Capitulo 1 Análise longitudinal da progressão de atrofia cerebral em

Aline Tamires Lapa MSc1; Nailú Angélica Sinicato PhD1; Mariana Postal PhD1; Weslley Geraldo Ferreira1, Cátia Maria Geralda dos Santos Nascimento MSc1, Roberto Marini MD, PhD1,2; Fernando Cendes MD, PhD3, Simone Appenzeller MD, PhD1,4

1

Laboratório de Imunologia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, Brasil

2

Departamento de Pediatria, Unidade de Reumatologia Pediátrica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, Brasil

3

Departamento de Neurologia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, Brasil

4

Departamento de Medicina, Unidade de Reumatologia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas

Palavras Chave: Lúpus Eritematoso Sistêmico juvenil, Alterações cerebrais, Manifestações

neuropsiquiátricas, Ressonância magnética.

Apoio Financeiro: Fundação Apoio À Pesquisa Estado São Paulo-Brasil (Appenzeller

2008/02917-0, Postal 2016/23269-3, Lapa 2013/09480-5, Ferreira 2013/01936-0) Conselho Nacional Pesquisa Desenvolvimento-Brasil CNPq (300447/2009-4 e 471343/2011-0; 302205/2012-8; 473328/2013-5)

Autor Correspondente: Simone Appenzeller- Departamento de Medicina, Faculdade de

Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Cidade Universitária, Campinas SP, Brasil, CEP 13083-970; FAX: +55 19 3289-1818.

Resumo

As manifestações neurológicas acometem cerca de 70% dos pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico juvenil (LESj). Devido a importância dessas manifestações no curso da doença, o objetivo desse estudo foi investigar a progressão da atrofia cerebral e de corpo caloso no período médio de 23 meses de seguimento em pacientes com LESj e correlacionar os achados com as variáveis clinicas, laboratoriais, de tratamento e com os biomarcadores.

Métodos: Foram incluídos 86 pacientes com LESj [77 (89,5%) mulheres; com média de

idade de 15,6±4,1 anos]. O grupo controle consistiu de 95 voluntários saudáveis [75 (78,9%) mulheres; com média de idade de 16,4±3,4 anos]. Os pacientes foram avaliados quanto à presença de atividade da doença (SLEDAI) e dano cumulativo (SLICC). Todos os pacientes realizaram dois exames de ressonância magnética (RM) entre março de 2010 e maio de 2016. Os volumes cerebrais e de corpo caloso foram determinados pelo programa semiautomático Neuroline®. Todos os pacientes completaram a Avaliação Cognitiva Montreal (MoCA), o Inventário de Depressão Beck (BDI) e o Inventário de Ansiedade Beck (BAI). Foram utilizados kits comercialmente disponíveis para a analise dos níveis da proteína S100β e NF- H. A análise estatística foi realizada através de testes não paramétricos. Resultados: A média de progressão de perda de volume cerebral nos pacientes com LESj foi de 1,67±2,71% e observada em 44 (51,16%) pacientes. Vinte e três (26,7%) pacientes LESj apresentaram redução de 2,31±5,48% do volume do corpo caloso. A média de progressão de aumento de ventrículo foi 5,03±9,81% e observada em 33 (38,37%) pacientes com LESj. A perda do volume cerebral foi associada com a dose total de corticosteroide (p<0,001), a presença de vasculite (p=0,008), anti-Sm (p=0,002), hipocomplementemia (p=0,033) e rash malar (p=0,022), na análise multivariada a presença de vasculite (OR: 6,8; IC 95%: 1,29-35,72; p=0,023) foi independentemente associada. A perda do volume do corpo caloso foi associada com a dose total de corticosteroide (p=0,048), a presença do anticorpo anti-Ro (p=0,034), uso de imunossupressor (p=0,003) e com os níveis de S100β (p=0,018), na análise multivariada o uso de imunossupressor (OR: 5,27; IC 95%: 1,12-24,77; p=0,035) foi independentemente associado. A progressão de aumento do ventrículo foi associada com a dose total de corticosteroide (p<0,001), a presença de vasculite (p=0,008) e leucopenia (p=0,031), na analise multivariada a presença de vasculite (OR: 3,95;IC 95%: 1,02-15,23; p=0,045) e leucopenia (OR: 3,08; IC 95%: 1,03-9,18; p=0,043) foram independentemente associadas.

manifestações NP, a dose de corticosteroide, dano da doença e os níveis séricos de S100β estiveram associados com a progressão.

Introdução

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune crônica, caracterizado por importante variedade de autoanticorpos e manifestações clínicas 1, resultando em inflamação e danos em múltiplos sistemas e órgãos, incluindo o sistema nervoso 1,2. É caracterizado LES juvenil (LESj) quando os pacientes apresentam a doença ate os 18 anos de idade 2,4-6. O LESj acomete cerca de um quinto de todos os casos de LES 1-6. As crianças com LES têm maior prevalência e gravidade de algumas manifestações, principalmente em relação ao envolvimento renal (50 a 67%), neurológico (70%) e hematológico (77%), exigindo assim, doses maiores de corticosteroides e imunossupressores 2,4,5,7-10

. As manifestações neuropsiquiátricas (NP) nos pacientes com LESj manifestam-se principalmente dentro do primeiro ano após o diagnóstico de LES 2,5. Convulsão, psicose, coréia e encefalopatia são os sintomas mais comuns nos pacientes com LESj 2,5. A disfunção cognitiva é comum em crianças com LES e é provavelmente relacionada ao LES e ao uso de corticosteroides 2,5. As manifestações NP no LES são difíceis de diagnosticar devido às suas múltiplas apresentações clínicas e a ausência de biomarcadores específicos 11-15. A ressonância magnética (RM) é a melhor técnica de imagem para o diagnóstico não invasivo das manifestações NP no LES 11,16. Cerca de 20-46% dos pacientes com LESj possui anormalidades nas imagens de RM 16, os achados nas imagens de RM nos pacientes com LESj que apresentam ou não manifestações NP variam de lesões na substância branca, atrofia cortical, dilatação ventricular e edema cerebral 11. No entanto, há poucos estudos que analisam a prevalência de alterações estruturais em pacientes LESj 12,16,17. Alguns biomarcadores podem ser úteis na determinação da lesão neuronal, contribuindo com os achados no exame de RM em pacientes com LESj.

O S100β e o neurofilamento H (NF-H) são exemplos de biomarcadores neuronais que estão sendo alvo de vários estudos. A identificação e quantificação de marcadores neuronais no LES podem ajudar não somente no diagnóstico, mas também no prognóstico de lesão neuronal 18-23. O objetivo deste estudo foi analisar se há perda contínua de volume cerebral e do corpo caloso em pacientes com LESj durante o período estudado, analisar fatores associados e determinar as possíveis relações entre a progressão e características clínicas, laboratoriais, de tratamento da doença, e também se os níveis séricos de S100β e NF-H estão associados com a atrofia cerebral.

Pacientes e Métodos Sujeitos

Oitenta e seis pacientes consecutivos de LESj seguidos no Ambulatório de Reumatologia Pediátrica da Universidade Estadual de Campinas, entre março de 2010 e maio de 2016, foram incluídos neste estudo longitudinal. Os pacientes foram incluídos quando apresentaram: (1) no mínimo 4 critérios dos critérios classificatórios do Colégio Americano de Reumatologia 24,25; (2) idade menor de 18 anos na data de diagnóstico da doença; e (3) duração de seguimento de pelo menos 6 meses. Não incluímos os pacientes que não podiam submeter-se ao exame de ressonância magnética por claustrofobia ou aparelho, bem como pacientes com condições clínicas anteriores e não relacionados ao LES que poderiam influenciar a atrofia cerebral.

Noventa e cinco voluntários saudáveis foram recrutados da comunidade local como grupo de controle. Os controles saudáveis foram pareados para idade e sexo. Além disso, não incluímos aqueles controles que tiveram histórias de transtorno psiquiátrico diagnosticado por um médico ou que receberam medicamentos psicotrópicos.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP: 920/2007; CAAE: 0669.0.146.000-07). Todos os pacientes (ou parentes responsáveis) e voluntários assinaram o consentimento informado por escrito.

O estudo foi dividido em dois tempos, sendo considerado o tempo 1 os pacientes que realizaram a primeira RM (inicio do estudo) e após um período médio de 22,5±17,2 meses de seguimento, foi realizado a segunda RM (seguimento do estudo) considerado tempo 2 do estudo.

Os dados obtidos no projeto foram analisados considerando os dois tempos. As manifestações NP, clínicas e laboratoriais foram classificadas como presentes no inicio do estudo quando se apresentaram no momento do diagnóstico até a data da primeira RM e seguimento do estudo quando apresentaram as manifestações no dia seguinte à primeira RM até a data da segunda RM. A avaliação cognitiva, os sintomas de depressão e de ansiedade, a atividade e o dano da doença foram analisados no dia da primeira e da segunda RM.

Todos os indivíduos foram submetidos a uma avaliação NP. As manifestações NP foram classificadas de acordo com os critérios ACR 26,27. Nós excluímos indivíduos com manifestações NP secundárias, como infecção, drogas, distúrbios metabólicos ou eletrólitos, hipertensão e uremia. Um exame neurológico completo, bem como avaliação cognitiva e psiquiátrica, foi aplicado a todos os pacientes e sujeitos de controle na entrada do estudo, a fim de identificar o envolvimento do SNC. As manifestações NP foram classificadas de acordo com os exames de RM e classificadas como presentes no início do estudo ou durante o período de seguimento.

Avaliação cognitiva

Os pacientes foram submetidos à Avaliação Cognitiva Montreal (MoCA) na ocasião da avaliação neurológica 28. O teste MoCA é um instrumento breve de rastreio para deficiência cognitiva que acessa diferentes domínios cognitivos e que possui uma metodologia de aplicação bem determinada e rígida. Sua aplicação em outras doenças do tecido conjuntivo foi avaliada e sua eficácia comprovada, assim como em pacientes que apresentam lesões de substância branca. Atenção e concentração, funções executivas, memória, linguagem, habilidades viso-construtivas, conceituação, cálculo e orientação temporal e espacial são avaliadas. O tempo de aplicação do MoCA foi de aproximadamente 10 minutos. O escore total é de 30 pontos; sendo o escore de 26 ou mais considerado normal 28

. Em pacientes com tempo de escolaridade menor que 12 anos, há o acréscimo de 01 ponto ao valor obtido no teste.

Avaliação de humor e ansiedade

Todos os pacientes completaram o Inventário de Depressão Beck (BDI) 29,30 e o Inventário de Ansiedade Beck (BAI) 31,32. Essas escalas consistem em 21 itens, cada uma descrevendo sintomas comuns de depressão / ansiedade. O entrevistado é solicitado a avaliar o quanto ele ou ela tem sido incomodado pelos sintomas durante os últimos 30 dias em uma escala de 4 pontos variando de 0 a 3. Os itens são somados para obter uma pontuação total que pode variar de 0 a 63, sendo que quanto mais alto o score, maior a presença de sintomas de depressão ou ansiedade.

Investigação clínica e laboratorial

O histórico médico, clínico e serológico de cada paciente foram inseridos em uma base de dados no momento do diagnóstico de LES. As seguintes variáveis foram incluídas

neste banco de dados: início da doença, definido como a idade em que ocorreu o primeiro sintoma claramente atribuível ao LES; idade ao diagnóstico, definida como a idade em que os pacientes preencheram quatro ou mais dos critérios revisados de 1997 para a classificação do LES 24,25; tempo de acompanhamento, definido como o tempo desde o início da doença até a data da primeira RM. As manifestações clínicas e laboratoriais foram classificadas e definidas de acordo com a ACR 24,25.

Os níveis de anticorpos anticardiolipina IgG e IgM (aCL) foram medidos por ELISA 33. A atividade do anticoagulante lupico (LA) foi detectada por ensaios de coagulação em plasma pobre em plaquetas obtidos por duas centrifugações, seguindo as recomendações do Comitê Científico e de Normalização do Subcomitê de Sociedade Internacional de Trombose e Homeostasia em LA 34. Essas medidas foram realizadas duas vezes em um intervalo de 12 semanas.

Atividade de Doença / Avaliação de Dano Cumulativo

A atividade da doença foi avaliada através do Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) 35. Os escores de SLEDAI variaram entre 0 e 105, sendo que pontuações ≥3 são consideradas como doença ativa 36

. O dano cumulativo de todos os pacientes foi avaliado através do Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)/ACR Damage Index (SLICC). Os escores do SLICC variam de 0 a 47 37.

Aquisição da Imagem de Ressonância Magnética

Todos os pacientes e controles foram submetidos ao exame de RM. As imagens de RM foram obtidas utilizando-se um aparelho de 3 Tesla. As imagens no plano sagital ponderadas em T1 (Aquisições em 3D obtidas no plano sagital “gradient echo” T1 ponderadas com espessura de 1mm, ângulo de exitação de 35º TR=22, TE=9, matriz de 256x220, FOV=230x250 cm, pixel 1x1) foram analisadas usando o programa Neuroline®, que é um programa semiautomático para quantificar os volumes cerebrais de corpo caloso e do ventrículo lateral. Neuroline® foi desenvolvido no Laboratório de Neuroimagem do Departamento de Neurologia da FCM- UNICAMP (Neuroline) e validado em relação aos programas padrão de segmentação de RM 38 e com excelente variação intra observador (r = 0,94) 39.

Os volumes do corpo caloso e do ventrículo foram corrigidos pelo volume intracraniano usando o volume cerebral médio do grupo controle: volume da estrutura

normalizada = (volume da estrutura do paciente × volume cerebral médio dos voluntários) / volume cerebral dos pacientes. Os escores padronizados foram representados por média e desvio padrão e determinados para todas as estruturas analisadas. Definimos a atrofia quando determinada estrutura apresentou um volume menor que dois desvios padrões da média obtida das estruturas dos indivíduos controles. E o aumento ventricular foi determinado quando o volume foi maior que dois desvios padrões da média obtida das estruturas dos indivíduos controles.

A progressão de atrofia foi determinada pela fórmula: (volume da estrutura na RM 2 – volume da estrutura na RM1) / volume da estrutura na RM1). A progressão foi expressa em porcentagem.

Usamos essa medida para crianças, pois, após 8 meses de idade, o corpo caloso assume a aparência de adultos em imagens sagitais 40.

Amostras de sangue

Foram colhidos 10 ml de sangue venoso na ocasião da coleta de sangue de rotina do paciente, no centro de coleta. As amostras de sangue foram centrifugadas (3000 rpm durante 15 min), e os soros separados foram mantidos em alíquotas a -80 ° C, até o momento do ensaio. Foram utilizados kits comercialmente disponíveis da BioVendor Laboratory Medicine Inc. (Candler, NC, EUA) para a analise dos níveis da proteína S100β e NF-H.

Análise estatística

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SPSS® Statistics versão 12.0. Realizamos o teste de normalidade Shapiro-Wilks.

O teste de Wilcoxon foi utilizado na análise longitudinal para comparar os achados de RM (volume cerebral, corpo caloso e ventricular; atrofia cerebral, corpo caloso e aumento de ventrículo) entre os tempos 1 e 2 (início e seguimento do estudo).

O teste de Mann-Whitney foi utilizado para comparar o volume cerebral, corpo caloso e ventricular com as manifestações NP, clinicas e laboratoriais. A atrofia cerebral, atrofia do corpo caloso e aumento ventricular para comprar com os escores de BAI, BDI e níveis de proteína S100β e NF-H entre os grupos.

O teste exato de Fisher foi usado para comparar variáveis categóricas, atrofia cerebral, atrofia do corpo caloso e aumento ventricular com as manifestações NP, clinicas e laboratoriais.

Utilizamos a correlação de Spearman para correlações entre anormalidades cerebrais estruturais e escores de BAI, BDI e níveis de proteína S100β e NF-H.

Para o modelo logístico multivariado foram selecionadas as variáveis que apresentaram p-valor menor ou igual a 0,20. Empregou-se o método forward stepwise com probabilidade de inclusão de 0,05 e de exclusão de 0,20. As medidas volumétricas foram expressas em centímetros cúbicos e são mostradas como média ± DP. Para todas as análises, o valor p<0,05 foi considerado estatisticamente significante.

Resultados Demográficos:

Incluímos 86 pacientes consecutivos com LESj [77 (89,5%) mulheres; com média de idade de 15,6±4,1 anos] com duração média da doença de 3,6±3,4 anos. O grupo controle foi constituído por 95 voluntários saudáveis [75 (78,9%) mulheres; com média de idade de 16,4±3,4 anos]. Os pacientes e controles foram pareados por idade (p=0,09) e sexo (p=0,110). Avaliação clínica e laboratorial:

Vinte e sete (31,4%) pacientes com LESj apresentaram atividade da doença (SLEDAI ≥ 3) no inicio e no seguimento do estudo (média de 3,28±4,63 vs. 2,69±3,43; respectivamente). No inicio do estudo, 34 (39,5%) pacientes com LESj apresentaram dano cumulativo e 37 (43%) pacientes apresentaram dano no seguimento.

As manifestações NP foram identificadas em 67 (77,9%) pacientes com LESj no inicio do estudo e em 45 (52,3%) pacientes no seguimento do estudo (p<0,001). A frequência de manifestações NP esta descrita nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1. Frequência das manifestações NP nos pacientes com LESj no início e no seguimento do estudo. Manifestação NP Até a data da primeira RM N= 86 (%) Entre a data da primeira e segunda RM N= 86 (%) Valor de p Manifestações NP Total 67 (77,9) 45 (52,3) <0,001**

Acidente Vascular Cerebral 6 (6,9) 0 (0) 0,028*

Cefaleia 20 (23,2) 14 (16,3) 0,516**

Convulsão 20 (23,2) 4 (4,6) 0,002**

Coréia 4 (4,6) 1 (1,2) 0,367*

Déficit cognitivo 10 (11,6) 17 (19,7) <0,001**

Estado Confusional Agudo 3 (3,5) 1 (1,2) 0,620*

Meningite Asséptica 1 (1,2) 0 (0) 1,000* Neuropatia Craniana 1 (1,2) 0 (0) 1,000* Polineuropatia 2 (2,3) 2 (2,3) 1,000* Psicose 5 (5,8) 1 (1,2) 0,210* Sintomas de Ansiedade 30 (34,8) 33 (38,3) <0,001** Sintomas de Depressão 16 (18,6) 19 (22,1) 0,433* *Fisher **Qui-quadrado Tabela 2. Níveis dos sintomas de depressão e ansiedade nos pacientes com LESj.

Sintomas de Depressão N (%)

Sintomas de Ansiedade N (%)

Leve Moderado Grave Leve Moderado Grave

Primeira RM 6 (6,8%) 5 (5,8%) 5 (5,8%) 16 (18,6%) 11 (12,8%) 5 (5,8%) Segunda RM 9 (10,4%) 5 (5,8%) 5 (5,8%) 19 (22,1%) 11 (12,8%) 3 (3,5%) Valor de p 0,681 0,985 0,985 0,795 0,985 0,922

Resultados do teste Qui-quadrado *p≤0,05

Os pacientes com LESj apresentaram os níveis da proteína S100β elevados no seguimento do estudo. No inicio do estudo a média dos níveis da proteína S100β foi de 163,95±176,9 pg / mL e no seguimento a média foi de 218,7±422,5 pg / mL (p=0,005).

Em relação aos níveis de NF-H, a dosagem no início do estudo foi elevada quando comparado ao seguimento do estudo. À média de dosagem no inicio foi de 118,7±205,6 pg / mL e no seguimento do estudo foi de 71,4±51,9 pg / mL (p=0,001).

Análise de ressonância magnética:

No inicio do estudo, observamos que o volume cerebral (média de volume de 1078,31±117,09 cm³ vs.1212,89±922,86 cm³; p=0,006) e o volume do corpo caloso (média de volume de 12,05±1,98cm³ vs. 19,64±13,03 cm³; p<0,001) foi significativamente menor em pacientes com LESj quando comparados aos controles (Tabela 3). O volume do ventrículo (média de volume de 23,05±18,63 cm³) foi significativamente maior nos pacientes com LESj quando comparados aos controles (16,87±11,85 cm³; p=0,009). Após um período médio de 22,5±17,2 meses de seguimento, não observamos uma redução significativa do volume cerebral (média 1070,83±121,86 cm³; p=0,157), e observamos um aumento significativo no volume do corpo caloso (volume médio de 12,58±1,63 cm³; p<0,001) em pacientes com LESj. Observamos aumento no volume do ventrículo (média 20,22±15,61 cm³; p=0,035) nos pacientes com LESj (Tabela 4).

Tabela 3. Comparação do volume cerebral, corpo caloso e ventrículo dos pacientes e controles. RM LESj N=86 CONTROLES N=95 Volume Cerebral Volume Corpo Caloso Volume Ventrículo Volume Cerebral Volume Corpo Caloso Volume Ventrículo Primeira RM 1078,31 ±117,09 12,05 ±1,98 23,05 ±18,63 1212,89 ±922,86 (p=0,006*) 19,64 ±13,03 (p<0,001*) 16,87 ±11,85 (p=0,009*) Segunda RM 1070,83 ±121,86 12,58 ±1,63 20,22 ±15,61 1126,16 ±107,91 (p=0,002*) 17,03 ±4,09 (p<0,001*) 14,79 ±4,97 (p=0,007*)

Dados expressos em média±DP (mm³) Resultados do teste Mann-Whitney

*p≤0,05 Tabela 4. Volume e atrofia dos pacientes com LESj no inicio (Primeira RM) e

seguimento (Seguimento RM) do estudo.

LESj N=86 Volume Cerebral Volume Corpo Caloso Volume Ventrículo Atrofia Cerebral n (%) Atrofia de Corpo Caloso n (%) Aumento de Ventrículo n (%) Primeira RM 1078,31 ±117,09 12,05 ±1,98 23,05 ±18,63 0 (0%) 0 (0%) 7 (8,1%) Segunda RM 1070,83 ±121,86 12,58 ±1,63 20,22 ±15,61 16 (18,6%) 8 (9,3%) 3 (3,5%) Valor de p 0,157 <0,001* 0,180 <0,001* <0,001* 0,180

Dados expressos em média±DP (mm³) Resultados do teste Mann-Whitney *p≤0,05

Não observamos atrofia cerebral e/ou atrofia do corpo caloso nos pacientes com LESj no início do estudo porém durante o período de seguimento, identificamos atrofia cerebral em 16 (18,6%) (p<0,001) e atrofia do corpo caloso em 8 (9,3%) (p=0,005) pacientes LESj. O aumento do ventrículo foi observado em 7 (8,1%) pacientes com LESj no início do estudo e em 3 (3,5%) pacientes LESj durante o período de seguimento (p=0,180) (Tabela 4). Não observamos atrofia cerebral, de corpo caloso e aumento de ventrículo nos controles no inicio e no seguimento do estudo.

A média de progressão de perda de volume cerebral nos pacientes com LESj foi de 1,67±2,71% e observada em 44 (51,16%) pacientes. Vinte e três (26,7%) pacientes LESj apresentaram redução de 2,31±5,48% do volume do corpo caloso. A média de progressão de aumento de ventrículo foi 5,03±9,81% e observada em 33 (38,37%) pacientes com LESj. Observamos 24 (25,35%; p<0,001) controles com perda da progressão de volume cerebral de 0,85±2,00% (p<0,001) e 11 (11,5%; p=0,013) controles apresentaram redução de 1,07±0,73% (p=0,013).

Significado clínico dos achados de ressonância magnética:

No inicio do estudo, quando analisamos o volume cerebral dos pacientes, foi associado com a presença de síndrome de Raynoud (p=0,023) e pleurite (p=0,047) e uma correlação com a pontuação do BDI (r-0,269; p=0,034). O volume do corpo caloso foi associado com presença de déficit cognitivo (p=0,011), presença de estado confusional agudo (p=0,013), anticorpo anti-dsDNA (p=0,036), anticoagulante lúpico (p=0,038) e úlceras mucosas (p=0,012). O volume ventricular foi associado com presença de manifestações NP (p=0,032) e úlceras mucosas (p=0,013) e foi correlacionado com a pontuação do BAI (r- 0,239; p=0,026).

Durante o período de seguimento, o volume cerebral foi associado com presença de anticorpo anti-dsDNA (p=0,027), úlceras mucosas (p=0,002) e nefrite (p=0,016); observamos correlação com a pontuação do MOCA (r=0,327; p=0,012), com a pontuação do BAI (r-0,385; p=0,002), com o dano da doença (r-0,215; p=0,047) e com os níveis séricos de S100β (r-0,269; p=0,029). O volume do corpo caloso foi associado com presença de leucocitúria (p=0,041), hematúria (p=0,019) e fotossensibilidade (p=0,042); foi correlacionado com a dose de corticosteroides (r=0,263; p=0,014) e com a pontuação do

MOCA (r=0,330; p=0,011). O volume ventricular foi associado com a presença do anticorpo anti-dsDNA (p=0,040) e correlacionado com a dose de corticosteroide (r=0,217; p=0,045).

No seguimento do estudo a atrofia cerebral foi associado com a presença de úlceras mucosas (p=0,021) e nefrite (p=0,017) e o aumento de ventrículo foi associado com serosite (p=0,038) em pacientes com LESj.

A perda do volume cerebral foi associada com a dose total de corticosteroide (p<0,001), a presença de vasculite (p=0,008), anti-Sm (p=0,002), hipocomplementemia (p=0,033) e rash malar (p=0,022), na analise multivariada a presença de vasculite (OR: 6,8; IC 95%: 1,29-35,72; p=0,023) foi independentemente associada.

Quando analisamos a perda do volume do corpo caloso obersvamos associação com a dose total de corticosteroide (p=0,048), a presença do anticorpo anti-Ro (p=0,034), uso de imunossupressor (p=0,003) e com os níveis de S100β (p=0,018), na analise multivariada o uso de imunossupressor (OR: 5,27; IC 95%: 1,12-24,77; p=0,035) foi independentemente associado.

A progressão de aumento do ventrículo foi associada com a dose total de corticosteroide (p<0,001), a presença de vasculite (p=0,008) e leucopenia (p=0,031), na analise multivariada a presença de vasculite (OR: 3,95;IC 95%: 1,02-15,23; p=0,045) e leucopenia (OR: 3,08; IC 95%: 1,03-9,18; p=0,043) foram independentemente associadas.

Discussão

Aproximadamente 70% dos pacientes com LESj apresentam manifestações NP. Devido ás complicações derivadas as manifestações iniciais e seu impacto na qualidade de vida desses pacientes, esse estudo teve como objetivo investigar a redução do volume cerebral e de corpo caloso e determinar as possíveis relações entre atrofia e características clínicas, laboratoriais e de tratamento da doença.

Observamos que os volumes e progressão de perda cerebrais foram significativamente menores em pacientes com LESj quando comparados aos controles nos dois tempos estudados. Quando comparamos as analises de RM adquiridas no estudo, não