Ciclo viral

A forma de transmissão dos poliomavírus JC e BK não é conhecida, mas acredita-se que a transmissão seja respiratória, pois há a possibilidade de células do trato respiratório participarem como sítio primário da infecção juntamente com células linfóides. A transmissão por via placentária também é uma forma de transmissão considerada possível (IMPERIALE; MAJOR, 2007).

Os poliomavírus entram nas células por endocitose. O poliomavírus BK liga-se ao ácido siálico e a gangliosídeos, penetrando nas células via cavéolas envolvido por caveossomos, que auxiliam na endocitose dos vírions conduzidos ao retículo endoplasmático e

internalizados no núcleo. O poliomavírus JC liga-se nas células por interações com o ácido siálico e com receptores de serotonina (5- HT2A), penetrando nas células através da endocitose clatrina dependente (IMPERIALE; MAJOR, 2007; PHO; ASHOK; ATWOOD, 2000; TAN; KORALNIK, 2010).

A organização do genoma dos poliomavírus é bastante conservada e a homologia entre os nucleotídeos é significativa entre os poliomavírus JC e BK. Os genes precoces são transcritos em uma direção do genoma e os genes tardios no sentido oposto a partir da fita complementar, dirigidos por promotores da região reguladora. A transcrição, realizada pela RNA polimerase II, gera um mRNA inicial que é processado pós-trancricionalmente originando um mRNA grande e um pequeno. Esses mRNAs são traduzidos no citoplasma originando duas proteínas, os antígenos grandes (Ag T) e os pequenos (Ag t) (KHALILI; STONER, 2001; MADIGAN et al., 2010).

O Ag T é uma fosfoproteína de aproximadamente 70 aminoácidos, que possui múltiplas funções como a de iniciação da replicação do DNA viral e regulação da expressão de outras proteínas, sendo a única proteína essencial para a replicação do DNA viral. A proteína serve também como sítio de reconhecimento para citotoxicidade mediada por células T (SANTOS et al., 2008). O Ag T induz as células a entrarem na fase S do ciclo celular, o que recruta as proteínas da replicação celular que atuarão em favor da replicação do genoma viral. Isso acontece por interação entre o Ag T e proteínas como a pRb e os fatores de transcrição E2F (IMPERIALE; MAJOR, 2007). Já o Ag t é uma proteína rica em cistina com tamanho que varia de 124 a 194 aminoácidos. Esse antígeno pode induzir a tumorigenicidade alterando a progressão do ciclo celular e inibindo a apoptose (SANTOS et al., 2008).

Para que ocorra a replicação, o Ag T se liga à origem de replicação e recruta a DNA polimerase celular por interação com a enzima. Com a abertura da dupla fita, outras proteínas celulares do processo replicativo são mobilizadas por interação com o Ag T e ao final são produzidas duas moléculas circulares de DNA ligadas. Juntamente ao início da replicação do DNA, é iniciada a transcrição da região tardia, produzindo as proteínas de capsídeo VP1, VP2 e VP3. A VP1 é a principal proteína participante da adsorção viral e contém um sítio antigênico comum a todos os poliomavírus. Outra proteína reguladora importante, codificada pela região tardia, é a agnoproteína. A agnoproteína perturba as funções celulares do hospedeiro, como o

reparo do DNA e a progressão do ciclo celular (IMPERIALE; MAJOR, 2007).

A montagem das partículas virais começa por translocação das proteínas do capsídeo para o núcleo e incorporação do DNA ao capsídeo. Não é conhecido o mecanismo de saída dos vírus das células, porém é sugerido que os vírus saiam após provocar lise celular em conjunto com apoptose. Outras hipóteses afirmam que os vírus podem deixar as células mantendo-as intactas (AHSAN, 2006; IMPERIALE; MAJOR, 2007; MADIGAN et al., 2010).

II.1.5 Infecção

Os poliomavírus humanos parecem preferir determinados tecidos para a replicação. O poliomavírus BK tem boa replicação em células epiteliais humanas e em fibroblastos, e o poliomavírus JC parece estritamente neurotrópico, infectando células gliais fetais humanas ou células cerebrais de adultos (IMPERIALE; MAJOR, 2007; TAN; KORALNIK, 2010).

A soroprevalência dos poliomavírus humanos é consideravelmente alta, estando entre 60 – 80% na população em geral. Um estudo de Egli e colaboradores (2009), no qual amostras de sangue de doadores foram analisadas por ensaios imunológicos, retratam bem esses dados de prevalência. Das 400 amostras avaliadas houve soroprevalência de 82% para o poliomavírus BK e 58% para o poliomavírus JC (EGLI et al., 2009).

A primoinfecção por poliomavírus ocorre comumente na infância e posteriormente o vírus se mantém em latência no tecido renal e/ou em células mononucleares do sangue, que são sítios importantes de latência dos vírus. Durante o período de latência não se sabe ao certo se o DNA fica na forma epissomal nas células ou se é integrado. Alternativamente ao estabelecimento de latência podem instalar-se infecções crônicas, não sendo raro nesses casos a excreção dos poliomavírus na urina em grandes quantidades. Entretanto, nenhuma enfermidade foi associada à grande eliminação viral pela urina nos portadores crônicos (SANTOS et al., 2008; TAN; KORALNIK, 2010).

As infecções nem sempre são benignas, o poliomavírus JC causa a LMP e nefropatia e complicações urinárias podem apresentar-se como consequência de infecções causadas pelo poliomavírus BK (IMPERIALE; MAJOR, 2007; KHARFAN-DABAJA et al., 2007; PIRES et al., 2011; TAN; KORALNIK, 2010). A LMP é uma doença desmielinizante resultante da infecção lítica dos oligodendrócitos e

astrócitos causada pelo poliomavírus JC. A desmielinização forma placas com lesões multifocais, levando o paciente a apresentar sintomas como distúrbios musculares, deficiências cognitivas, demência, déficit sensorial e visual (BREW et al., 2010; IMPERIALE; MAJOR, 2007; TAN; KORALNIK, 2010). A nefropatia causada pelo poliomavírus BK é considerada uma grande causa de rejeição de transplante renal, em consequência da ação viral e da indução do processo inflamatório no rim transplantado. A infecção normalmente manifesta-se por disfunção renal, mas pode estar associada a apresentações clínicas como cistite hemorrágica, estenose uretral e nefrite tubulointersticial (AHSAN, 2006; SANTOS et al., 2008).

O poliomavírus BK pode ser reativado muitos anos depois da primoinfecção em situações como gravidez, infecção por HIV, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome nefrótica, transplante de medula óssea e de órgãos sólidos (AHSAN, 2006; BREW et al., 2010). Infecções concomitantes podem acontecer em imunodeprimidos levando a agravos do estado de saúde (ANDREI et al., 2007).