intactas quando
submersa 0 0 0
Pequeno furo liberta
o pó 1:15 1:10 observado Não Ambas as pontas da cápsula desagregaram 3:00 3:30 3:30 Apenas se encontra por desagregar a parte central da cápsula 5:11 4:00 4:00 Cápsula desagregou um pouco mais em relação ao ponto anterior 7:30 9:40 8:15 Observam-se apenas resíduos do invólucro 10:00 observado Não 10:00 Observam-se apenas resíduos do invólucro 12:00 13:00 12:00 Observam-se apenas pequenos resíduos do invólucro 20:00 20:00 20:00
Durante o ensaio verificou-se um perfil de desagregação semelhante para as 3 cápsulas que rapidamente começavam a libertar o pó aproximadamente entre os 1 e 2 minutos. Aproximadamente aos 4 minutos a maioria da cápsula desagregou e aproximadamente aos 10 minutos apenas existem resíduos gelatinosos do invólucro, encontrando-se o pó dissolvido meio como demonstrado na figura 2. Por vezes não foi possível observar ao mesmo tempo a desagregação das 3 cápsulas pois era necessário retirar os eppendorfs do banho ao mesmo tempo.
Figura 2- Desagregação da cápsula após 20 minutos
Para os quartos de comprimido os resultados da desagregação encontram-se apresentados na tabela 10.
Tabela 10- Descrição da desagregação dos quartos de comprimido em 0,75 mL de simulante de fluído vaginal
Descrição Tempo (minutos) ¼ comprimido 1 ¼ comprimido 2 ¼ comprimido 3 Comprimido desagrega parcialmente 0 0 0 Não houve alterações visíveis 1:00 1:00 1:00 Comprimido encontra-se ligeiramente mais desagregado 20:00 3:00 2:00 Não houve alterações visíveis 30:00 5:00 – 30:00 5:00 – 30:00
O perfil de desagregação dos 3 quartos de comprimido foi semelhante. Inicialmente quando o comprimido é colocado no meio desagrega-se ligeiramente no entanto não sofre grandes alterações ao longo do tempo e o pó sedimenta no fundo, não se dissolvendo no meio como mostram as seguintes imagens do início e fim do ensaio. Apenas após rodar o eppendorf o pó se dissolvia.
É possível assim afirmar que as cápsulas começam a libertar o pó rapidamente e que aos 10 minutos apenas existem resíduos do invólucro exterior encontrando-se o pó uniformemente distribuído no meio. Comprova-se assim que, como esperado, a lactose se dissolveu na água e a sua influência no processo de libertação do pó é reduzida. É esperado portanto que as cápsulas desagreguem e libertem o pó no trato reprodutor, para o qual a lactose é um excipiente compatível.
Por outro lado os quartos de comprimido apesar de começarem a desagregar imediatamente quando em contacto com o meio não se dissolvem uniformemente, o que pode ser explicado pelos
Figura 4- Desagregação do quarto de comprimido ao minuto 0
Figura 4- Desagregação do quarto de comprimido aos 30 minutos
excipientes utilizados. Este comportamento não significa, contudo, que a substância ativa não se liberta da matriz, nas condições experimentais, o que poderia ser estudado por doseamento
Este ensaio permite concluir que o perfil de desagregação das cápsulas preparadas (e, consequentemente de libertação do misoprostol) num ambiente em que o volume de líquido pode ser reduzido e com características ácidas é adequado para a administração pretendida e efeito terapêutico almejado.
5. Conclusão e Perspetivas futuras
Este estudo demonstrou que existem imprecisões no fracionamento de comprimidos de misoprostol realizado por rotina nos serviços farmacêuticos hospitalares, mesmo por operadores experientes. A formulação de cápsulas de misoprostol 25 ug permite abandonar este método na prática tornando- se assim relevante e permite o cumprimento da NOC 002/2015 da DGS.
O método de preparação mostrou-se exequível nos serviços farmacêuticos hospitalares, sendo um método simples, com poucas operações de preparação e mistura de pós. Pode ser realizado com os materiais e equipamentos presentes nestes laboratórios de farmacotecnia e implicando apenas o investimento num capsulador, equipamento que se encontra disponível nos fornecedores habituais de matérias-primas de suporte à preparação de medicamentos manipulados. Do ponto de vista dos recursos humanos e das competências necessárias conclui-se que as técnicas de preparação e mistura de pós são semelhantes às executadas por rotina, noutras aplicações, sendo apenas necessária a reciclagem de conhecimentos para o enchimento volumétrico das cápsulas que se prevê, pelos dados da literatura, não ser procedimento dominante na preparação de manipulados. Foi demonstrado que a preparação final cumpre com as especificações do ensaio de uniformidade de massa. O controlo de qualidade é passível de ser realizado em todos os serviços farmacêuticos hospitalares garantindo a qualidade e uniformidade do lote preparado.
Do ponto de vista da performance das cápsulas pode concluir-se que desagregam num ambiente simulado muito próximo do local de aplicação o que representa um bom indicador da libertação da substancia ativa e, consequentemente da eficácia do produto. A utilização clínica desta formulação permitirá a visualização dos invólucros verdes da cápsula após desagregação o que permite a recolha de dados sobre o comportamento da formulação in vivo e a sua comparação com os resultados reportados neste estudo.
A realização de estudos de doseamento da substância ativa para realização de ensaios de uniformidade de teor e avaliação da sua estabilidade em diferentes condições de armazenamento, previstos na continuação deste estudo, permitirão caracterizar esta formulação mais detalhadamente no que respeita à dosagem e à definição da estabilidade real. Em todo o caso, prevendo-se o acondicionamento em frasco multidose ou o embalamento em embalagem termosselada (habitualmente sem capacidade de proteção da luz) deverá ser mantido um prazo de
utilização que salvaguarde risco de contaminação microbiológica ou de degradação química. A avaliação da qualidade microbiológica dos lotes preparados é um parâmetro que deve ser tido em conta embora habitualmente não seja acessível à escala oficinal.
É possível, assim, concluir que a preparação se encontra de acordo com o perfil de qualidade definido inicialmente e que as cápsulas de misoprostol constituem uma formulação simples, fácil de preparar num curto período de tempo, de custo inferior à alternativa do mercado e facilidade de conservação, prazo de utilização de 6 meses, à luz das normas gerais aplicáveis e até acondicionamento em unidose. Verificaram-se também vantagens em comparação com os ¼ de comprimido tais como a facilidade de administração, a maior precisão de dosagem e a possibilidade de administrar uma dose de 25 μg de misoprostol, o que não é possível através do fracionamento.