O cálculo da estimação da sobrevida

Para calcular os estimadores, o primeiro passo é ordenar os tempos de sobrevida em ordem crescente (t1 ≤ t2 ≤ ... ≤ tn).

Os pacientes que não sofreram eventos no tempo t são ajustados pela censura, o que significa que todos os casos censurados entram no cálculo da função de probabilidade de sobrevida acumulada até o momento de serem considerados como perda. Esta conduta favorece o uso mais eficiente dos dados disponíveis (Szklo e Nieto, 2000).

A função da probabilidade ou distribuição da sobrevida é uma função cronológica, usualmente representada pela letra S(t), que se inicia num determinado momento, onde toda a população estudada parte do 100%.

A probabilidade condicional de sobreviver em t dias, pode ser representada pela fórmula pt  t-1, dado que a sobrevida é no mínimo t-1. E para os sujeitos que estão vivos após t-1 dia, pt  t-1 é a probabilidade de sobreviver mais um dia. Enquanto a probabilidade de sobreviver durante um ano seria:

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Assim, é possível estimar S(1) pela proporção dos pacientes da amostra que sobreviveram no primeiro dia:

n(1) - d(1) / n(1)

n= número de pacientes vivos; d= número de pacientes que tiveram evento

E para estimar a proporção dos pacientes que sobreviveram mais de um dia:

n(2) - d(2) / n(2)

De maneira geral, a probabilidade condicional de sobreviver até o dia k, pk(l-1), fica representada como n(k) - d(k)/ n(k).

Até aqui, o enfoque é demonstrar que cada vez que há um evento, o tempo que aconteceu este evento deve ser considerado e todo o cálculo da função da probabilidade deve ser repetido.

Para aplicar a função da sobrevida, um dos pressupostos para a realização pelo método produto-limite de Kaplan Meier é que os indivíduos em que os dados estão incompletos tem o mesmo risco que os indivíduos em que o evento aconteceu.

Para entender a fórmula o primeiro passo é saber que a probabilidade da sobrevida somente se altera mediante o evento estabelecido previamente. E consequentemente, a sobrevida no final de cada intervalo será igual ao produto da

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sobrevivência cumulativa até o final do intervalo anterior pela sobrevivência condicional neste intervalo.

Sendo a fórmula da função descrita abaixo, para estabelecermos a probabilidade de sobreviver além do dia k:

t

S(t) =  [n(j) - d(j) / n(j)

Esta função S(t) é definida pelo estimador do produto limite de Kaplan- Meier, pois é o limite do produto dos termos até o tempo t. Podemos estimar cada um destes termos dos dados observados, mesmo que existam dados censurados, definindo cada termo:

S(t) = é o conjunto de indivíduos com risco de ter o evento no tempo t;

n(t) = é o número de indivíduos no R(t);

d(t) = é o número de indivíduos que tiveram o evento esperado no tempo t

De maneira pragmática, vamos analisar um conjunto de dados de sobrevida baseado no método Kaplan-Meier, para aplicar posteriormente a formula da função.

Estudo clínico de um grupo de pacientes com Linfoma Hodgkin (LH) que completaram o primeiro protocolo de tratamento após diagnóstico. O evento é o primeiro sinal de doença em atividade. O cálculo final gerou a figura 1, onde todos os pacientes deste estudo partiram da proporção 1.0, sendo a linha horizontal o

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tempo percorrido e a cada evento se desenhou uma linha vertical, representando o evento de um paciente.

Neste caso, como na maioria, não são todos os pacientes que chegam no tempo final, e justamente por isso, a sobrevida é referida como a probabilidade de sobrevida em um determinado ponto temporal na curva, e ainda, com intervalos de confiança, para garantir o menor erro possível.

Figura 1: Sobrevida Livre de Doença para pacientes com LH após 1ª linha Terapêutica

Na figura 1, os tempos no momento da análise são: 4, 5, 9, 11+, 14, 16+, 19, 20, 25, 31 ("+" indica caso censurado= 0). A tabela 1, abaixo, apresenta como foram feitos os cálculos na distribuição do tempo citado.

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Tabela 1: Cálculos de sobrevida dos pacientes com Linfoma Hodgkin

Tempo n(t) d(t) p{t|t-1}= _{n(t)-d(t)/n(t) S(t-1) p{t |t-1}} S(t)= Meses Total de indivíduos no t Número de indivíduos que tiveram evento Probabilidade de sobreviver Probabilidade acumulada de sobreviver 0 10 0 1,0 1,0 4 10 1 0,9 0,90 5 9 1 0,889 0,80 (0,889 * 0,90) 9 8 1 0,875 0,70 11 7 0 1,0 0,70 14 6 1 0,833 0,58 16 5 0 1,0 0,58 19 4 1 0,75 0,44 20 3 1 0,667 0,29 25 2 1 0,5 0,15 31 1 1 1,0 0,0

Interpretando a tabela 1, observemos o tempo 19 na primeira coluna, em seguida, o total de pacientes vivos aos 19 meses e que ocorreu 1 evento neste momento. Assim, a probabilidade condicional de sobrevida é de n(t)-d(t)/n(t): 4- 1/4= 3/4= 0,75 naquele período, resultando numa sobrevida acumulada aos 19 meses de 0,44 (que é o resultado da multiplicação das probabilidades do mês analisado e da sobrevida acumulada no período anterior: 0,75 * 0,58).

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Com este exemplo, podemos inferir que no grupo de pacientes com Linfoma Hodgkin após o primeiro tratamento, a probabilidade estimada da doença voltar no período de 19 meses seria de cerca de 44% (dados fictícios).

A ideia é demonstrar como são feitos os cálculos, e como o resultado se altera dependendo do momento em que o evento acontece.

Quando o pesquisador determina que não há risco competitivo no seu trabalho, e pretende alterar a abordagem dada pelo cálculo da sobrevida, não demonstrando a probabilidade atingida, mas enfocando a probabilidade de acontecer o evento definido em um grupo de pacientes similares ao estudado, se aplica a inversão do teste Kaplan-Meier (1-KM).

Seguindo o exemplo anterior, no período de 19 meses em um grupo de pacientes com LH que concluíram sua primeira linha de tratamento, a probabilidade da recaída seria de 56%.

Há muitos detalhes envolvidos em uma análise de sobrevida e que devem cumprir suas etapas, respeitando pressupostos, fatores confundidores e até possíveis vieses. Tais como, estudos com longos períodos de observação precisam ser constantemente monitorados, principalmente no que concerne as características dos indivíduos, para garantir que não tenha existido mudanças ao iniciar a observação, na exposição, tratamento, enfim durante toda o período em que se pretende analisar. Essas mudanças poderiam introduzir fatores alheiros as

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estimativas de sobrevida, cuja direção depende das características da coorte e do período estudado (Kahn e Sempos, 1989; Szklo e Nieto, 2000).

Além disso, as estimativas obtidas podem ainda ser cotejadas por categorias de uma única variável independente, onde o teste mais usado é o log- rank (Cox e Oakes, 1984; Kleinbaum, 1995), que se baseia na diferença entre os eventos observados e os esperados entre os grupos, por meio do teste do qui- quadrado. Vale lembrar que como o tempo é uma variável contínua, se não houvesse casos censurados, os períodos dos eventos entre os grupos poderiam ser comparados através dos testes t ou Wilcoxon.

A hipótese nula para o teste log-rank é que os grupos possuem a mesma taxa de eventos, logo, se espera que o número de eventos em cada grupo seja proporcional ao número de risco em cada grupo naquele tempo. O número de grupos comparados pode ser maior do que dois e o teste segue a distribuição do chi-quadrado com (g-1) graus de liberdade, sendo g o número total de grupos a serem comparados.

O estudo da sobrevida, desde a última década, tem focado a predição da probabilidade de resposta, a sobrevida ou sua média, e ainda compara as distribuições do tempo de sobrevida entre pacientes ou animais (Lee, 1992). Mais recentemente, a identificação dos fatores de risco e/ou prognóstico associados a resposta, sobrevida e o desenvolvimento de uma doença se tornou igualmente importante, com o uso do Modelo de Cox (1972).

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Cox desenvolveu um modelo de regressão semiparamétrico, conhecido também como modelo de riscos proporcionais de Cox ou regressão de Cox (Cox, 1972). Com sua aplicação é possível analisar a sobrevida sob o prisma da predição ou causalidade, pois avalia o impacto que alguns fatores prognósticos apresentam no momento até a ocorrência do evento de interesse, resultando em estimativas das razões de risco dos fatores inseridos no modelo. Desta maneira, os pesquisadores após o uso da metodologia K-M, usa o teste log-rank para filtrar possíveis fatores que podem ou não se confirmar no modelo de Cox.