Comparação da eficácia bioquímica: octreotide LAR ® versus implante subdérmico de octreotide

Todos os pacientes receberam tratamento com octreotide LAR® por três a 12 meses antes de serem incluídos neste estudo. O tempo decorrido entre a última dose do octreotide LAR® e a inserção do implante subdérmico de octreotide variou de 2 a 7 meses (mediana= 5). Os dados referentes ao uso prévio de octreotide LAR® foram obtidos através de revisão dos prontuários dos pacientes.

A mediana do GH pré-tratamento com octreotide LAR® foi mais alta quando comparada com o GH pré-tratamento com implante subdérmico de octreotide (p= 0,005) [Figura 22]. Apesar disso, não houve diferença na eficácia entre os tratamentos para atingir GH < 2,5 ng/mL: 7 de 11 pacientes (63,6%) com octreotide LAR® versus 9 de 11 (81,8%) em uso do implante subdérmico de octreotide (p= NS) [Tabela 13]. 10 10 N = Tratamento Implante LAR G H ( ng /m l) 100 80 60 40 20 0

Figura 22. GH pré-tratamento: octreotide LAR® versus implante. p= 0,005

A mediana do IGF-I pré-tratamento e a taxa de normalização do IGF-I não foram diferentes entre os dois tratamentos (30% vs 20%; n=10; p= NS) [Tabela 13].

Tabela 13. Eficácia bioquímica: octreotide LAR® _{versus implante}

BASAL (pré-tratamento) 6 MESES

octreotide LAR® implante

octreotide LAR® implante GH 26,0 (6,3-86,0) n=10 13,0 (2,0-48,4)* n=11 2,2 (0,13-5,0) n=11 1,4 (0,11-13,1) n=11 IGF-I 1035 (559-1922) n=9 1300 (490-1800) n=11 463 (227-1185) n=10 520 (230-1400) n=11

LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I; GH e IGF-I em ng/mL; * p< 0,05.

6. DISCUSSÃO

O octreotide subcutâneo é eficaz em controlar os níveis séricos de GH e IGF-I, promover redução do volume tumoral e melhorar os sinais e sintomas da acromegalia (73,120,134), mas a necessidade de múltiplas injeções subcutâneas diárias levou ao desenvolvimento do octreotide de ação prolongada, o octreotide LAR®, com eficácia também comprovada e que precisa de injeção intramuscular mensal. No entanto, o octreotide LAR® tem a desvantagem de necessitar de enfermeiro/médico treinado para administá-lo devido ao difícil processo de reconstituição da droga.

A preocupação com a adesão ao tratamento e comodidade dos pacientes que fazem uso crônico do octreotide LAR®, além dos dados que demonstram maior eficácia do octreotide subcutâneo administrado em infusão contínua (124,125), forneceram o substrato para o desenvolvimento do implante subdérmico de octreotide, uma nova forma de administração do octreotide, que tem por objetivo liberação contínua deste SA por seis meses.

O implante subdérmico de octreotide é inserido e removido através de procedimentos cirúrgicos simples e em ambiente ambulatorial.

O tratamento com o octreotide sob a forma de implante subdérmico promoveu melhora significativa dos sinais e sintomas da acromegalia, o que está de acordo com a literatura quanto à eficácia clínica do octreotide (19-23,72,73,119,125,131-147).

Após 6 meses de tratamento com um ou dois implantes (52 ou 104 mg de octreotide), houve redução significativa dos níveis de GH e IGF-I. Níveis de GH < 2,5 ng/mL foram atingidos em 9 de 11 (81,8%) pacientes, enquanto apenas 2 (18%) normalizaram IGF-I. Estes resultados não apresentaram diferença estatisticamente significativa quando comparados com a resposta prévia dos mesmos pacientes ao

octreotide LAR®, 63,6% (n=11) e 30% (n=10), respectivamente. A eficácia do implante subdérmico de octreotide em atingir níveis de GH < 2,5 ng/mL foi superior àquela descrita pela literatura (19-23,25,26,72,136-138,161-163). No entanto, a taxa de normalização do IGF-I foi inferior àquela apresentada na maioria dos estudos (19- 23,25,26,72,136,137,161,163), apesar de estar de acordo com outras pequenas séries (138,139,162). Existem três possíveis hipóteses para tal fato: (a) os pacientes selecionados não são bons respondedores ao octreotide; (b) resultados discordantes de GH e IGF-I e (c) a dose de octreotide por implante não foi suficiente para atingir melhores resultados. Considerando a primeira hipótese, pode ter ocorrido um viés de seleção, pois os resultados foram inferiores tanto para o octreotide LAR® quanto para o implante. Com relação aos 7 de 9 (78%) pacientes com valores discordantes de GH e IGF-I, estes estão muito além dos 8 a 28% descritos na literatura para pacientes com GH < 2,5 ng/mL e IGF-I elevado (50,160,223). Esta alta prevalência de discordantes tem várias explicações: dificuldade técnica na dosagem de IGF-I, carência de valores normais para a nossa população, estímulo tônico de GH sobre a secreção de IGF-I e presença de moléculas de GH biologicamente ativas sem imunoreatividade (224). Além disso, outra explicação está no fato de que o uso de ensaios mais sensíveis para GH faz com que valores de GH < 2,5 ng/mL se tornem altos, trazendo a necessidade de diminuir o ponto de corte para níveis mais baixos (160). No que diz respeito à dosagem de octreotide por unidade de implante (52 mg), pôde-se comprovar que o nível sérico de octreotide aos 6 meses com um implante foi inferior àquele alcançado com 30 mg de octreotide LAR®, ao contrário do que ocorreu com dois implantes (104 mg), justificando a necessidade de se desenvolver um implante com dose maior de octreotide.

O GH pré-tratamento foi significativamente mais baixo entre os pacientes que alcançaram GH < 2,5 ng/mL ao final dos 6 meses, o que está de acordo com Newman et al (193) e Bevan et al (72), que demonstraram ser mais provável a normalização de GH/IGF-I em uso de octreotide nos pacientes com GH pré-tratamento mais baixo. Tal fato ocorre com todos os tipos de tratamento, exceto com o pegvisomant. Com relação ao IGF-I, apesar do grupo de pacientes com 2 implantes apresentar IGF-I pré- tratamento significativamente mais elevado que o grupo de 1 implante, os 2 únicos pacientes que normalizaram o IGF-I neste estudo pertenciam ao grupo de 2 implantes demonstrando uma relação dose-resposta já descrita para o octreotide LAR® (22,24,25).

Fato interessante é que todos os pacientes que atingiram os critérios de controle bioquímico ao final dos seis meses de tratamento com implante subdérmico de octreotide, já apresentavam estes critérios ao final do primeiro mês, o que nos leva a acreditar que estes critérios funcionam como preditores a curto prazo da resposta final esperada com o uso do implante. A resposta ao teste agudo com octreotide subcutâneo (225-229) e a análise do perfil de expressão dos genes dos SSTR no tumor (230), embora não avaliados neste estudo, também podem ser usados como fatores preditores de resposta ao tratamento com octreotide.

Ao contrário do que é descrito com o uso prolongado do octreotide LAR® (23,25), não observamos progressiva normalização do IGF-I com o passar dos meses.

Os níveis de GH e IGF-I permaneceram estáveis até o final de seis meses, demonstrando que ocorre uma liberação contínua de octreotide pelo implante, o que foi comprovado pela dosagem dos níveis séricos deste análogo. Desta forma, talvez seja possível prolongar o tempo do tratamento com o mesmo implante sem perda de

eficácia, o que está sendo visto com a paciente #10 e já foi feito com o implante de GnRH desenvolvido com a mesma tecnologia (219).

Nesta série, o controle bioquímico obtido nos pacientes em tratamento primário foi semelhante àquele do grupo em tratamento adjuvante. Este dado está de acordo com os achados de Newman (73), Ayuk (163) e Cozzi (25), que compararam diretamente o tratamento medicamentoso nestes dois grupos, TP e TA.

Redução tumoral significativa (> 25% do volume tumoral) foi observada em 57,1% dos pacientes, sendo 3 de 4 em TP (75%) e 1 de 7 em TA (14%), confirmando os melhores resultados de redução tumoral com uso de octreotide nos pacientes em TP (27,28). Crescimento tumoral foi observado em um caso (#5), no entanto trata-se de uma paciente com distorção da anatomia selar após a neurocirurgia, o que dificultou a avaliação das dimensões tumorais e pode ter contribuído para uma avaliação não fidedigna de volume tumoral (23,72).

O tratamento com implante subdérmico de octreotide foi bem tolerado por todos os pacientes. O espectro de efeitos colaterais neste estudo foi comparável àquele descrito na revisão realizada por Freda (24), sendo que o efeito colateral mais comum foi a diarréia, de intensidade leve a moderada e resolução em menos de uma semana. A ocorrência precoce dos sintomas gastrointestinais seguindo à inserção do implante reflete a liberação imediata de octreotide na corrente sangüínea. Não houve relato de litíase biliar durante o uso do implante, mas 36% dos pacientes já apresentavam colelitíase assintomática ao entrar no estudo. Duas pacientes apresentaram anemia normocítica ao final do tratamento, sendo as hipóteses mais prováveis anemia ferropriva (hipermenorréia) associada à deficiência de vitamina B12 (efeito colateral do octreotide) ou anemia por deficiência de vitamina B12

isolada (201). Queda de cabelo transitória foi relatada por uma paciente, o que também já foi descrito na literatura como associado ao uso de octreotide (199).

O tratamento com octreotide resulta em redução da secreção de GH, insulina e glucagon, além de retardar a absorção de carboidratos, e isto pode afetar a tolerância à glicose (159,195). Neste estudo, houve melhora do controle glicêmico dos pacientes diabéticos, por outro lado quatro de seis pacientes com tolerância normal à glicose tornaram-se intolerantes, o que chama a atenção para a realização de uma monitorização cuidadosa do metabolismo glicídico nestes pacientes.

Neste estudo, houve redução significativa da freqüência cardíaca de repouso, assintomática, também descrita por outros estudos (24,149,200).

Assim, nesta série de pacientes, o implante subdérmico de octreotide demonstrou ser um tratamento seguro e com eficácia comparável ao octreotide LAR®, porém com normalização de IGF-I inferior ao descrito na literatura. Apesar de ter-se alcançado GH < 2,5 ng/mL e ≤ 1 ng/mL em 80% e 20%, respectivamente, dos pacientes tratados com um implante (52 mg), nenhum deles normalizou IGF-I, sugerindo a necessidade de se desenvolver um implante com maior dose de octreotide.

7. CONCLUSÕES

• O implante subdérmico de octreotide foi eficaz no controle bioquímico dos pacientes, tendo eficácia superior ao descrito na literatura para o GH e inferior para o IGF-I;

• O implante subdérmico de octreotide promoveu melhora da cefaléia e parestesia, além de redução tumoral;

• O tratamento com implante subdérmico de octreotide foi seguro e bem tolerado por todos os pacientes;

• A concentração sérica de octreotide foi significativamente mais alta no grupo de pacientes com 2 implantes e houve queda progressiva ao longo dos meses;

• Nesta série de pacientes, a eficácia do tratamento com implante subdérmico de octreotide foi comparável ao octreotide LAR®.