e ácido clorídrico concentrado. RMN de 1H (500,00 MHz, CDCl
3): 7,39 (dd, J = 7,9; 1,2 Hz,
1H), 7,36 – 7,21 (m, 11H), 7,10 (td, J = 7,7; 1,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,9; 1,6 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H).
Figura 65: Cromatograma em CLAE-UV do produto de decomposição formado a partir da degradação forçada
O teor (%) do itraconazol nas formulações submetidas à câmara climática também apresentou uma diminuição significativa ao longo de 90 dias, fora do limite estipulado pela ANVISA. Com o intuito de excluir a possibilidade de interação entre os fármacos, a alteração no teor do itraconazol também foi investigada. Diferente do clotrimazol, não foi encontrado na literatura científica estudos sobre a degradação do itraconazol. Dessa forma, foi recolhida uma alíquota diretamente do cromatógrafo no tempo de retenção do produto de degradação formado durante o estudo de estabilidade. Nesta análise, foi encontrado um pico com razão massa/carga, em uma intensidade bem menor, igual a 437,1931. O decaimento do teor (%) do itraconazol foi inferior em comparação ao clotrimazol, o que direcionou para a hipótese de uma interação do itraconazol com algum outro excipiente da microemulsão (Figura 66). Considerando a massa molecular de 437, que poderia advir da massa 419 com adição do íon amônio da matriz da espectrometria de massas, propomos que esse produto de degradação possa ser formado pela adição nucleofílica do álcool benzílico no CH2 que une a parte aromática fenólica com o anel
1,3-dioxolano.
Figura 66: Esquema de reação da possível interação do itraconazol na presença de álcool benzílico. Fonte:
elaboração própria do autor.
O estudo de estabilidade indicou que as formulações submetidas ao aquecimento constante não apresentaram resultados satisfatórios. No entanto, não descredencia a microemulsão contendo a associação do clotrimazol e itraconazol, porém é uma formulação que deverá ser mantida em refrigeração constante, sendo necessário o estudo de estabilidade de longa duração para uma avaliação completa.
6 CONCLUSÃO
Inicialmente foi realizado um estudo de compatibilidade entre o clotrimazol e itraconazol. Foram utilizadas técnicas de análise térmica, DSC e TG, além das técnicas de DRX e infravermelho. Foi observado uma mudança no perfil termoanalítico da mistura binária na curva de DSC, porém não é condizente com o processo de produção de medicamentos até o momento da sua administração pelos pacientes. Posteriormente, no desenvolvimento e validação da metodologia analítica por CLAE, foi concluído a inexistência de indicativo de qualquer tipo de interação entre os fármacos;
Foi possível a obtenção de um sistema microemulsionado contendo 1 % de clotrimazol e 1 % de itraconazol a partir do diagrama pseudoternário de fases. A fase oleosa, o álcool benzílico e a mistura Tween® 60 e propilenoglicol foram capazes de solubilizar maior concentração de ativos;
O aspecto visual da microemulsão foi transparente e pouco viscoso e, a caracterização físico-química indicou o tamanho de gotículas em escala nanométrica com distribuição uniforme, característico de um sistema monodisperso. O pH foi adequado para formulações de uso tópico, a CE e o IR indicaram que a estrutura da microemulsão é do tipo O/A;
A metodologia analítica desenvolvida por CLAE para a detecção simultânea do clotrimazol e itraconazol foi validada, demonstrando ser linear, exata, precisa e robusta para a análise de teor dos ativos no estudo de estabilidade e no estudo de permeação ex vivo, sendo aplicada para estes fins;
O estudo de permeação ex vivo indicou que o desempenho da permeação dos ativos na microemulsão foi influenciado pelo clotrimazol, responsável pela desorganização lipídica do estrato córneo devido às ligações de hidrogênio formadas entre o fármaco e a porção polar lipídica, facilitando então, a entrada do itraconazol nas membranas biológicas. Dessa forma, a microemulsão desenvolvida é considerada uma forma farmacêutica promissora de liberação modificada, como sistemas transdérmicos;
Os testes de irritação dérmica in vivo em camundongos suíços indicaram que a microemulsão não apresenta potencial para irritação dérmica devido à ausência de edema e eritema, sendo considerada segura para a aplicação na pele íntegra;
A microemulsão contendo a associação clotrimazol e itraconazol apresentou atividade inibitória in vitro satisfatória frente ao fungo S. brasiliensis, assim como a microemulsão com o clotrimazol isolado. Ambas as formulações apresentaram maiores halos de inibição, não diferindo entre si;
O estudo de estabilidade mostrou que a formulação contendo 1 % clotrimazol e 1 % itraconazol apresenta estabilidade física e química durante 90 dias apenas para as formulações mantidas em refrigeração. Os resultados referentes ao teor dos ativos para as formulações mantidas em aquecimento não foram satisfatórios. O clotrimazol é degradado em meio ácido resultando no produto (2-clorofenil)difenilmetanol, já relatado na literatura científica. Foi possível propor o mecanismo de degradação do itraconazol a partir da espectrometria de massas da alíquota referente ao tempo de retenção do produto gerado durante o estudo de estabilidade, indicando uma possível interação do itraconazol com o álcool benzílico, fase oleosa da microemulsão. Os resultados não invalidam a formulação desenvolvida, porém, é essencial a sua permanência sob refrigeração.
7 PERSPECTIVA
Novos estudos serão realizados estudando-se possíveis variações na microemulsão desenvolvida como a utilização de outras fases oleosas. Outros excipientes também poderão ser variados, com o objetivo de melhoramento da formulação.
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