parte i – definição e âmbito do estudo
capítulo 3 · resultados
3.1.2 Avaliação dos indicadores de desempenho do rastreio pré-natal
Nos dois quadros seguintes, estão descritos os vários indicadores de desempenho do rastreio pré-natal combinado do 1º trimestre da amostra, grupo NAI e grupo AI do Reino Unido: taxa de falsos positivos, taxa de falsos negativos, taxa de verdadeiros positivos, taxa de verda- deiros negativos, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, sensibilidade ou taxa de detecção, especificidade e probabilidade de estar afectado dado um resultado positivo (odds
of being affected given a positive result – OAPR), para o ponto de corte 1:300 (Quadro 31.) e
Quadro 31. Taxas de desempenho do rastreio pré-natal na amostra do Reino Unido
(amostra RU, grupo NAI e grupo AI) – Calculadas com base num ponto de corte de 1:300
Medidas de desempenho Amostra RU Grupo NAI Grupo AI p
Taxa de Falsos Positivos (TFP) 7,89% 7,85% 13,57% 0,002**
Taxa de Falsos Negativos (TFN) 0,12% 0,12% 0,28% 0,579
Taxa de Verdadeiros Positivos (TVP )*** 0,67% 0,65% 2,77% 0,014* Taxa de Verdadeiros Negativos (TVN) 91,31% 91,38% 83,38% <0,001***
Valor Preditivo Positivo (VPP) 7,82% 7,68% 16,95% 0,059
Valor Preditivo Negativo (VPN) 99,86% 99,87% 99,67% 0,553
Taxa de Deteção (TD)**** 84,34% 84,14% 90,91% 0,446
Especificidade 92,04% 92,09% 86,00% 0,001**
Probabilidade de estar afectado dado
um resultado positivo (OAPR) 1:12 [8,48%] 1:12 [8,32%] 1:5 [20,41%] 0,036* TFP - Taxa de Falsos positivos; TFN – Taxa de Falsos negativos; TVP – Taxa de Verdadeiros positivos;
TVN - Taxa de Verdadeiros negativos; VPP – Valor Preditivo positivo; VPN –Valor Preditivo negativo;
TD - Taxa de detecção; *** Incidência da Trissomia 21; **** Sensibilidade ; OAPR - Probabilidade de estar afectado dado um resultado positivo (odds of being affected given a positive result).
*p<0,05 ** p<0,01 *** p<0,001
No quadro 31., as taxas de desempenho foram calculadas para um ponto de 1:300, e pode- mos observar que a taxa de detecção da amostra RU (n=45,854 casos) é de 84,34%, muito semelhante à do grupo NAI (84,14%). As especificidades da amostra RU e do grupo NAI são respectivamente de 92,04% e de 92,09%. Do mesmo modo, também se observam ordens de grandeza sobreponíveis nas taxa de falsos positivos na amostra RU (7,89%) e no grupo NAI (7,85%). A taxa de detecção do grupo AI (90,91%) não é significativamente diferente para com a do grupo NAI (84,14%).
A diminuição da especificidade para 86,00% (grupo AI) apresenta uma diferença muito sig- nificativa (p=0,001) assim como o aumento da taxa de falsos positivos para 13,57% (grupo AI) (p=0,002).
A diminuição da taxa de verdadeiros negativos para 83,38% (grupo AI) apresenta uma dife- rença altamente significativa (p<0,001) para com o grupo NAI.
O valor de OAPR é totalmente sobreponível entre a amostra do RU e o grupo NAI, observan- do-se no entanto que no grupo AI o OAPR passa de 1:12 (RU e NAI) para 1:5, diferença essa
que é significativa (p=0,036), ou seja, em cada 5 grávidas com resultados de testes de rastreio positivo, 1 terá uma gravidez afectada para cada 4 que não a terão (dito de outro modo, em cada 5 exames invasivos, 1 corresponderá a uma gravidez afectada). Na amostra RU e no grupo NAI, em cada 12 grávidas com resultados de testes de rastreio positivo, 1 terá uma gra- videz afectada para 11 que não a terão (isto é, em cada 12 exames invasivos, 1 corresponderá a uma gravidez afectada). Uma referência importante à taxa de verdadeiros positivos (TVP) no grupo AI que se encontrou ser de 2,77%. Esta taxa sugere que a prevalência das aneuploidias no grupo de doenças autoimunes (grupo AI) é mais elevada e a diferença é significativa (teste binomial, p=0,014), quando comparada com a taxa encontrada na grupo NAI (0,65%), e mais elevada do que a taxa encontrada na amostra RU (0,67%).
Quadro 32. Taxas de desempenho do rastreio pré-natal na população do Reino Unido
(Global, NAI e AI) – Calculados com base num ponto de corte de 1:100
Medidas de desempenho Amostra RU Grupo NAI Grupo AI p
Taxa de Falsos Positivos (TFP) 3,26% 3,23% 6,37 % 0,015*
Taxa de Falsos negativos (TFN) 0,18% 0,18% 0,28 % 0,721
Taxa de Verdadeiros Positivos (TVP )*** 0,61% 0,60% 2,77 % 0,012* Taxa de Verdadeiros Negativos (TVN) 95,95% 95,99% 90,58 % <0,001***
Valor Preditivo Positivo (VPP) 15,89% 15,61% 30,30 % 0,068
Valor Preditivo Negativo (VPN) 99,81% 99,81% 99,70 % 0,695
Taxa de Deteção (TD)**** 77,47% 77,05% 90,91 % 0,122
Especificidade 96,72% 96,74% 93,43 % 0,012*
Probabilidade de estar afectado dado
um resultado positivo (OAPR) 1:5 [18,89%] 1:5 [18,50%] 1:2,3 [43,48 %] 0,016* TFP – Taxa de Falsos positivos; TFN – Taxa de Falsos negativos; TVP – Taxa de Verdadeiros positivos;
TVN – Taxa de Verdadeiros negativos; VPP – Valor Preditivo positivo; VPN –Valor Preditivo negativo;
TD – Taxa de detecção; *** Incidência da Trissomia 21; **** Sensibilidade ; OAPR - Probabilidade de estar afectado dado um resultado positivo (odds of being affected given a positive result).
*p<0,05 ** p<0,01 *** p<0,001
No quadro 32., as taxas de desempenho foram calculadas para um ponto de 1:100, e podemos observar que a taxa de detecção na amostra RU (45.854 casos) é de 77,47%, muito semelhante à do grupo NAI (77,05%).
As especificidades na amostra RU e no grupo NAI são respectivamente de 96,72% e de 96,74%. Do mesmo modo, também se observam ordens de grandeza sobreponíveis na taxa de falsos positivos na amostra RU (3,26%) e no grupo NAI (3,23%).
A taxa de detecção do grupo AI (90,91%) não representa uma diferença significativa relati- vamente ao grupo NAI (77,05%). No entanto, a diminuição da especificidade para 93,43% (grupo AI) apresenta uma diferença significativa (p=0,012) assim como o aumento da taxa de falsos positivos para 6,37% (grupo AI) (p=0,015).
A diminuição da taxa de verdadeiros negativos para 90,58% (grupo AI), apresenta uma dife- rença altamente significativa relativamente ao grupo NAI (95,99%).
O valor de OAPR é totalmente sobreponível entre a amostra RU e o grupo NAI, observando- -se no entanto uma diferença significativa (p= 0,016) n o grupo AI, em que o OAPR passa de 1:5 (global e NAI) para 1:2,3: isto é, , em cada 2,3 grávidas com resultados de testes de rastreio positivo, 1 terá uma gravidez afectada para cada 1,3 que não a terão (em cada 2,3 exames in- vasivos, 1 corresponderá a uma gravidez afectada). Já na amostra RU e grupo NAI, em cada 5 grávidas com resultados de testes de rastreio positivo, 1 terá uma gravidez afectada para cada 4 que não a terão (em cada 5 exames invasivos, 1 corresponderá a uma gravidez afectada). Por último, a taxa de verdadeiros positivos no grupo AI (2,77%), sugere que a prevalência das aneuploidias no grupo AI é significativamente mais elevada (p=0,012) que a do grupo NAI (0,60%) e da amostra RU (0,61%).
Quadro 33. Proporção de grávidas com idade ≥ 35 anos (grupo de risco)
Idade Materna Amostra RU Grupo NAI Grupo AI p
>= 35 Anos 13668/45854 [29,81%] 13539/45493 [29,76%] [35,73%] *129/361 0,018
*P<0,05
No quadro 33. verifica-se que a proporção de mulheres com mais de 35 anos no grupo AI é de 35,73%, acima da proporção de mulheres com mais de 35 anos no grupo NAI, com uma diferença significativa de p=0,018.
No quadro 34. podemos verificar que os falsos positivos no grupo AI (n=49; TFP= 13,57%) podem ser distribuídos em 4 grupos diferentes, consoante a TN e a positividade ou não dos resultados bioquímicos: i. no grupo de TN>3,5 mm e bioquímica positiva, não foram
encontrados nenhuns resultados falsos positivos; ii. no grupo de TN>3,5 mm e bioquímica negativa, foram encontrados 3 resultados falsos positivos (0,83%), distribuídos no intervalo de ponto de corte 150-200 (n=2) e 0-50 (n=1); iii. no grupo de TN<3,5 mm e bioquímica positiva, foi encontrado o maior número de falsos positivos (n=41; 11,36%), na sua maioria alocados ao intervalo de ponto de corte de 0-50 (4,16%); iv. no grupo de TN<3,5 e bioquímica negativa, foram encontrados apenas 1,38% (n=5) falsos positivos.
Quadro 34. Taxa de falsos positivos da população AI, distribuídos pelos escalões de TN e de pontos de corte – Calculados para um ponto de corte de 1:300
Falsos positivos da Grupo AI n TFP (%)
Falsos positivos 49 13,57% TN>=3,5 mm e bioquímica positiva 0 0,00% TN>=3,5 mm e bioquímica negativa 3 0,83% 0-50 1 0,28% 50-100 0 0,00% 100-150 0 0,00% 150-200 2 0,55% 200-300 0 0,00% TN<3,5 mm e bioquímica positiva 41 11,36% 0-50 15 4,16% 50-100 6 1,66% 100-150 7 1,94% 150-200 3 0,83% 200-300 10 2,77% TN<3,5 mm e bioquímica negativa 5 1,38% 0-50 0 0,00% 50-100 1 0,28% 100-150 4 1,11% 150-200 0 0,00% 200-300 0 0,00%
O quadro 35. é uma tabela resumo das médias e medianas dos parâmetros bioquímicos, obtidos nos casos de resultados falsos positivos para aneuploidias, nos grupos NAI e AI. As medianas da β-hCG livre e do PAPP-A foram aferidas a partir dos casos pertencentes a estes grupos que apresentavam resultado de “risco acrescido” para T21, mas que se verificaram ser falsos positivos.
O aumento dos MoM’s da β-hCG livre nos casos dos falsos positivos com “risco acrescido”, em especial, sai reforçado da observação dos dados constantes da quadro 36., no estudo do ratio das MoM’s da β-hCG livre entre grupos AI e NAI, e em particular no subgrupo LES (ratio das medianas da MoM da β-hCG livre no subgrupo LES = 1,530).
Quadro 35. Médias e medianas dos parâmetros bioquímicos, em casos de falsos positivos
Falsos positivos para Aneuploidias
Grupo NAI Subgrupo SAF Subgrupo LES
Média Mediana Média Mediana Média Mediana
Grupo NAI βHCG livre (MoM’s) 2,117 1,745
PAPP-A (MoM’s) 0,710 0,598
Grupo AI βHCG livre (MoM’s) 2,273 1,774 1,184 1,376 2,536 2,669
Quadro 36. Rácio Médias e Medianas de MoMs dos parâmetros bioquímicos [Ratio MoMs AI / MoMs NAI], em casos de falsos positivos
Falsos positivos para Aneuploidias
Grupo NAI Subgrupo SAF Subgrupo LES
Média Mediana Média Mediana Média Mediana
Ratio MoMs AI / MoMs NAI
βHCG livre (MoM’s) 1.074 1.017 0.559 0.788 1.198 1.530*
PAPP-A(MoM’s) 1.011 0.991 1.338 1.018 0.870 0.712
Por último, no quadro 37 é possivel observar um resumo dos resultados das variáveis biofí- sicas, obstétricas, ecográficas, bioquímicas, assim como as proporções de rastreios com risco positivo basal, os rastreios com risco positivo combinados e a taxa de falsos positivos, apenas no subgrupo LES.
Da comparação entre a o grupo NAI e o subgrupo LES, podemos verificar não se encontra- ram diferenças significativas em nenhuma variável, sendo as populações muito semelhantes, tanto na idade materna, como no IMC, na idade gestacional na altura do exame, nas medidas ecográficas e na PAPP-A. Em todas estas caraterísticas não foram encontradas diferenças sig- nificativas, excepto nas MoM’s da β-hCG livre, como já foi referida antes: grupo LES-1,4020 e NAI-0,9944 (p= 0,009).
A proporção de mulheres com risco basal, baseado na idade materna, foi de 19,15% no sub- grupo LES e 23,06% no grupo NAI, sem diferenças significativas. A proporção de grávidas do subgrupo LES e do grupo NAI com resultado de risco acrescido no rastreio combinado foi de 19,5% (este valor coincidentemente idêntico foi validado por diversas ocasiões - com o acrescento das variáveis bioquímicas, algumas grávidas “deixaram” de ter risco, enquanto que outras “passaram” a ter risco, ficando a proporção final idêntica à anterior). Por último, a taxa de falsos positivos no subgrupo LES foi de 12,77%, não significativa quando comparada com a taxa de falsos positivos do grupo NAI (p=0,312)14.
14. Devido à diferença de dimensões entre as duas amostras (LES e NAI, em que a população LES representa apenas 0,10% da população NAI), bastariam apenas mais 3 casos de falsos positivos na população LES para que as diferenças encontradas fossem estatisticamente significativas.
Quadro 37. Comparação de características da população LES e população NAI, e respectivo desempenho do rastreio
Grupo NAI Subgrupo LES p
N 45.493 47
Idade Materna (anos), mediana (IQR) (27,71-35,74)32,03 (28,22 – 35,00)31,84 0,868
IMC (kg/m2), mediana (IQR) (21,94 – 27,77)24,25 (21,71 – 30,26)25,39 0,168
Idade Gestational na altura do exame, semanas, mediana (IQR) 12,72 (12,36 – 13,12) 12,61 (12,40 – 13,06) 0,896 TN, mm, median (IQR) (1,60 – 2,10)1,80 (1,50 – 2,10)1,80 0,554
PAPP-A, MoMs, mediana (IQR) (0,6858 – 1,4262)1,0025 (0,5889 – 1,6383)0,9717 0,657
β-hCG livre, MoMs, mediana (IQR) (0,6761 – 1,5082) 0,9944 (0,8715 – 2,2895)1,4020 0,009**
Rastreios Positivos - risco basal (%) 23,06 19,15 0,496
Rastreios Positivos – risco combinado (%) 8,50 19,15 0,043*
Taxa de Falsos Positivos (risco combinado) (%) 7,85 12,77 0,312
Probabilidade de estar afectado dado um resultado
positivo (OAPR) 1:12 [8,32%] 1:2 [50,00 %] 0,043*
*p<0,05 ** p<0,01 *** p<0,001
Ainda no quadro 37. podemos verificar que o OAPR do subgrupo LES apresenta uma dife- rença significativa (p<0,05;p=0,043) relativamente ao OAPR do grupo NAI, resultando num OAPR de 1:2 - ou seja, no subgrupo das grávidas com LES, por cada 2 grávidas que recebem indicação para fazerem exames invasivos (BVC ou amniocenteses) como resultado de um resultado de risco acrescido obtido na avaliação do rastreio pré-natal combinado do 1º tri- mestre, 1 tem uma gravidez afectada (SD ou outra aneuploidia).