A partir dos seis anos de idade, a bexiga urinária está localizada na pelve entremeada ao peritônio e, quando repleta, pode alcançar a região umbilical. É fixada pelos ligamentos pubo vesicais na mulher e ligamentos pubo prostáticos no homem, e o restante é mantida pela gordura pélvica e tecido fibroso, o que permite sua distensão (Figura 12). O ápice geralmente é o ponto de inserção do ligamento umbilical médio e úraco. A bexiga vazia tem o formato de uma pirâmide. Os ureteres atravessam de forma oblíqua a parede da bexiga o que permite que, quando cheia, a compressão e fechamento os ureteres, prevenindo o refluxo (Young, 2006).
53
Rica em vasos sanguíneos, inervação motora e sensitiva, além de vasos linfáticos (GuhaSarkar e Banerjee, 2010), a bexiga urinária é suprida por dois pares de vasos: artérias vesicais inferiores e superiores e pela artéria ilíaca interna. A drenagem linfática das porções anteriores e posteriores é realizada pelos linfonodos ilíacos externos, enquanto que na região de trígono é realizada por esses e pelos linfonodos hipogástrico e superior (Young, 2006).
O urotélio é um epitélio especializado que funciona como barreira primária da bexiga urinária, protegendo o organismo contra o ambiente externo, estando constantemente exposto a agentes genotóxicos, o que aumenta o risco de ocorrer mutação (Knowles, 2007; Ayari et al., 2011). Estudos realizados por DeGraff et al. (2011) mostraram que essa barreira é do tipo pseudo-estratificada com discretas células epiteliais.
Figura 13: Representação dos tipos celulares componentes do urotélio: células basais, células intermediárias, células do tipo “guarda-chuva”.
Fonte: a- Disponível em: http://pt.wikipedia.org/wiki/Bexiga. Acesso em 31/12/2014.b- Disponível em:
http://www.iad-goiania.com.br/node/71, Acesso em 31/12/2014.
Fonte: http://www.pathologika.com/citologia-urinaria/ Acesso em 15/10/2014.
54
De acordo com GuhaSarkar e Banerjee (2010), o urotélio é composto por três tipos de células: células basais, células intermediárias e células superficiais com as características de “células guarda-chuva”. Estas apresentam formato hexagonal e características distintas que permitem impermeabilidade. Esse epitélio abrange a totalidade da área e interior da bexiga urinária (Figura 16).
Por outro lado, a presença de uma camada de mucina aderida ao lado luminal composta por glicosaminoglicanos (hidrofílicos) formam uma camada aquosa fina na porção superior da “célula guarda-chuva”. Estas funcionam como uma camada antiaderente e impedem a adesão de partículas estranhas que podem ser absorvidas e chegar à circulação sistêmica ou na superfície urotelial. Deste modo, a barreira evita a difusão do fármaco para tratar os tumores ou mesmo áreas com lesões (Carvalho et al., 2010; GuhaSarkar e Banerjee, 2010). A permeabilidade dos fármacos pode ser aumentada quando a camada de mucina e as “células guarda-chuva” sofrerem uma ruptura estrutural ou química (GuhaSarkar e Banerjee, 2010).
Nas células uroteliais, o citoplasma é pouco corado, o núcleo central é predominantemente oval e a cromatina é fina e às vezes dispersa. Figuras mitóticas são incomuns e estudos com replicação de DNA revelam que o urotélio é renovado uma vez ao ano. A lâmina própria é uma zona de tecido conectivo que contém vasos delicados e finos além de fibras musculares delicadas que referem-se à camada muscular mucosa. Abaixo desta está a camada muscular própria, com ramos de grandes fibras musculares e de variadas espessuras em diferentes localidades da bexiga (Young, 2006).
Os fármacos quimioterápicos quando administrados passam por alterações farmacocinéticas (concentração, tempo de exposição, peso molecular, lipofilicidade) e características do tecido (superfície exposta ao fármaco, pressão hidrostática, perfusão sanguínea, drenagem linfática, permeabilidade da membrana celular do tecido) (Mohamed e Sugarbaker, 2003).
Nesse contexto, torna-se interessante o desenvolvimento de sistemas de distribuição de fármacos mucoadesivo que permitam a manutenção eficiente e aumentem a sua permeabilidade, prolongando o tempo de vida do fármaco.
Vale ressaltar que o tratamento convencional utilizado para pacientes com CBNMI é a RTU e a terapia intravesical adjuvante. Contudo segundo Tyagi et al. (2006), o uso de veículos para carreamento intravesical é inconveniente devido a diluição de fármacos pela urina residual e exposição constante na bexiga urinária.
55
Os estudos de Ye et al. (2014) relatam que uma forma de melhorar a entrega de quimioterápicos são os sistemas drug delivery, os quais permitem liberar o fármaco por um tempo prolongado, aumentando a meia vida e a área sob a curva de concentração. As partículas de tamanho entre 10 a 100nm facilitam a absorção pelas células tumorais através da permeação e efeito de retenção, reduzindo os mecanismos de resistência de fármacos pela exposição sistêmica e melhorando sua eficácia.
Nos últimos anos, diferentes sistemas de drug delivery foram estudados na administração intraperitoneal (i.p.), e entre eles temos: nanocarreadores, NCs com genes, micelas, micropartículas e hidrogéis de liberação sustentada na cavidade peritoneal (Dakwar et al., 2014).
Estudos realizados por Mohamed e Sugarbaker (2003) apontam que fármacos de elevado peso molecular na cavidade peritoneal são depurados em um ritmo mais lento, devido ao trajeto a ser percorrido: fluído da cavidade abdominal, mesotélio, insterstício, parede do vaso sanguíneo até atingir o compartimento vascular. Desta forma, o uso da terapia i.p. leva a uma concentração na cavidade peritoneal muito superior às concentrações no plasma, devido à depuração peritoneal, que trata-se da taxa de liberação da cavidade para o plasma. Assim, este modelo mostra uma vantagem farmacocinética de alguns fármacos intraperitoneais, por não ocorrer um intenso metabolismo do fármaco de primeira passagem no fígado.
A eficácia da terapêutica i.p. pode ser limitada pela baixa penetração do fármaco e a irrigação incompleta da camada serosa pela solução contendo o fármaco (Dedrick e Flessner, 1997). Uma crítica sobre a quimioterapia i.p. é o fato da concentração local e da profundidade de penetração do fármaco no tecido tumoral ser de cerca de 1-3mm. Existem ainda as complicações relacionadas ao cateter e requisitos cirúrgicos (Ye et al., 2014).
Por outro lado, existe um crescente interesse por parte dos médicos no tratamento de pacientes com terapia i.p., pois atualmente nenhum dos fármacos foi formulado especificamente ou mesmo testado pra terapia i.p. (Dakwar et al., 2014).
2.9 Metodologias empregadas para avaliar o desempenho da dispersão do