CERÂMICA COMO EXCIPIENTE FARMACÊUTICO E SISTEMA

As primeiras aplicações e uso de materiais cerâmicos em seres humanos foram relatados na medicina e odontologia em 1920 como biorreparadores de tecido ósseo. E uma vez considerados biocompatíveis, esses biomateriais foram também testados nas últimas décadas como excipientes e como sistema de liberação de fármacos (PAUL; SHARMA, 2003). Muitos materiais têm sido utilizados em formulações farmacêuticas como excipientes: sílica, caulim, esmectitas, argilas minerais, alguns silicatos, como o talco e outros (HERMOSÍN et al., 1981; GALAN; LISO; FORTEZA, 1985; CARRETERO, 2002; LIRA, 2004; AGUZZI et al, 2007; DUREJA; PHARAM; MADAN, 2007).

Dentre os diferentes materiais, as argilas minerais são muito atraentes como carregadores e suportes para substâncias com propriedades farmacêuticas, devido sua capacidade de adsorver e desorver moléculas orgânicas (HOYO; VICENTE; RIVES, 2001; SOARES, 2003).

Alguns tipos de argilas fibrosas e lamelares são utilizadas com a finalidade de diminuir a viscosidade dos produtos (caráter tixotrópico), facilitando a administração (VISERAS; LOPEZ-GALINDO, 1999) e exibem outras propriedades desejáveis para produtos utilizados como desintegrantes, aglutinantes e diluentes. Essas argilas incham na presença de água e formam géis em baixa concentração, sendo quimicamente inertes e estáveis em ampla faixa de temperatura (WAI; DEKAY; BANKER, 1966; SOARES, 2003).

Outra argila utilizada como excipiente de fármaco é a bentonita. Esta pertence a família de esmectitas e também possui propriedade tixotrópicas que a torna ideal como agente suspensor em medicamentos (VISERAS; LOPEZ-GALINDO, 1999).

A bentonita é um material promissor para sua utilização como excipiente funcional em comprimidos, devido a sua capacidade de formar géis em concentrações baixas por intumescimento em água, sendo apropriada como agente ligante e desintegrante (SOARES, 2003; LIRA, 2004). Sua presença no TGI como excipiente de fármaco é de grande utilidade devido ao decréscimo na biodisponibilidade dos fármacos administrados oralmente e ação contínua decorrente a velocidade de adsorção controlada, assegurando os níveis plasmáticos eficientes por longos períodos de tempo (SOARES, 2003).

A argila bentonita se mostrou também efetiva como agente retardante de dissolução do aciclovir, decorrente da sua característica lipofílica (SOARES, 2003).

O material argiloso caulim também pode ser utilizado como excipiente farmacêutico. Esse é utilizado como veículo adsorvente e diluente em produtos farmacêuticos e pesticidas, além de proporcionar volume em cosméticos e ração animal (GOMES da SILVA, 2007).

No início da década de 80, Bajpai et al. (1988) deram início ao estudo da cerâmica como sistema de liberação controlada de proteínas, polipeptídeos e hormônios. Desenvolveram a ALCAP (“Alumino Calcium Phosphorous Oxide Ceramics”), biocompatível e não tóxica capaz de liberar esteróides continuadamente por 12 meses. Com baixo custo e fácil produção a ALCAP, juntamente com o tricálcio de fosfato (TCP), também foi testada in vitro, como liberador controlado do fármaco Azidothymidine (AZT), droga administrada em pacientes com AIDS e que causa efeitos colaterais graves, incluindo efeitos tóxicos sobre a medula óssea (BENGHUZZI; BARBARO; BAJPAI, PAUL; SHARMA, 2003).

A ZCAP (“Zinc Calcium Phosphorous Oxid Ceramic”), também desenvolvida por Bajpai (1988), foi testada em ratos diabéticos. Foram inseridos nesses animais implantes subcutâneos com cápsulas de ZCAP contendo insulina e medições de glicemia no sangue foram realizadas durante 6 semanas. A normoglicemia nesses animais foram mantidas por 3 semanas, determinando, portanto, o uso da ZCAP como possível dispositivo de liberação controlada de insulina para diabéticos (ARAR; BAJPAAI., 1992). Além disso, o uso da ZCAP pode trazer vantagens devido a liberação de traços de zinco de sua estrutura, gerando melhoria no processo de cicatrização de lesões (PAUL & SHARMA, 2011).

A hidroxilapatita (HA) é uma cerâmica similar aos ossos e dentes humanos. Suas propriedades físicas, químicas e biológicas a tornaram materiais implantáveis e substitutos ósseos aprovados pela Food and Drugs Administration (FDA) e que a torna possível como sistema liberador de drogas local, nos ossos (KUNDU et al., 2010), e drogas anti-cancêr (UCHIDA et al., 1992; PAUL & SHARMA, 2011).

Com relação às cápsulas biocerâmica TCPL (“Tricalcium phosphate-lysine”), foram realizados estudos de seu papel como sistema de liberação de DHEA (Deidroepiandrosterona). Esta consiste em um hormônio produzido pelas glândulas adrenais e é uma precursora de hormônios como a testosterona e estrógeno, dependendo do sexo, idade e outros fatores individuais. O estudo dessa biocerâmica teve como principal objetivo a liberação sustentada da DHEA e avaliar as alterações associadas a este sistema de liberação: em ratas foram observados efeitos proliferativo sobre os órgãos reprodutivos (ovários, útero, colo do útero e tubos) (NUNNERY et al., 1999; PAUL & SHARMA, 2011) e em ratos,

parecia mostrar mudanças fisiológicas nos órgãos reprodutivos (ZIZZI et al., 1999; PAUL & SHARMA, 2011).

Em sistemas de liberação de drogas, cerâmicos a base de fosfato de cálcio também estão sendo pesquisados, mas limitados ainda à liberação in vitro utilizando como fármacos os hormônios de crescimento, antibióticos e quimioterápicos (GUICHEUX et al., 1997; ITOZAKU et al., 1998; YAYLAOGLU et al. 1999).

Silveira (2007) utilizou a anortita, um vitrocerâmico biocompatível, como aplicação de veículo de fármaco in vitro. Esta apresenta propriedades de materiais inteligentes, ou seja, sofrem degradação de acordo com a variação de pH do meio em que se encontra, possui características compatíveis a sistemas reservatórios e é capaz de armazenar substâncias no interior de suas câmaras. A anortita e o fármaco teste (Prolopa – Levodopa + Benzerazida) foram submetidas a submersão em soluções tampão fosfato de pH 3,5 e 7,4 e a leitura de adsorbância mostrou que o fármaco acondicionado no interior das cápsulas de anortita foi liberado, apontando a viabilidade da realização de pesquisas que venham validar esse biomaterial como sistema de liberação de fármacos.

Roy et al. (2003) desenvolveram uma cerâmica nanoparticulada modificada a base de sílica como carregador de drogas fotossensíveis para aplicações em terapia fotodinâmica. Esta terapia consiste no tratamento de lesões e destruição de células cancerígenas e pré-cancerígenas por meio de reações fotoquímicas em que há a combinação da incidência do laser com a droga fotossensível.

Novicks (2009) e Munhoz Jr. et al. (2010) avaliaram a cerâmica nanoparticulada do tipo pseudoboemita in vitro, frente a adsorção e dessorção de dois tipos de moléculas farmacêuticas (Aciclovir e Atenolol). Este excipiente foi analisado por Espectroscopia de absorção no infra-vermelho, por Análise térmica diferencial (DTA), Termogravimétria (TG) e Espectroscopia no ultravioleta-visível (UV-vis), além de ser caracterizado por microscopia eletrônica de varredura (MEV), por difração de raios-X (DRX), medição da área específica pelo método de BET (área superficial específica) e ter a solução do fármaco com a pseudoboemita após a adsorção estudada via cromatografia de alta eficiência (CLAE). Determinaram que as interações entre os fármacos e a pseudoboemita são resultados da adsorção no caso do atenolol e aumento de solubilidade no caso do aciclovir. E ainda, por meio da MEV, determinaram que a pseudoboemita sintetizada apresentava alta porosidade, havendo expectativas futuras para seu uso como sistema liberador de fármaco.

A incorporação do medicamento comumente utilizado no tratamento da Leishmaniose, o Glucantime®, com a pseudoboemita também foi realizado no processamento

dos comprimidos, por prensagem direta a seco. Os comprimidos foram caracterizados por DRX, Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), TG e MEV. Foi também obtido o perfil de liberação do medicamento através de UV-vis para simulação in vitro. Os resultados permitiram observar que não houve reação entre o fármaco e o excipiente. Além disso, foi também observada a constância dos níveis plasmáticos in vitro (MARTINS et al., 2012).

O único adjuvante aprovado em humanos é o hidróxido de alumínio (GOTO et al., 1993; MOTA; LIMA; MELO, 2006; ROWE; SHESKEY; OWEN, 2006). Durante os últimos oitenta anos, algumas formulações de adjuvantes têm sido desenvolvidas, sendo que poucas foram testadas em triagens clínicas e a maioria nunca foi aceita para a vacinação, em razão da toxicidade e aos efeitos adversos (GUPTA; SIBER, 1995).

O termo adjuvante originou-se da palavra adjuvare que significa ajudar. Os adjuvantes consistem, então, em qualquer material capaz de promover ou ocasionar uma elevada e prolongada reposta imune a um antígeno, além de direcionar essa reposta imune para uma resposta protetora, evitando a doença. São imunopotencializadores, podendo ser compostos naturais ou sintéticos (MOREIN et al., 1996; CHIN; GIL, 1998; AUDIBERT; LISE, 2003). Seu uso é importante em vacinas, quando o antígeno possui baixa imunogenicidade. Sua utilidade é dependente de sua segurança e capacidade em estimular a imunidade por longos períodos (CHIN; GIL, 1998).

O hidróxido de alumínio é também classificado como boemita pobremente cristalina ou pseudoboemita (GOTO et al., 1993; ROWE; SHESKEY; OWEN, 2006). No entanto, a pseudoboemita é um oxi-hidróxido de alumínio, enquanto que o Al (OH)3 é um

hidróxido de alumínio. São, portanto, substâncias diferentes.

O adjuvante de hidróxido de alumínio induz o aumento da permeabilidade vascular associado a efeito tóxico sobre macrófagos. Tem sido largamente utilizado na prática de vacinas como a do tétano e hepatite B, e em uso veterinário para vacinas parenterais nos Estados Unidos e Europa (GOTO et al., 1993; ROWE; SHESKEY; OWEN, 2006), além de ter sido utilizado em vacinas experimentais anti-HIV, aumentado a produção específica de anticorpos (HART et al., 1990; RESENDE et al., 2004). É um material naoparticulado, com área superficial de 550 m2/g (JOHNSTON; EISE; FRY, 1991).

Sua utilização também pode acarretar em irritação, ressecamento e dermatites de contato com a pele e sua ingestão, em grandes quantidades, pode causar irritação gastrointestinal, vômito e náusea (ROWE; SHESKEY; OWEN, 2006).