O CAC é um dos mais comuns tumores malignos de glândula salivar (AL- KHATEEB, LABABNEH, 2007; WANG et al., 2007; COPELLI et al., 2008; SUBHASHRAJ, 2008), compreendendo cerca de 20% de todas as neoplasias malignas desta localização. O tumor merece destaque devido ao seu aspecto microscópico, comportamento biológico, índice de recidiva e disseminação sistêmica (da CRUZ PEREZ et al., 2006; BIANCHI et al.,2008).
O CAC acomete principalmente pacientes na quinta e sexta décadas de vida (KIM et al., 1994; KOKEMUELLER et al., 2004) e raramente crianças e adolescentes são afetados (KOKEMUELLER et al., 2004; da CRUZ PEREZ et al., 2006). Para alguns autores não há predileção de ocorrência em relação ao sexo (KOKEMUELLER et al., 2004), enquanto que para outros o tumor é mais comum em homens (da CRUZ PEREZ et al., 2006). Alguns autores encontraram uma alta prevalência no sexo feminino para os casos localizados na glândula submandibular (EL-NAGGAR, HUVOS, 2005). A lesão ocorre em glândulas salivares especialmente no palato, parótida, submandibular e sublingual (da CRUZ PEREZ et al., 2006), bem como, em outros locais como as glândulas lacrimais, esôfago e árvore traqueobrônquica (SPIRO et al., 1992; KUEL et al., 1995; RAPIDIS et al., 2005).
Do ponto de vista clínico, a maioria dos pacientes com CAC apresenta uma massa assintomática que pode estar presente há meses ou anos antes do diagnóstico, tendo uma história natural prolongada com crescimento lento até mesmo nos casos que desenvolvem recorrência local ou metástases à distância (TAKAGI et al., 2001; COHEN et al., 2004). O tumor tem um comportamento indolente (AN et al., 2004) mas, freqüentemente, mostra crescimento invasivo, recorrência e metástase tardia à distância
(WAHLBERG et al., 2002; SHIRAI et al., 2003; FREITAS et al., 2004; JIA et al., 2004; MISUMI et al., 2004; YASUMATSU et al., 2004; BOBBIO et al., 2008). O CAC também tem tendência a apresentar invasão perineural em estágios precoces (KOWALSKI, PAULINO, 2002) e disseminação hematogênica, que ocorre freqüentemente durante o curso da doença, embora a invasão para linfonodos cervicais seja bastante rara (KOKEMUELLER et al., 2004).
O CAC apresenta altas taxas de metástase à distância comprometendo seriamente o tratamento destes tumores. Metástases tardias são comuns e podem ocorrer mesmo depois de vários anos da ressecção do tumor primário (FRANÇA et al., 2001; SUNG et al. 2003)
O CAC caracteriza-se histologicamente por dois tipos de células: ductal e célula mioepitelial modificada que se apresentam tipicamente com núcleos angulares, hipercromáticos e freqüentemente citoplasma claro, proliferando em forma de lençóis ou ilhas em meio a um estroma hialino abundante (EL-NAGGAR, HUVOS, 2005). Estas células organizam-se em três padrões histopatológicos: cribriforme, tubular e sólido, os quais se relacionam com o prognóstico destes tumores (SHIBUYA et al., 1999; PEREZ-ORDONEZ, 2003; JIA et al., 2004; EL-NAGGAR, HUVOS, 2005).
Devido aos parâmetros clínicopatológicos acima descritos não serem inequivocamente preditores da atividade do CAC, estudos tem investigado vários marcadores imuno-histoquímicos buscando melhor entender o comportamento biológico desses tumores. Níveis de expressão do antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA) (CHO et al., 1999), do Ki-67 (CARLINFANTE et al., 2005), do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (VERED et al., 2002 ), do receptor do fator de crescimento epidérmico humano do tipo 2 (HER-2/neu), do p53 (CARLINFANTE et al., 2005), da E-caderina (FRANCHI et al., 1999) e da ciclina D1 (YASUMATSU et al., 2004), foram avaliados mas, os resultados ainda não são conclusivos. Apenas a p53 mostrou-se um consistente marcador de agressividade nos CACs, sendo altamente expressa no padrão sólido (YAMAMOTO et al., 1998), com elevadas taxas de LOH (do inglês, loss of heterozygosity) neste padrão (YAMAMOTO et al., 1996) e correlacionando-se com evolução clínica desfavorável (ZHU et al., 1997; da CRUZ PEREZ et al., 2006). Altas freqüências de hipermetilação no promotor da E- caderina e p16 também têm sido observados nos CACs (NISHIMINE et al., 2003; ZHANG et al., 2007).
Cavalcante (2008) estudando APs e CACs procurou identificar o polimorfismo - 160/CA da região promotora do gene CDH1 (E-caderina), na triagem de mutações no gene CTNNB1, e ainda na análise da expressão imuno-histoquímica das proteínas E- caderinaă eă -caderina destes tumores. Este estudo também correlacionou os achados imuno-histoquímicos com as possíveis mutações e polimorfismos. Os resultados do estudo indicam que a expressão imuno-histoquímica do complexo E-caderina/ - catenina pode estar relacionada com a quantidade e a diferenciação do componente mioepitelial e não com o comportamento biológico dos tumores estudados. Os casos que exibiram polimorfismo no gene da E-caderina apresentaram redução na expressão protéica e as possíveis mutações nos genes CTNNB1 parecem não influenciar na expressãoădaăproteínaă -catenina.
Miguelă(2005)ăcomparouăaăexpressãoădasăintegrinasă 2 1,ă 3 1 e 5 1ăemăAPsă e CACs e investigou a diferença de expressão destas integrinas entre os subtipos histológicos do CAC. Os resultados do estudo indicam que a reduzida expressão da integrinaă 2 1ăobservadaănosăCACsăpodeăestarărelacionadaăcomăaămenorădiferenciaçãoă dasăcélulasădesteătumorăeăqueăaăaăreduzidaăexpressãoădaă 5 1ăpodeăestarăassociadaăcomă o comportamento agressivo do CAC. Os resultados ainda sugerem que a ausência e/ou redução da expressão das integrinas estudadas no CAC sólido pode desempenhar algum papel na patogênese e no comportamento mais agressivo deste subtipo histológico.
Os estudos sobre tumorigênese do CAC foram também promissores quando aberrações cromossômicas foram examinadas por meio de oligonucleotide array e análise da LOH. O perfil de expressão gênica do CAC estudado por oligonucleotide array indicou que os genes superexpressos codificavam para a membrana basal (MB) e proteínas da matriz extracelular de diferenciação mioepitelial (laminina- 1,ă versican,ă biglican e colágeno tipo IV- 1).ă Outrosă genesă superexpressosă incluíamă fatoresă deă transcrição SOX-4 (do inglês, transcription factor SOX-4), família AP-2 (do inglês, activating protein 2) eă membrosă daă viaă deă sinalizaçãoă Wnt/ cateninaă comoă aă kinaseă caseína 1, épsilon e FZ-7 (do inglês, frizzled-7). Os genes pouco expressos codificavam para proteínas de diferenciação do tipo acinar (amilase, anidrase carbônica e proteínas salivares ricas em prolina). A perda de heterozigosidade no cromossomo 6q23-25 foi encontrada em 76% dos casos de CAC, sendo correlacionada com parâmetros prognósticos (LEIVO, 2006; CHEUK, CHAN, 2007).
O tratamento de escolha para o CAC é a ressecção total e o valor de outras modalidades de terapias adjuvantes permanece controverso (KOKEMUELLER et al., 2004). O tipo de tratamento varia de acordo com o estágio do tumor, sendo a cirurgia e radioterapia pós-cirúrgica os métodos mais freqüentemente utilizados seguido de apenas cirurgia (MATSUBA et al., 1984; GARDEN et al., 1995; AVERY et al., 2000; SUNG et al., 2003). Alguns estudos não encontraram diferença significativa entre os casos que receberam radioterapia pós-operatória ou somente cirurgia (KHAN et al., 2001; KOKEMUELLER et al., 2004). Entretanto, alguns autores demonstraram um melhor controle local da doença com o uso combinado de cirurgia e radioterapia principalmente nos casos com margens cirúrgicas positivas (MATSUBA et al., 1986; MIGLIANICO et al., 1987; AVERY et al., 2000; MENDENHALL et al., 2004).
Para alguns autores, mesmo com o controle local da doença conseguido com a terapia combinada, as metástases à distância são pobremente controladas e representam a maior causa de insucesso no tratamento (FORDICE et al., 1999; SHIRAI et al., 2003). A cirurgia eletiva do pescoço não tem sido recomendada uma vez que o risco de metástase cervical é relativamente baixo (PROKOPAKIS et al., 1999; KHAN et al., 2001; MENDENHALL et al., 2004), a não ser para aqueles casos com suspeita clínica ou cirúrgica de envolvimento linfonodal (da CRUZ PEREZ et al., 2006). Mas, alguns autores têm indicado o esvaziamento cervical no primeiro momento cirúrgico para os tumores de base de língua e nasofaringe por estes locais apresentarem uma grande quantidade de vasos linfáticos (MENDENHALL et al., 2004).
O comportamento clínico agressivo do CAC com recorrência local e metástase tardia à distância indica a necessidade de realização de exames periódicos por toda a vida do paciente (KOKEMUELLER et al., 2004). A taxa de sobrevida varia de 78 a 83,1% no período de 5 anos sendo reduzida para 57 a 65 % em 10 anos (TAKAGI et al., 2001, COPELLI et al., 2008; CICCOLALLO et al., 2009).
Vários estudos têm buscado investigar o papel de fatores prognósticos como a idade do paciente, a localização do tumor, o tipo e duração dos sintomas, o estágio clínico, o subtipo histológico, as margens cirúrgicas, a invasão perineural e a presença de metástase cervical na sobrevida dos pacientes. Alguns autores não confirmaram a idade como fator prognóstico significativo relacionado à sobrevida dos pacientes com CAC (KHAN et al., 2000; FRIEDRICH et al., 2003; KOKEMUELLER et al., 2004).
Para da CRUZ PEREZ et al. (2006) a idade acima de 45 anos foi considerada um significativo fator prognóstico para a doença. Os CACs localizados na cavidade nasal, faringe, laringe e brônquios apresentaram um pior prognóstico quando comparados aos diagnosticados na cavidade oral (CICCOLALLO et al., 2009). As lesões que se desenvolviam primariamente na glândula submandibular e no seio paranasal também apresentaram um prognóstico desfavorável quando comparadas aquelas localizadas na parótida ou palato (TAKAGI et al., 2001). Pacientes que apresentaram sinais e sintomas da doença no período inferior a 18 meses do diagnóstico também possuíam uma menor taxa de sobrevida (NASCIMENTO et al. 1986; da CRUZ PEREZ et al., 2006).
A parestesia, associada com os tumores da glândula parótida, seio maxilar e cavidade nasal, também foi descrita como um significativo fator prognóstico (SPIRO et al. 1974; da CRUZ PEREZ et al. 2006). O estágio tumoral tem sido relacionado como um importante indicador de comportamento do CAC, mostrando que pacientes em estágios avançados da doença têm apresentado um pior prognóstico (SPIRO et al., 1992; TAKAGI et al., 2001; SUNG et al., 2003; da CRUZ PEREZ et al., 2006). A maioria dos estudos revelou que pacientes diagnosticados com CAC com predominância do padrão histológico sólido têm um pior prognóstico quando comparados aos que apresentavam predominantemente os subtipos cribriforme e tubular (MATSUBA et al. 1986; NASCIMENTO et al., 1986; CHUMMUN et al., 2001; KHAN et al., 2001; CHHIENG, PAULINO, 2002; SUNG et al., 2003; KOKEMUELLER et al., 2004; EL-NAGGAR, HUVOS, 2005). Altas taxas de metástase à distância também têm sido observadas no padrão sólido (COPELLI et al., 2008). As lesões com este padrão são consideradas de alto grau de malignidade com taxas de recorrência de até 100% em comparação respectivamente com 50 e 80% para as variantes tubular e cribriforme (TOMICH et al., 1991; STALLMACH et al., 2002). Alguns autores destacam que o padrão tubular representa a forma mais diferenciada do CAC, tendo o prognóstico mais favorável (YASUMATSU et al., 2004). Outros estudos não confirmaram o subtipo sólido como fator prognóstico importante ao curso da doença (PROKOPAKIS et al., 1999; FRIEDRICH et al., 2003). A presença de tumor nas margens da ressecção, a invasão perineural e a presença de metástase cervical também têm sido descritos como fatores prognósticos negativos (FORDICE et al. 1999; PROKOPAKIS et al., 1999; TAKAGI et al., 2001; LICITRA et al., 2003; SUNG et al., 2003; KOKEMUELLER et al., 2004; RAPIDIS et al., 2005; da CRUZ PEREZ et al.,
2006). Alguns estudos não encontraram uma correlação entre invasão perineural e um pior prognóstico (SPIRO et al. 1974; MATSUBA et al. 1986; NASCIMENTO et al., 1986) mas, outros autores demonstraram um decréscimo na taxa de controle local da doença quando um maior número de fascículos nervosos estava envolvido pelas células tumorais (GRADEN et al., 1995).