Stephen B Hulley, Steven R Cummings e Thomas B Newman
TIPO DE ESTUDO ESTATÍSTICA DEFINIÇÃO
2. Coleta de dados sobre os desfechos Os investigadores usaram bases de dados eletrônicas para buscar os diagnósticos de doenças
neurológicas e realizaram um exame neurocomportamental completo aos cinco anos de idade naqueles que consentiram em participar (cegados para a qual das três coortes o participante pertencia).
A hiperbilirrubinemia e a desidratação não estiveram associadas a efeitos deletérios na saúde dessas crianças.
Embora o delineamento de dupla-coorte use duas amostras diferentes
de sujeitos, não deve ser confundido com o estudo de caso-controle (Capítulo 8). As amostras em um estudo de dupla-coorte são escolhidas com base nos níveis de uma determinada variável preditora. Por outro lado, em um estudo de caso-controle, as amostras são escolhidas com base na presença ou na ausência do desfecho.
Uma variante do delineamento de coortes múltiplas é comparar os
de uma população diferente. Um exemplo é um estudo clássico de Wagoner e colaboradores (6). Para determinar se os trabalhadores de minas de urânio apresentam uma incidência mais elevada de câncer de pulmão, os autores compararam a incidência de câncer respiratório em 3.415 trabalhadores de minas de urânio com a de homens brancos nos mesmos Estados. A maior incidência de câncer de pulmão observada nos trabalhadores contribuiu para estabelecer que a exposição ocupacional à radiação ionizante é uma causa importante de câncer de pulmão.
Pontos fortes e pontos fracos dos estudos de coortes múltiplas
O delineamento de coortes múltiplas pode ser a única forma factível de estudar exposições raras e exposições a potenciais fatores de risco ocupacionais ou ambientais. O uso de dados de censos ou registros para constituir um grupo-controle externo tem as vantagens adicionais de dar uma base populacional e de ser mais econômico. Afora isso, os pontos fortes desse delineamento são semelhantes aos dos demais estudos de coorte.
O problema do confundimento é acentuado em estudos de coortes
múltiplas, pois as coortes são montadas a partir de populações diversas que podem diferir de formas importantes (por outros fatores que não a exposição à variável preditora) a ponto de influenciar os desfechos. Embora algumas dessas diferenças, como idade e raça, possam ser pareadas ou usadas para ajustar os achados estatisticamente, outras características importantes poderão não estar disponíveis e, assim, gerar problemas na hora de interpretar as associações observadas.
■
ABORDAGEM ESTATÍSTICA EM ESTUDOS DE COORTERiscos, chances (odds) e taxas são estimativas da frequência de um desfecho dicotômico em sujeitos que foram acompanhados por um período de tempo. Essas três medidas estão fortemente relacionadas entre si, compartilhando o mesmo numerador – o número de sujeitos que desenvolveram um desfecho dicotômico. Nessas três medidas está implícito o conceito de estar em risco, que implica que, no início do estudo, o sujeito ainda não havia desenvolvido o desfecho de interesse. Em um estudo prospectivo sobre os fatores de risco para o
desenvolvimento do diabetes, não se pode afirmar que uma mulher que já tinha diabetes na linha de base está em risco, pois ela já desenvolveu o desfecho de interesse. Por outro lado, há condições episódicas, como descompensação de insuficiência cardíaca requerendo internação hospitalar, nas quais o desfecho de interesse pode ser a incidência de um novo episódio, mesmo se ele ocorrer em alguém que já o teve anteriormente.
Considere um estudo que acompanhou 1.000 pessoas ao longo de dois anos para ver quem desenvolvia câncer de pulmão, no qual ocorreram oito casos novos a cada ano. O risco, as chances e a taxa são mostrados na Tabela 7.2.
TABELA 7.2 Cálculos de risco, chances e taxa em um estudo que acompanhou 1.000 pessoas ao
longo de dois anos, tendo ocorrido oito casos novos de câncer de pulmão a cada ano
ESTATÍSTICA FÓRMULA EXEMPLO
Risco N de pessoas que desenvolveram o desfecho ÷ N de pessoas em risco 16 ÷ 1.000 = 0,016 Chances (odds)
N de pessoas que desenvolveram o desfecho
÷
N de pessoas que não desenvolveram o desfecho
16 ÷ 984 = 0,0163
Taxa* N de pessoas que desenvolveram o desfecho
÷
Pessoas-tempo em risco
16 casos ÷ 1.992 pessoas-ano = 0,008 casos/pessoas-ano
* O denominador para a taxa é o número de pessoas em risco no primeiro ano (1.000) somado ao número em risco no segundo ano (992).
Dessas três medidas, o risco é a mais fácil de compreender, pois é a mais familiar para a maioria das pessoas – o risco de desenvolver câncer de pulmão em dois anos foi de 16 em 1.000. As chances são a medida mais difícil de compreender intuitivamente – as chances de desenvolver câncer de pulmão foram de 16 em 984; felizmente, para desfechos raros (como nesse caso), as chances são quantitativamente semelhantes ao risco e não apresentam vantagem sobre ele. Em estudos que comparam dois
semelhante à razão de riscos (risco relativo). Esse fato tem grande importância em duas situações: a razão de chances é a base para os cálculos da regressão logística e é usada para obter uma estimativa aproximada do risco relativo em estudos de caso-controle (Apêndice 8B). As taxas, que levam em consideração o acúmulo de eventos ao longo do tempo, são expressas como o número de eventos dividido pelo número de pessoas-tempo em risco de desenvolvê-lo, ou seja, pelo tempo total de seguimento para cada um dos sujeitos do estudo, desde que o indivíduo esteja vivo, permaneça no estudo e ainda não tenha desenvolvido o desfecho.
Os estudos de coorte podem ser comprometidos pela perda importante
de sujeitos no seguimento, por tempos de seguimento desiguais entre os grupos ou pela ocorrência de óbitos ou outros eventos que impedem a
aferição do desfecho. Nesses casos, é útil comparar as taxas de
incidência entre os grupos – o número de desfechos dividido pelo número de pessoas-tempo em risco. Cada sujeito no estudo contribui com meses ou anos de pessoa-tempo, desde sua entrada na coorte até desenvolver o
desfecho de interesse ou ser “censurado” devido à perda no seguimento
ou ao óbito. A taxa de incidência em qualquer grupo do estudo é o número de desfechos no grupo dividido pelo somatório das pessoas-tempo
em risco naquele grupo. Assim como ocorre na razão de riscos (também
conhecida como risco relativo), pode-se estimar a razão de taxas como o
quociente entre as taxas em pessoas que têm e em pessoas que não têm um determinado fator de risco. O modelo de azares proporcionais de Cox fornece um método para a análise multivariada de dados desse tipo (às vezes chamados dados tipo “tempo até o evento”); esse método permite
estimar a razão de azares, que é similar à razão de taxas e ganhou
popularidade como medida de associação nas análises de regressão de
Cox.
Outros tópicos relacionados a estudos de coorte
A característica básica de um estudo de coorte é a definição de um grupo de sujeitos no início do período de seguimento. Os sujeitos devem ser apropriados à questão de pesquisa e estar disponíveis para o seguimento. Devem, também, ser suficientemente semelhantes à população para a qual os resultados serão generalizados. Além disso, o número de sujeitos
recrutados deve fornecer poder estatístico adequado.
A qualidade do estudo dependerá da precisão e da acurácia das aferições das variáveis preditoras e de desfecho. A capacidade de inferir sobre causa e efeito depende também da identificação e aferição de todos os potenciais confundidores (Capítulo 9), e a capacidade de generalizar para subgrupos da população depende da aferição de todas as possíveis
fontes de modificação de efeito. As variáveis preditoras podem mudar durante o estudo, e a decisão sobre repetir ou não as medições e a sua frequência depende do custo, da probabilidade de mudanças na variável e da importância que a observação dessas mudanças tem para a questão de pesquisa. Os desfechos devem ser avaliados com critérios padronizados e, quando sua avaliação puder ser influenciada pelo conhecimento acerca dos fatores de risco, recomenda-se que as pessoas que fazem essas avaliações estejam cegadas para as variáveis preditoras.
A capacidade de seguir a coorte inteira é importante, e os estudos prospectivos devem adotar uma série de medidas para alcançar essa meta (Tabela 7.3). Os sujeitos que planejam se mudar para lugares de difícil acesso durante o estudo ou cujo seguimento será dificultado por outros motivos devem ser excluídos desde o início. No momento do ingresso no estudo, o investigador deve coletar informações que permitam a localização em caso de mudança ou de falecimento, como endereço, número de telefone e e-mail do sujeito, de seu médico e de um ou dois amigos próximos ou familiares que não morem com o sujeito. Números de telefone celular e endereços de e-mail são particularmente úteis, pois, em geral, não mudam quando os sujeitos, amigos ou familiares mudam de endereço ou trocam de emprego. Se possível, obter algum número de identidade irá ajudar na determinação do estado vital de sujeitos perdidos no seguimento e na obtenção de dados de alta hospitalar. O contato periódico com os sujeitos uma ou duas vezes por ano ajuda a manter seu vínculo no estudo, a aumentar a acurácia dos desfechos de interesse e a precisar melhor o momento da sua ocorrência. Localizar os sujeitos para avaliações de seguimento às vezes pode demandar esforços persistentes e repetidos por correio, e-mail, telefone, ou até mesmo visita domiciliar.
TABELA 7.3 Estratégias para minimizar perdas no seguimento
1. Excluir sujeitos com alta probabilidade de perda a. Aqueles que planejam se mudar
b. Aqueles que podem não estar dispostos a retornar
c. Aqueles com problema de saúde ou doença fatal não relacionada à questão de pesquisa 2. Obter informações que permitam futura localização
a. Endereço, número de telefone (números de telefone celular são particularmente úteis) e e-mail do sujeito b. Número de identidade (p. ex., Social Security/Medicare*)
c. Nome, endereço, número de telefone e e-mail de amigos próximos ou parentes que não moram com o sujeito
d. Nome, e-mail, endereço e número de telefone do médico que acompanha a pessoa
Durante o seguimento†
1. Contato periódico com os sujeitos para coletar informações, fornecer resultados e oferecer apoio: a. Por telefone: pode ser necessário ligar durante finais de semana e à noite
b. Por correio: envios repetidos de mensagens por e-mail ou de cartões selados autoendereçados por correio normal
c. Outros: jornais, brindes com o logo do estudo
2. Para os que não podem ser localizados por telefone ou correio: a. Contatar amigos, parentes ou médicos
b. Solicitar o novo endereço por meio de serviços postais
c. Buscar o endereço por outras fontes, como listas telefônicas, Internet e, em último caso, serviços de crédito
d. Para sujeitos com Medicare, coletar dados sobre altas hospitalares da Social Security Administration e. Determinar o estado vital a partir do State Health Department ou do National Death Index***
Em todos os momentos
1. Tratar os sujeitos do estudo com atenção, carinho e respeito, ajudando-os a compreender a questão de pesquisa de modo que queiram atuar como parceiros para o sucesso do estudo.
† Isso pressupõe que os participantes do estudo tenham fornecido o consentimento informado para a coleta de informações de rastreamento e para os contatos de seguimento.
* N. de R. T. No Brasil, idealmente por meio do CPF.
** N. de R. T. No Brasil, as informações sobre altas hospitalares do SUS podem ser obtidas por meio do Sistema de Informações Hospitalares (SIH/SUS).
*** N. de R. T. No Brasil, pela Declaração de óbito junto às secretarias municipais ou estaduais de saúde.
■
RESUMO1. Em um estudo transversal, as variáveis são todas medidas em uma
única vez, sem distinção estrutural entre as preditoras e as de desfecho.
Os estudos transversais produzem evidências mais fracas a respeito
de causalidade do que os estudos de coorte, pois não demonstram que a variável preditora precede o desfecho.
2. Os estudos transversais são valiosos para fornecer informações
descritivas sobre prevalência e têm a vantagem de poupar tempo,
recursos financeiros e evitar o problema dos abandonos, típicos de um estudo de seguimento. Muitas vezes são úteis como o primeiro passo de um estudo de coorte ou experimental. É possível também
juntar estudos transversais na forma de séries de inquéritos com
ocorrem ao longo do tempo.
3. Os estudos transversais requerem um tamanho de amostra muito grande para estudar doenças e variáveis que são raras na população
geral, mas podem ser usados para estudar uma série de casos de uma
doença rara.
4. Em estudos de coorte, um grupo de sujeitos identificado no início do
estudo é acompanhado ao longo do tempo para descrever a incidência ou a história natural de uma condição e para identificar preditores (fatores de risco) para vários desfechos. A capacidade de medir a variável preditora antes da ocorrência do desfecho permite estabelecer a sequência de eventos e controlar os vieses em sua aferição.
5. Estudos de coorte prospectiva começam no início do seguimento e
podem demandar números elevados de sujeitos seguidos durante longos períodos de tempo. Essa desvantagem pode ser superada
identificando-se uma coorte retrospectiva na qual as aferições das
variáveis preditoras já foram feitas.
6. O delineamento de coortes múltiplas, que compara a incidência dos
desfechos em coortes que diferem quanto ao nível de uma variável
preditora (“a exposição”), é útil para estudar os efeitos de exposições
raras e ocupacionais.
7. Riscos, chances (odds) e taxas são três formas de estimar a
frequência de um desfecho dicotômico durante o seguimento; as taxas
de incidência, que levam em conta o número de pessoas-tempo entre os participantes que permanecem vivos e livres de eventos no estudo,
são a base para abordagens modernas de cálculo das razões de azares
multivariadas, por meio dos modelos de azares proporcionais de Cox.
8. As inferências sobre causa e efeito são fortalecidas medindo e
ajustando para todas as possíveis variáveis confundidoras. O viés na
avaliação dos desfechos pode ser prevenido padronizando as
aferições e cegando as pessoas responsáveis pela avaliação do
desfecho quanto aos valores das variáveis preditoras.
9. Os pontos fortes de um delineamento de coorte podem ser
comprometidos pelo seguimento incompleto dos sujeitos. As perdas
podem ser minimizadas excluindo sujeitos que se identifica desde o
início que poderão não estar disponíveis para o seguimento, coletando
mantendo-se em contato com todos os sujeitos regularmente.
REFERÊNCIAS
1. Andersen RE, Crespo CJ, Bartlett SJ, et al. Relationship of physical activity and television watching with body weight and level of fatness among children: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 1998;279(12):938–942.
2. Sargent JD, Beach ML, Adachi-Mejia AM, et al. Exposure to movie smoking: its relation to smoking initiation among US adolescents. Pediatrics 2005;116(5):1183– 1191.
3. Jaffe HW, Bregman DJ, Selik RM. Acquired immune deficiency syndrome in the United States: the first 1,000 cases. J Infect Dis 1983;148(2):339–345.
4. Kalantar-Zadeh K, Abbott KC, Salahudeen AK, et al. Survival advantages of obesity in dialysis patients. Am J Clin Nutr 2005; 81: 543–554.
5. Zito JM, Safer DJ, DosReis S, et al. Psychotropic practice patterns for youth: a 10- year perspective. Arch Pediatr Adolesc Med 2003;157(1):17–25.
6. Huang Z, Hankinson SE, Colditz GA, et al. Dual effect of weight and weight gain on breast cancer risk. JAMA 1997;278:1407–1411.
7. Pearce MS, Salotti JA, Little MP, et al. Radiation exposure from CT scans in childhood and subsequent risk of leukemia and brain tumors: a retrospective cohort study. Lancet 2012;380:499–505.
8. Newman TB, Liljestrand P, Jeremy RJ, et al. Outcomes of newborns with total serum bilirubin levels of 25 mg/dL or more. N Engl J Med 2006;354:1889–1900. 9. Escobar GJ, Liljestrand P, Hudes ES, et al. Five-year neurodevelopmental outcome
of neonatal dehydration. J Pediatr 2007;151(2):127–133, 133 e1.
10. Wagoner JK, Archer VE, Lundin FE, et al. Radiation as the cause of lung cancer among uranium miners. N Engl J Med 1965;273:181–187.
CAPÍTULO