu a hiperalgesia induzida pelo TNF- (fig. 13). Como mostra a figura 13A, a co-administração da dose sub- limiar de PGE2 com TNF- induziu hiperalgesia mecânica na mesma magnitude da hiperlagesia induzida por 100 ng de PGE2. Este dado demonstra que a administração de TNF- aumenta a susceptibilidade do nociceptor à ação hiperalgésica da PGE2. Para demonstrar que este aumento da susceptibilidade é mediado pelo receptor neuronal TNFR1 ou pelo TNFR2, ratos foram tratados com administração intratecal de ODN-AS ou ODN-MM contra estes receptores. Como mostra a figura 13B, o tratamento com ODN-AS contra o receptor TNFR1 mas não com ODN-MM preveniu a hiperalgesia induzida pela co-administração de dose sublimiar de PGE2 (4 ng) e TNF-α (0,8 pg/pata) em ratos tratados com dexametasona (1 mg/kg/mL). Como mostrado na figura 9C, resultados semelhantes foram observados na na hiperalgesia induzida pela co-administração de dose
sublimiar de PGE2 (4 ng) e TNF-α (0,8 pg/pata) em ratos tratados com dexametasona (1 mg/kg/mL) submetidos ao pré-tratamento com ODN-AS, mas não ODN-MM contra o receptor TNFR2.
0 5 10 15 20 PGE2 4 ng TNF 0,8 pg + DEXA PGE2 100 ng PGE2 4 ng Controle * * In te n s id a d e d e h ip e ra lg e s ia ( l im ia r d e re ti ra d a , g ) 0 5 10 15 20 MM TNFR2 AS TNFR2
*
In te n s id a d e d e h ip e ra lg e s ia ( l im ia r d e r e ti ra d a , g )Figura 13 - Aumento da susceptibilidade do nociceptor à hiperalgesia mediada por PGE2. Co-administração de dose sub-limiar de PGE2 (4 ng / pata) e TNF- (0,8 pg/pata) em ratos tratados com dexametasona (1 mg / kg, i.p.) induziu hiperalgesia na mesma magnitude da hiperalgesia induzida por 100 ng de PGE2 (painel A). O tratamento com dexametasona (DEXA) preveniu a hiperalgesia induzida pela administração local de TNF- (painel A). O tratamento intratecal com ODN-Antisense contra TNFR1 (painel B) ou TNFR2 (painel C), mas não com seus respectivos ODN-Mismatch, preveniu a hiperalgesia induzida pela co- administração de PGE2 (4 ng / pata) e TNF- (0,8 pg / pata) em ratos tratados com dexametasona (p<0.05; ANOVA one-way seguido de pós teste de Tuckey). O simbolo (*) significa diferente dos demais grupos (p<0.05; ANOVA one-way seguido de pós teste de Tuckey no painel A e teste-t nos painéis B e C).
A B C 0 5 10 15 20 MM TNFR1 AS TNFR1
*
In te n s id a d e d e h ip e ra lg e s ia ( l im ia r d e r e ti ra d a , g )6 DISCUSSÃO
Os dados deste trabalho demonstraram que a liberação de TNF- no sítio inflamatório e a consequente ativação dos receptores neuronais TNFR1 e TNFR2 nos nociceptores é importante para o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória.
Os resultados iniciais comprovaram o efeito analgésico da talidomida associado à inibição da citocina pró-inflamatória TNF-. Embora neste estudo este efeito tenha sido demonstrado experimentalmente durante a inflamação induzida pela carragenina, a talidomida tem sido usada com sucesso na clínica sobretudo estados patológicos e doenças refratárias ao uso de outros anti-inflamatórios ou imunossupressores, tais como no eritema nodoso leproso (ENL), mieloma e disturbios dermatológicos que não respondem a tratamentos tradicionais (Lupus Eritematoso, prurigo nodular (PN), sarcoidose, sarcolema de Kaposi, entre outros) (para revisão do assunto veja CHEN et al., 2010).
Embora o foco principal este estudo não seja o mecanismo de ação analgésica da talidomida, os resultados iniciais comprovando seu efeito analgésico motivou este estudo, principalmente pelo fato da administração sistêmica de talidomida, na dose que induz analgesia, bloquear a liberação local de TNF- induzido pela carragenina, sem contudo alterar drasticamente a liberação de outras citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1, IL-6 e CINC-1.
Originalmente foi demonstrado que a inibição do TNF-α pela administração local de anti-soro contra TNF-α no sítio inflamatório previne completamente a hiperalgesia induzida pela administração de carragenina na pata de ratos. Porém, ao realizar o pré-tratamento com anti-soros contra IL-1β ou contra CINC-1 (relativo em camundongos à IL-8 em humanos) a hiperalgesia inflamatória induzida pela
carragenina ou TNF-α é reduzida somente em 50% (CUNHA et al., 1992). A associação dos anti-soros contra IL-1β e contra CINC-1, por sua vez, foi capaz de prevenir completamente a hiperalgesia inflamatória induzida pela carragenina (CUNHA et al., 1992). Para demonstrar que a carragenina induz hiperalgesia por duas vias distintas, mostrou-se que o pré-tratamento com indometacina (inibidor da enzima cicloxigenase) previne completamente a hiperalgesia inflamatória induzida pela IL-1β e IL-6 e o tratamento com atenolol (bloqueador do adrenoceptor beta-1 seletivo) previne a hiperalgesia desencadeada por CINC-1. Ambos reduzem 50% da hiperalgesia inflamatória induzida pela carragenina (CUNHA et al., 1992). É importante notar, contudo, que a hiperalgesia inflamatória induzida pela administração de carragenina foi bem aceita como modelo de dor inflamatória pelo fato de ser sensível, mesmo parcialmente, à ação dos anti-inflamatórios não- esteroidais, inibidores de COX, tal como a indometacina e outros fármacos semelhantes à aspirina.
Baseado nestas observações originais, foi plausível pressupor inicialmente que a hiperalgesia inflamatória no modelo da carragenina parecia ser orquestrada pela liberação inicial de TNF-. Este fato, portanto, sugeriu que as liberações subsequentes de outras citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-6, IL1- e IL-8 fossem resultados da liberação inicial de TNF-. Deste modo, emergiu o paradigma estabelecido no qual uma cascata de produção de citocinas iniciada pela liberação de TNF-α, promove a ativação de duas vias hiperalgésicas independentes. Uma via envolvendo a produção de IL-6 e, sobretudo, IL-1β que libera produtos da cicloxigenase levando a síntese e liberação de prostanóides, em especial a prostaglandina E-2, a qual sensibiliza diretamente os nociceptores pela ativação de receptores EP na membrana dos nociceptores. Outra via envolvendo a liberação de
CINC-1 que, por sua vez, induz a síntese e liberação de aminas simpatomiméticas, as quais diretamente sensibilizam os nociceptores pela ativação de receptores beta- adrenérgicos e dopaminérgicos encontrados na membrana dos nociceptores (CUNHA et al., 1992).
Sabe-se que a carragenina induz inflamação através da ativação de receptores do tipo toll, mais especificamente o TLR4 (toll like receptor 4). A ativação de TLR4, por sua vez, ativa o fator de transcrição κB (NFκB - nuclear factor kappa B) o qual aumenta a transcrição de genes codificantes de moléculas pró-inflamatórias, entre elas o TNF-α (SHI et al., 2006; BORTHAKUR at. Al., 2012). Os achados deste estudo confirmaram que a administração intraperitoneal de talidomida reduziu a produção de TNF-α no sítio inflamatório e preveniu a hiperalgesia inflamatória induzida pela carragenina. Porém, a talidomida não influenciou significativamente a produção e liberação das citocinas pró-inflamatórias CINC-1 e IL-6 e reduziu parcialmente os níveis de IL-1β. Neste contexto, a liberação de citocinas pró- inflamatórias resultaria na síntese e liberação de mediadores inflamatórios finais, tais como prostaglandinas e aminas simpatomiméticas, que sensibilizariam os nociceptores. Porém, os dados deste trabalho mostraram que a falta de TNF- impede a sensibilização dos nociceptores, mesmo na presença de mediadores inflamatórios hiperalgésicos, tais como as prostaglandinas e aminas simpatomiméticas.
Os resultados obtidos neste estudo sugerem que embora o processo inflamatório induzido pela carragenina induza a síntese e liberação inicial de TNF-, outros mecanismos que não apenas esta citocina estão envolvidos na síntese e liberação de IL-6, IL-8 (CINC-1) e IL1-, uma vez que não houve um decréscimo proporcional destas citocinas com a inibição do TNF- pela administração de
talidomida. É importante esclarecer que a administração de dexametasona, por outro lado, diminuiu drasticamente não apenas os níveis de TNF-, mas também de IL-1 , CINC-1 (IL-8) e IL-6.
Tem sido demonstrado que a talidomida é capaz de inibir o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória em ratos por um mecanismo que inclui a inibição da produção de TNF-α no sitio inflamatório, aumentando a degradação do seu RNAm (RIBEIRO et al., 2000; VALE et al., 2006, MOREIRA et al., 1993). Embora os mecanismos de ação pela qual a Talidomida previne a hiperalgesia não estejam completamente elucidados, tem sido sugerido que este fármaco atua inibindo a síntese do fator de transcrição NFκB (YANG et al., 2015; YASUI et al., 2005).
Existem também outros fármacos desenvolvidos com objetivo de bloquear o TNF-α, entre eles o Infliximab, um anti-corpo quimérico monoclonal anti-TNF- já liberado para o tratamento de artrite reumatoide e retocolite ulcerativa. Embora nossos dados não demonstraram uma forte relação entre o TNF- e a liberação de IL-6, alguns estudos em humanos mostraram que pacientes com artrite reumatoide tratados com infliximab apresentaram diminuição nos níveis de IL-6 após 24 de tratamento, sem contudo, ter havido alteração no nível de IL1- (CHARLES et al.,1999).
Como comentado anteriormente, os dados deste trabalho demonstraram que a administração sistêmica de talidomida promoveu uma drástica diminuição nos níveis de TNF- do tecido da pata de ratos tratados com carragenina sem alterar os níveis de IL-8, IL-6 e apenas reduzindo o nível de IL-1. Embora o efeito inibitório da talidomida na síntese e liberação de TNF- já tenha sido bem demonstrado, poucos trabalhos relacionaram a diminuição de TNF- pela administração de talidomida com a síntese e liberação de outras citocinas. Dados da literatura demonstraram que a
talidomida diminui a síntese de TNF- em células epiteliais estimuladas com LPS sem, contudo, alterar o nível de NFkB (KIM et al., 2004). Também foi demonstrado que, de modo semelhante ao observado neste estudo, a talidomida, embora reduzisse drasticamente os níveis de TNF-, não alterou a síntese e liberação de IL- 1 e IL-8 em células epiteliais estimuladas com LPS (KIM et al., 2004). De fato, embora o NFkB estimule a síntese de citocinas pró-inflamatórias tais como TNF- e IL-1, o inverso também é verdadeiro e foi demonstrado que tanto TNF- quanto IL- 1 são fortes estimuladores e reguladores da síntese de NFkB (para revisão do assunto veja LIANG et al., 2004). Este fato pode, de certa forma, explicar as razões pela qual alguns estudos observaram diminuição do nível de NFkB pela talidomida. De qualquer forma, parece não restar dúvidas que a dinâmica da liberação de citocinas pró-inflamatórias estimuladas por TNF- e NFkB depende do microambiente inflamatório envolvido e sobretudo das células imunes estimuladas pelo agente inflamatório.
Com base nos resultados obtidos neste primeiro conjunto de experimentos foi plausível hipotetizar que o TNF-α tivesse uma ação direta nos nociceptores, contribuindo de alguma maneira para a sua sensibilização. Como demonstrado nesse trabalho, de fato, o tratamento intratecal com ODN antisense contra os receptores TNFR1 ou TNFR2 preveniu completamente o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória mediada pela administração de carragenina no tecido periférico da pata de ratos. É importante ressaltar que a administração de ODN anti- sense no espaço sub-aracnóide diminui a expressão da proteína específica pelo qual o ODN é direcionado nas células do DRG e eventualmente nos neurônios secundários, mas preserva intacta a mesma proteína nas células inflamatórias e residentes do tecido periférico (KHASAR et al., 1998; JOSHI et al., 2000). Estes
dados deixam claro que a ativação dos receptores TNFR1 e TNFR2 do nociceptor são essenciais para o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória.
É interessante notar, contudo, que tanto o bloqueio funcional do receptor TNFR1 quanto TNFR2 dos nociceptores no tecido periférico impediu completamente o desenvolvimento da hiperalgesia mediada pela carragenina e não apenas parcialmente, uma vez que a expressão de apenas um receptor foi reduzida. Embora, os mecanismos moleculares envolvidos neste fenômeno biológico não estejam demonstrados, interações semelhantes entre subtipos de receptores ou mesmo receptores distintos tem sido observada no neurônio nociceptivo primário (BONET et al., 2013; McNAMARA et al., 2007; PARADA et al., 2001).
Como demonstrado neste estudo e em estudos prévios, a hiperalgesia inflamatória induzida pela administração de TNF-α na pata de ratos é prevenida pela pré-administração de dexametasona (RHEN e CIDLOWSKI, 2005). Estes resultados demonstram que a ativação do receptor neuronal TNFR1 ou TNFR2, pela administração de TNF-α, por si só, não é capaz de induzir hiperalgesia inflamatória. Assim como o TNF-α não induz hiperalgesia inflamatória após a pré-administração de dexametasona, a administração isolada de uma dose sublimiar de PGE2 (4 ng) também não foi capaz de desencadear hiperalgesia. No entanto, como demonstrado neste estudo, a coadministração TNF-α com a dose sublimiar de PGE2 na pata dos ratos tratados com dexametasona, induziu uma hiperalgesia inflamatória de mesma magnitude daquela induzida por uma dose alta de PGE2 (100 ng). Esses dados sugerem, portanto, que a ativação dos receptores TNFR1 e TNFR2 poderiam estar, de alguma maneira, contribuindo para o processo de desenvolvimento da hiperalgesia. De acordo com Zhang et al. (2011), tanto TNFR1 quanto o TNFR2 são
necessários para a sensibilização central observada nos testes de formalina e sugerem um envolvimento do TNF-α na inibição descendente via tronco encefálico.
Baseado na hipótese de ativação dos receptores TNFR1 e TNFR2 neuronais dos nociceptores periféricos, foi subsequentemente demonstrado neste trabalho que a ativação destes receptores aumentam a susceptibilidade dos nociceptores à ação dos mediadores hiperalgésicos finais, tais como PGE2.
Usando ratos knockdown para TNFR1 ou TNFR2 demonstramos neste estudo que a diminuição da expressão destes receptores no DRG impediu o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória induzida pela dose sublimiar de PGE2 coadministrada com TNF-α em ratos pré-tratados com dexametasona. Pode-se concluir que a diminuição da expressão dos receptores TNFR1 ou TNFR2 preveniu o aumento da susceptibilidade dos nociceptores à ação da PGE2.
Estes dados demonstram, portanto, que independentemente da liberação de outras citocinas pró-inflamatórias como IL-1, IL-6 e IL-8 (CINC-1) a liberação de TNF- e sua ação nos receptores neuronais é crucial para o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória e este fato explica, pelo menos em parte, o mecanismo anti-hiperalgésico da talidomida independente de outros mecanismos envolvidos no seu efeito anti-inflamatório e imunossupressor.
Assim como observado neste trabalho, estudos anteriores realizados em nosso laboratório demonstraram que a ativação de outros receptores neuronais também aumenta a susceptibilidade dos nociceptores à ação hiperalgésica da PGE2 e aminas simpatomiméticas. A ativação do receptor P2X3 (PRADO et al., 2013) ou do receptor IL1R neuronais (ARALDI et al.; manuscrito em preparação) também são capazes de aumentar a susceptibilidade dos nociceptores à ação dos mediadores hiperalgésicos finais.
Finalmente é importante notar que embora a ativação de receptores neuronais, tais como TNFR, P2X3 e IL1R sejam importantes para o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória mediada pela liberação endógena de prostaglandinas, experimentalmente a administração farmacológica de PGE2 é capaz de induzir hiperalgesia por si só. Estes dados confirmam que os mecanismos envolvidos no desenvolvimento de hiperalgesia induzida por mediadores inflamatórios difere dos mecanismos envolvidos na hiperalgesia induzida por agentes inflamatórios.
Em resumo, os resultados apresentados sugerem fortemente que:
1. A liberação de IL1-, IL-6 e IL-8 no sítio inflamatório não depende exclusivamente da liberação de TNF-.
2. A ativação dos receptores neuronais TNFR1 e TNFR2 é importante para o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória independentemente da liberação de outras citocinas pró-inflamatórias.
7 CONCLUSÃO
Os dados deste trabalho demonstraram que o TNF- age diretamente no nociceptor via receptores TNFR1 e TNFR2 contribuindo de forma crucial para o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória. Portanto, este estudo sugere que o bloqueio dos receptores TNFR1 ou TNFR2 seja um alvo interessante para o controle da dor inflamatória. Também sugere que a síntese e liberação das citocinas pró- inflamatórias IL-1, IL-6 e IL-8 (CINC-1) não dependem, pelo menos em parte, da liberação prévia de TNF-.
Figura 14 - Modelo proposto para explicar o mecanismo de liberação de citocinas e sensibilização
dos nociceptores durante um processo inflamatório induzido pela carragenina e subsequente ativação de receptor TLR-4 (toll-like receptor 4). A ativação de receptores de TNF nos nociceptores aumenta a susceptibilidade do mesmo à ação de PGE2 e provavelmente à ação de aminas simpatomiméticas
liberadas endogenamente durante a inflamação do tecido periférico. Portanto, a inibição da liberação de TNF- promove analgesia completa da hiperalgesia inflamatória independentemente da liberação de das demais citocinas.
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