CICLODEXTRINAS MODIFICADAS

Além das formas convencionais das CDs, existem os seus derivados de CDs, os quais foram modificados sinteticamente a fim de se melhorar a solubilidade da CD (e seus complexos), melhorar o acoplamento e/ou associação entre as CDs e suas moléculas hóspedes, ligar grupamentos específicos em sítios de ligação, ou formar polímeros e estruturas contendo CDs imobilizadas insolúveis.

Muitas vezes as ciclodextrinas naturais não apresentam um bom meio para a encapsulação já que possuem certas limitações como a solubilidade, a toxicidade ou, até mesmo, o tamanho da cavidade, e com isso podem não comportar o hospedeiro. Por esses motivos, várias modificações nas cadeias das ciclodextrinas já foram desenvolvidas e

muitas ainda estão sendo estudadas já que o processo de modificação pode conferir várias características pertinentes.

A modificação na estrutura das ciclodextrinas ocorre nas hidroxilas que a compõem (Figura 7 a). Dos três grupos hidroxila presentes nas ciclodextrinas, as modificações mais suscetíveis de ocorrer são nas hidroxilas ligadas ao carbono 6 (C6) por serem mais reativas, pois, apesar de elas serem menos básicas que as hidroxilas ligadas ao carbono 2 (C2), os elétrons desse grupo de hidroxilas estão mais disponíveis, tornando-as mais nucleofílicas, portanto, mais reativas, que as hidroxilas ligadas ao C2 (Figura 7 b). Estas são mais básicas porque as hidroxilas em C2 são secundárias, porém essas hidroxilas se tornam menos reativas do que as hidroxilas ligadas ao C6 por estarem mais estericamente impedidas, comparativamente. Por outro lado, as hidroxilas ligadas ao carbono 3 estão mais inacessíveis para reações. Assim, as modificações geralmente ocorrem nas hidroxilas em C-6, que são as mais disponíveis para reações externas, como mostrado na Figura 7a.

Figura 7: Estrutura da β-ciclodextrina com suas hidroxilas em evidência a), ⁵⁸ anel glucosídico da β-CD explicando na qual ocorre possíveis modificações estruturais b)

Porém, existem alguns fatores que devem ser levados em consideração no momento de fazer uma ciclodextrina modificada. Há alguns desafios ao se trabalhar com as CD, pois muitas vezes, faz-se uma reação esperando que a molécula a ser ligada externamente na ciclodextrina reaja com as hidroxilas disponíveis, mas o que ocorre é que a molécula a reagir é complexada pela estrutura. A cavidade hidrofóbica tem, muitas vezes, uma tendência a interferir com o plano de modificação da estrutura da CD. ⁵⁸

Em 1995 Hirayama e colaboradores modificaram a E-ciclodextrina com vários anidridos. Todas as reações foram catalisadas por piridina e os tempos de reação variaram

OH + Nucleofílica

conforme o aumento da cadeia do anidrido. Eles utilizaram desde o anidrido acético até o dodecanoico para as modificações. Para o estudo posterior de encapsulação e liberação eles utilizaram apenas as estruturas modificadas com os anidridos acético até o hexanoico, as outras modificações não foram testadas, pois não tinham capacidade de encapsulação, mostrado em testes anteriores. No estudo de encapsulação foi empregado o fármaco molsidomina, um vasodilatador. Nas análises realizadas com os compostos encapsulados o grupo notou que, conforme aumenta a cadeia lateral da ciclodextrina modificada, menor é a taxa de liberação do fármaco. Além disso, como o fármaco apresenta uma alta solubilidade em água, a sua encapsulação nas ciclodextrinas modificadas promoveu uma liberação controlada mesmo. ⁵⁹

Em trabalhos anteriores grupo nosso de pesquisa, foram desenvolvidas redes de poliuretano reticulado à base de β-ciclodextrina (β CD) ou hidroxipropil-β-ciclodextrina (HP β CD) e polietilenoglicol de massas variadas (PEG 400, PEG 1500 ou PEG 4000). O objetivo deste trabalho foi ampliar o conhecimento sobre redes de poliuretano reticulado com base em CDs como um sistema de liberação controlada de fármacos. Para investigar o potencial de liberação nas redes preparadas, foram realizadas misturas físicas e complexos de inclusão contendo nifedipina. Os resultados mostraram que, para uma liberação de 80% da nifedipina pura, foram necessárias 3,37 h e para os complexos de inclusão com os poliuretanos de E-CD e HPE-CD, foram obtidos tempos de 11,53 e 9,25 h respectivamente. Portanto, complexos de inclusão entre as redes de poliuretano reticulado e NIF exibiram uma taxa de dissolução mais lenta do que o fármaco puro. ⁶⁰

No presente trabalho a E-ciclodextrina foi modificada através da reação de acilação com anidrido hexanoico em presença de piridina com o objetivo de tornar a parte externa da mesma com característica hidrofóbica.

LV e colaboradores relataram a modificação da E-CD com anidrido maleico utilizando dimetilformamida (DMF) como solvente. O grupo adicionou a β-ciclodextrina modificada em superplastificantes policarboxilatos aplicados em construção Civil com o objetivo de melhorar a fluidez e a trabalhabilidade do cimento sem necessitar de uma grande quantidade de água na formulação do mesmo. Para isto propuseram a acilação da E-CD. Esta metodologia também foi empregada no presente trabalho com o intuito de realizar a modificação daE-CD. ⁶¹

Polímeros e copolímeros de ciclodextrinas são desenvolvidos com o objetivo de formarem uma rede de ciclodextrinas para carregarem os compostos encapsulados em maior quantidade. Polímeros de ciclodextrinas podem ser preparados por ligação cruzada.

Ele pode ser reticulado por reação direta entre os seus grupos hidroxila com um agente de acoplamento para formar estruturas poliméricas insolúveis em água. Estes polímeros, por sua vez, podes ser utilizados para formação de fibras ou nanofibras para se ter uma melhor

liberação de fármacos. ⁶² Polímeros de ciclodextrinas estão sendo utilizados, ainda, para a separação e purificação com finalidade de remoção de poluentes e toxinas de águas residuais usando técnicas cromatográficas tais como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e cromatografia gasosa (GC). ⁶³ Ciclodextrinas modificadas são utilizadas, ainda, para separação de compostos enantiômeros em colunas quirais aplicados em cromatografias em geral. ⁶⁴ Derivados de ciclodextrinas também são utilizados na indústria farmacêutica com o objetivo de se ter uma melhor biodisponibilidade e prolongar o tempo de ação de fármacos. ⁶⁵