EFICÁCIA E SEGURANÇA DO IMPLANTE SUBDÉRMICO
DE OCTREOTIDE EM PACIENTES COM ACROMEGALIA
Giovanna Aparecida Balarini Lima
Dissertação de mestrado
apresentada ao programa de
Pós-Graduação em Medicina,
área de concentração em
Endocrinologia, da
Universidade Federal do Rio de
Janeiro, como parte dos
requisitos necessários para a
obtenção do título de Mestre em
Endocrinologia.
Orientadora:
Rio de Janeiro
Agosto – 2005
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina
Curso de Pós-graduação em Endocrinologia
EFICÁCIA E SEGURANÇA DO IMPLANTE SUBDÉRMICO
DE OCTREOTIDE EM PACIENTES COM ACROMEGALIA
Giovanna Aparecida Balarini Lima
Orientadora: Prof
a. Dr
a. Mônica Roberto Gadelha
Banca examinadora:
____________________________________
____________________________________
Ficha Catalográfica
Lima, Giovanna Aparecida Balarini
Eficácia e segurança do implante subdérmico de octreotide em pacientes com acromegalia / Giovanna Aparecida Balarini Lima. – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005.
xvi 119 f. : il. ; 31 cm.
Orientador: Mônica Roberto Gadelha
Dissertação (mestrado) – UFRJ, Faculdade de Medicina, Pós-graduação em Endocrinologia, 2005.
Referências bibliográficas: f. 71-102 1. Acromegalia – quimioterapia. 2. Octreotide – uso terapêutico. 3.
Antineoplásicos hormonais – uso terapêutico. 4. Octreotide – efeitos de drogas. 5. Fator de crescimento Insulin-Like I – efeitos de drogas. 6. Hormônio do crescimento – efeitos de drogas. 7. Receptores de somatostatina – efeitos de drogas. 8. Implantes de medicamento. 9. Relação dose-Resposta à droga. 10. Resultado de tratamento. 11. Endocrinologia - Tese. I. Gadelha, Mônica Roberto. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Pós-graduação em Endocrinologia. IV. Título.
Esta dissertação de mestrado é parte do projeto
de pesquisa intitulado “Protocolo de implante
subdérmico de octreotide: estudo de fase I, aberto,
dose-resposta para avaliar a eficácia e segurança do
octreotide em implante subdérmico em pacientes com
acromegalia”, que foi desenvolvido pelo Laboratório
Valera Pharmaceuticals em conjunto com o Prof.
Lawrence A. Frohman da University of Illinois at
Chicago.
Dedicatória
Aos meus pais, Teresa e João
Celso, e avós, Américo e Aída,
Aninha e Celso.
Agradecimentos
Ao meu marido, Juan Carlos, pelo incentivo, presença, participação e paciência durante o desenvolvimento deste trabalho;
À minha orientadora, Prof. Mônica Gadelha, por me introduzir nos caminhos da pesquisa clínica e pelo exemplo de dedicação e profissionalismo;
Ao Prof. Mário Vaisman, um chefe exemplar e verdadeiro pai nestes últimos quatro anos;
Ao Prof. Adolpho Milech, pelo estímulo diário em aprender cada vez mais;
Ao Prof. José Marcus Raso Eulálio, pelo interesse e dedicação na realização dos procedimentos cirúrgicos do estudo;
Ao Prof. José Gilberto Vieira, do Laboratório Fleury, pela disponibilidade e colaboração nas dosagens de GH e IGF-I;
Aos Drs. Romeu Cortes Domingues e Rafael Bastos, da Clínica Multi-Imagem / CDPI pela disponibilidade e auxílio na avaliação das ressonâncias magnéticas dos pacientes envolvidos neste estudo;
Ao Prof. Ronir Raggio Luiz pelos valiosos ensinamentos de estatística;
Ao Leonardo Vieira Neto, meu “braço-direito” no desenvolvimento deste estudo;
À Giselle Taboada, pela ajuda inestimável na análise dos dados, além de grande amiga;
À Ines Donangelo, pela preciosa amizade e incentivo na escolha da minha orientadora;
Às minhas companheiras de Mestrado – Flávia Regina van Haute, Lívia Lugarinho Corrêa e Evelyn Machado – pelos momentos bons e difíceis compartilhados, sempre;
À Nádia Queiroz, secretária do Serviço, pelo otimismo e incentivo diários;
“Não deves aceitar meus ensinamentos de pronto, a menos, e
até, que os entendas do teu próprio ponto de vista”
(Sidarta Gautama, 560-480 a.C.)
RESUMO
O tratamento da acromegalia com octreotide requer injeções
intramusculares mensais (octreotide LAR®). Foi desenvolvido um implante subdérmico de hidrogel não-biodegradável, contendo 52mg de octreotide que apresenta liberação in vitro quase linear da droga por seis meses. Este estudo avaliou dose-resposta, eficácia e segurança do implante em acromegálicos, além de comparar com a terapia com octreotide LAR®. Dados comparativos foram obtidos através de registros prévios sobre a resposta ao octreotide LAR®.
Onze pacientes (31-78 anos) foram randomizados para receber um ou dois implantes. Os pacientes foram avaliados mensalmente por anamnese/exame físico e dosagem sérica de GH, IGF-I e octreotide. Ressonância magnética de sela túrcica foi realizada antes e após 3 e 6 meses de tratamento.
A mediana do GH e IGF-I reduziu de 13 para 1 ng/mL e de 1300 para 520 ng/mL, respectivamente, com seis meses de tratamento. Níveis de GH < 2,5 ng/mL e ≤ 1 ng/mL foram alcançados, respectivamente, em 9 e 4 de 11 pacientes. Houve normalização do IGF-I em 2 pacientes, ambos com dois implantes. Nível de octreotide reduziu de 2570 para 775 pg/mL. Redução significativa do volume tumoral (> 25%) ocorreu em 4 de 9 pacientes. A freqüência de eventos adversos com implante foi similar àquela com octreotide LAR® e os pacientes preferiram o implante às injeções mensais.
Estes resultados indicam que o implante de octreotide é eficaz, seguro e bem tolerado por pelo menos 6 meses. A eficácia é comparável ao octreotide LAR® nestes pacientes. O sistema de implante pode oferecer maior comodidade e adesão ao tratamento.
Descritores: acromegalia, octreotide, hormônio do crescimento, fator de
crescimento semelhante à insulina tipo 1, implantes de medicamento.
ABSTRACT
Octreotide therapy of acromegaly requires monthly intramuscular injections (octreotide LAR®). A subdermally implantable, non-biodegradable hydrogel cartridge containing 52mg of octreotide that provides a near linear in
vitro release of the drug for six months has been developed. This study evaluated
the dose-response, efficacy, and safety of the implant in acromegalic patients, as compared to octreotide LAR® therapy. Comparative data is based on prior patients’ records for the octreotide LAR® responses.
Eleven patients (31-78 yrs) were randomized to receive one or two implants. Patients were evaluated monthly by physical examination and serum levels of GH, IGF-I and octreotide. Magnetic resonance was performed prior to and at 3 and 6 months after implant insertion.
Median GH and IGF-I decreased from 13 to 1 ng/mL and 1300 to 520 ng/mL with six months of treatment, respectively. Serum GH decreased to < 2,5 ng/mL and ≤ 1ng/mL, respectively, in 4 and 9 of 11 patients. Normalization of IGF-I levels was achieved in two patients, both with two implants. Median octreotide levels decreased from 2570 to 775 pg/mL. Significant (> 25%) reduction of tumor volume occurred in 4 of 9 patients. The frequency of adverse events with the implant was similar to that during octreotide LAR® and patients preferred the implant to monthly injections.
These results indicate that the octreotide implant is safe, well tolerated, and effective for at least 6 months. Its efficacy is comparable to that of octreotide
LAR®. The implant system may offer a greater convenience and improve patient compliance in the treatment of acromegaly.
Keywords: acromegaly, octreotide, growth hormone, insulin-like growth factor
SUMÁRIO
1. Introdução ………...1 2. Objetivos ………...3 3. Revisão de literatura ………...43.1. Acromegalia - Aspectos gerais
...4
3.2. Opções terapêuticas na acromegalia
...6
3.3. Os análogos da somatostatina no tratamento da acromegalia ...15 4. Pacientes e Métodos ………...34 4.1. Critérios de inclusão ...34 4.2. Critérios de exclusão ...34 4.3. Desenho do estudo ... 35 4.4. Protocolo do estudo………36
4.5. Descrição da população do estudo ...39
4.6. Descrição da medicação do estudo
...39
4.7. Procedimento de inserção do implante
...41
4.8. Procedimento de remoção do implante
...46
4.9. Ensaios para dosagem de GH, IGF-I e octreotide ...48
4.10. Avaliação do volume tumoral
...48
4.11. Análise estatística
...49 5. Resultados
...50 5.1. Procedimento de inserção e remoção dos implantes
...50
5.2. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos sinais e sintomas da acromegalia... ...50
5.3. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos níveis séricos de GH ...51
5.4. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos níveis séricos de IGF-I ...53
5.5. Níveis séricos de octreotide
...56
5.6. Efeito do implante subdérmico de octreotide no volume tumoral ...57
5.7. Tolerabilidade e efeitos colaterais
...59
5.8. Seguimento dos pacientes (1 mês após remoção dos implantes)...61
5.9. Comparação da eficácia bioquímica: octreotide LAR® versus implante
subdérmico de octreotide ...62 6. Discussão ...64 7. Conclusões ...69 8. Perspectivas futuras………...70 9. Referências Bibliográficas ...71 10. Anexos ...103
10.1. Anexo 1. Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa ……...103
10.2. Anexo 2. Aprovação da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa...104
10.3. Anexo 3. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ...105
10.4. Anexo 4. Características dos pacientes e resposta prévia ao uso de octreotide LAR® ...111 10.5. Anexo 5. Valores de referência de IGF-I
...112
10.6. Anexo 6. Emenda 1 ao protocolo
………..113
10.7. Anexo 7. Aprovação da Emenda 1 pelo Comitê de Ética em Pesquisa ……115
10.8. Anexo 8. Características dos pacientes no início do estudo e 6 meses do
implante subdérmico de octreotide
...116
10.9. Anexo 9. Controle hormonal ao longo dos 7 meses ...117
10.10. Anexo 10. Trabalho (Resumo) Publicado em Periódico Internacional…....118
Tabela 1. Incidência e prevalência da acromegalia ...4
Tabela 2. Remissão pós-operatória de acordo com diferentes critérios de cura...8
Tabela 3. Eficácia bioquímica do octreotide subcutâneo...22
Tabela 4. Eficácia bioquímica do octreotide LAR®...23
Tabela 5. Eficácia bioquímica do lanreotide SR/Autogel...24
Tabela 6. Comparação de eficácia bioquímica do octreotide SC/LAR versus lanreotide SR/Autogel
...26 Tabela 7. Redução tumoral em pacientes tratados com octreotide subcutâneo...29
Tabela 8. Redução tumoral em pacientes tratados com análogos da somatostatina de depósito: octreotide LAR e lanreotide
SR...30 Tabela 9. Agenda de
Eventos...38
Tabela 10. GH e IGF-I séricos antes e aos 6 meses de uso do implante subdérmico de
octreotide... ...54
Tabela 11. Concentração sérica de octreotide ao longo dos seis meses...57
Tabela 12. GH e IGF-I séricos antes do tratamento e após 1 mês da remoção do implante subdérmico de
octreotide...61 Tabela 13. Eficácia bioquímica: octreotide LAR® versus
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Os dois compartimentos da embalagem... ....40
Figura 2. Ferramentas para inserção do
implante...41
Figura 3. O melhor sítio de inserção: ponto médio entre o ombro e o cotovelo e no sulco entre o bíceps e o
tríceps...42 Figura 4. Anestesia
local...43 Figura 5. Incisão na
pele...43 Figura 6. Posição correta da cânula e
trocater……...44 Figura 7. O implante
hidratado...44 Figura 8. Posição correta das
mãos………...45 Figura 9.
Bandagem...45 Figura 10. Palpação para localizar o
Figura 11. Incisão na pele junto à ponta proximal do implante...47
Figura 12. A pinça é o instrumento usado para remover o implante...47
Figura 13. Sinais e sintomas durante o tratamento com implante subdérmico de
octreotide………...51 Figura 14. Resposta do GH ao tratamento com implante subdérmico de octreotide ...52
Figura 15. Resposta individual do GH durante 6 meses de tratamento com implante subdérmico de
octreotide...52
Figura 16. Resposta do IGF-I ao tratamento com implante subdérmico de octreotide... ...55
Figura 17. Resposta individual do IGF-I (ng/mL) durante 6 meses de tratamento
com implante subdérmico de
octreotide...55
Figura 18. Concentração sérica de octreotide (pg/mL) ao final de um mês de tratamento: 1 implante versus 2
implantes...56
Figura 19.Volume tumoral (cm3) ao longo do tratamento com implante subdérmico de
Figura 20. Imagem de ressonância magnética (T1 com gadolínio) do paciente 9...58
Figura 21. Variação da freqüência cardíaca com o uso do implante subdérmico de octreotide………... ...61
Figura 22. GH pré-tratamento: octreotide LAR versus implante...62
LISTA DE ABREVIATURAS
SA: somatostatin analogs, análogos da somatostatina CEP: Comitê de Ética em Pesquisa
CONEP: Comissão Nacional de Ética em Pesquisa D: diâmetro máximo do tumor
DPC: Diagnostic Products Corporation ECG: eletrocardiograma
FC: freqüência cardíaca
GH: growth hormone, hormônio do crescimento GHR: growth hormone receptor, receptor do GH
GHRH: growth hormone releasing hormone, hormônio liberador de hormônio do crescimento
GnRH: gonadotropin releasing hormone, hormônio liberador das gonadotrofinas HbA1c: hemoglobina glicosilada A1c
β hCG: subunidade beta da gonadotrofina coriônica humana HOMA: Homeostatic Model Assessment
HUCFF: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
IFS: isolated familiar somatotropinoma, somatotropinoma familiar isolado
IGF-I: insulin-like growth factor type-I, fator de crescimento semelhante à insulina tipo I
IM: intramuscular
LAR: Long-Acting Repeatable, liberação prolongada
ND: não disponível NS: não significativo
NYHA: New York Heart Association PEG: polietilenoglicol PRL: prolactina RIA: radioimunoensaio RM: ressonância magnética RT: radioterapia SC: subcutâneo
SR: Slow Release, liberação prolongada SST-14: somatostatina 14
SST-28: somatostatina 28
SSTR: somatostatin receptor, receptor da somatostatina TA: tratamento adjuvante
TCLE: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido TGI: trato gastrointestinal
TOTG: teste oral de tolerância à glicose TP: tratamento primário
TSH: thyroid stimulating hormone, hormônio estimulador da tireóide UFRJ: Universidade Federal do Rio de Janeiro
US: ultra-sonografia V: volume tumoral
A acromegalia é uma doença multissistêmica, decorrente do excesso de secreção de hormônio do crescimento (growth hormone, GH) e da conseqüente elevação dos níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (insulin-like growth factor-I, IGF-I), que cursa com uma taxa de mortalidade 1,3 a 4 vezes maior do que a população geral (1-10). Assim, é importante instituir um tratamento capaz de normalizar a taxa de mortalidade para a esperada de acordo com a idade e sexo do paciente.
Atualmente, o tratamento é considerado efetivo quando preenche os critérios de cura estabelecidos pelo consenso de Cortina/1999 (11): (a) doença clinicamente inativa; (b) nadir de GH < 1 ng/mL após teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com 75g de glicose e (c) IGF-I normal para idade e sexo. Além disso, estudos epidemiológicos demonstraram que a taxa de mortalidade pode ser normalizada quando são alcançados níveis de GH (randômico ou médio) menores que 1,0-2,5 ng/mL (5,6,8,9,10,12,13).
O tratamento primário de escolha é cirúrgico (14). Entretanto, as taxas de cura para macroadenomas, principalmente com expansão extra-selar, que respondem pela maioria dos casos de acromegalia, não chegam a 50% (7,15,16). Desta forma, torna-se necessária terapia complementar prolongada com medicamentos e/ou radioterapia (RT) em um grande número de casos.
Devido à crescente disponibilidade de medicamentos com boa eficácia e aos potenciais riscos da RT, esta fica reservada para os casos em que não se atinge o controle da doença com as terapias cirúrgica e medicamentosa (17,18). Por outro lado, o tratamento medicamentoso é amplamente utilizado, sendo o octreotide de liberação prolongada (Long-Acting Repeatable, LAR®) a droga de escolha
atualmente, pois é capaz de controlar os níveis séricos de GH/IGF-I em cerca de 70% dos pacientes (19-27) e de promover redução do volume tumoral em aproximadamente 57% dos casos (28), além de ser bem tolerado (24). No entanto, o octreotide LAR® tem o incoveniente de ser administrado sob a forma de injeções intramusculares mensais e apenas por enfermeiro/médico treinado devido ao difícil processo de reconstituição da droga. Sendo assim, visando diminuir o número de visitas ao hospital para aplicação da medicação, aumentar a adesão ao tratamento e melhorar a comodidade dos pacientes que fazem uso crônico desta medicação, foi desenvolvido o implante subdérmico de octreotide, que pode ter a duração de, no mínimo, seis meses.
O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia e segurança do implante subdérmico de octreotide em pacientes com acromegalia.
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivos Primários
2.1.1. Geral
• Avaliar a eficácia e segurança de 52mg (1 implante) e 104mg (2 implantes) de octreotide sob a forma de implante subdérmico em pacientes com acromegalia.
2.1.2. Específicos
• Avaliar a capacidade do implante subdérmico de octreotide: - induzir a supressão do GH sérico para < 1 ng/mL (pós-TOTG);
- induzir a supressão do GH randômico/média de 2 horas para < 2,5 ng/mL e ≤ 1 ng/mL;
- induzir a supressão do IGF-I sérico para níveis normais ajustados à idade; - reduzir os sinais e sintomas de acromegalia;
- reduzir o tamanho do adenoma hipofisário.
• Avaliar a segurança do octreotide subdérmico implantado através dos critérios: - eventos adversos;
- testes clínicos laboratoriais (Bioquímica/Hematologia).
2.2. Objetivos Secundários
• Avaliar a concentração sérica de octreotide a cada visita durante os seis meses do tratamento;
3. REVISÃO DE LITERATURA
3.1. Acromegalia – Aspectos Gerais
A acromegalia é uma doença debilitante e desfigurante que ocorre com a mesma freqüência em homens e mulheres (29). Pode ser diagnosticada em qualquer faixa etária, porém a idade média ao diagnóstico é 44 anos (30).
Estudos epidemiológicos europeus revelaram uma incidência anual média de 3,3 casos por milhão de habitantes com prevalência média de, aproximadamente, 58 casos por milhão (2,4,31,32) [Tabela 1]. Não existem estudos epidemiológicos brasileiros.
Tabela 1. Incidência e prevalência da acromegalia
Estudo n Incidência (por milhão) Prevalência (por milhão) Alexander et al, 1980 (2) 164 2,8 38 Etxabe et al, 1993 (31) 74 3,1 60 Bengtsson et al, 1988 (4) 166 3,3 69 Ritchie et al, 1990 (32) 131 4,0 63 Média 3,3 58
Apesar de ser uma doença rara, estudos demonstraram um aumento de 1,3 a 4 vezes na mortalidade de pacientes acromegálicos, quando comparada com controles de mesmo sexo e idade (1-10), devido à doença cardiovascular, respiratória e malignidade (1-6,10). Entretanto, este aumento na mortalidade pode ser diminuído se o tratamento instituído for capaz de reduzir os níveis séricos de GH (randômico ou médio) para menos de 1,0-2,5 ng/mL (5,6,8-10) e promover a normalização do IGF-I
A acromegalia ocorre como resultado da secreção excessiva de GH e da conseqüente elevação dos níveis séricos de IGF-I. A grande maioria dos casos se manifesta de forma esporádica, sendo causada por um adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropinoma) em 99% das vezes e, muito raramente, pela secreção eutópica ou ectópica do hormônio liberador de hormônio do crescimento (Growth
hormone releasing hormone, GHRH) e ectópica de GH [29,33,34]. Nos raros casos
familiares, o somatotropinoma pode fazer parte de duas síndromes neoplásicas hereditárias, a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (Multiple endocrine neoplasia type
1, MEN-1) e o complexo de Carney, ou pode ocorrer isoladamente em uma condição
denominada somatotropinoma familiar isolado (Isolated familiar somatotropinoma, IFS) [35].
Em função do caráter insidioso e da falta de conhecimento das características da doença por parte da população, o diagnóstico é freqüentemente realizado cerca de 8 a 10 anos após o aparecimento dos primeiros sinais e sintomas (30,36).
As manifestações clínicas da acromegalia incluem: aumento de extremidades, alterações crânio-faciais, hiper-hidrose, síndrome do túnel do carpo, artralgia, visceromegalia generalizada e acrocórdons, sendo a presença três ou mais destes últimos associada à existência de pólipos intestinais (37-39). A cardiomiopatia, hipertensão arterial, intolerância à glicose/diabetes mellitus, artropatia e apnéia do sono representam as complicações crônicas da doença (39). O aumento na incidência de neoplasia permanece controverso (10).
Os pacientes também podem apresentar sinais e sintomas decorrentes da compressão do tumor sobre as estruturas vizinhas (cefaléia, alterações visuais, dor facial, diplopia, hiperprolactinemia e/ou hipopituitarismo), os quais estão presentes
com freqüência na acromegalia, pois a maioria dos pacientes tem um macroadenoma na ocasião do diagnóstico (3). Hiperprolactinemia tumoral também pode estar presente, uma vez que 35% a 40% dos adenomas co-secretam GH e prolactina (PRL) [33].
Por fim, devido ao embrutecimento da face, deformidades antiestéticas e aumento de extremidades, associados à presença de diversas co-morbidades, os pacientes acromegálicos tendem à retração social por baixa auto-estima e à depressão, apresentando uma qualidade de vida aquém do desejável (40-43).
Para fazer o diagnóstico de acromegalia, o teste padrão-ouro é a dosagem do GH durante o TOTG. Este deve ser interpretado em conjunto com os níveis séricos de IGF-I (11,44). Após a confirmação clínico-laboratorial da doença, está indicada a realização de estudo de imagem da hipófise, preferencialmente com ressonância magnética (RM) de sela túrcica para identificação e caracterização do tumor. Nos pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico, o diagnóstico deve ser confirmado por estudo histopatológico com coloração pela hematoxilina-eosina e imunohistoquímica para os hormônios adeno-hipofisários e subunidade α dos hormônios glicoprotéicos (34,45).
3.2. Opções terapêuticas na acromegalia
3.2.1. Cirurgia
A cirurgia transesfenoidal é o tratamento primário de escolha para os adenomas hipofisários secretores de GH, sendo a via transcraniana usada raramente. A taxa de cura varia de 30-90% dependendo do critério utilizado (Tabela 2). Ao longo dos anos, o critério de cura bioquímica da acromegalia vem sendo alterado devido à
disponibilidade de ensaios de GH com maior sensibilidade e de ensaios para IGF-I (44). Na década de 80, uma redução dos níveis de GH para menos do que 5-10 ng/mL era admitida como um bom resultado (46). Além disso, nos anos 90, um nadir de GH após TOTG menor do que 2 ng/mL era considerado normal (7,16,47). O consenso de Cortina em 1999 estabeleceu um critério de cura mais rigoroso, baseado em IGF-I normal ajustado para idade e sexo e nadir de GH após TOTG menor do que 1 ng/mL (11). Entretanto, estudos recentes têm sugerido que, com o uso de ensaios mais sensíveis para GH, este ponto de corte deva ser reduzido, o que discriminaria melhor pacientes com doença ativa de indivíduos saudáveis (48-50).
Além disso, os principais fatores preditores de sucesso da cirurgia são os níveis pré-operatórios de GH, o tamanho/expansão tumoral e a experiência/habilidade do neurocirurgião. Vários autores demonstraram que a chance de cura cirúrgica diminui quando os níveis de GH pré-operatório estão acima de 10-20 ng/mL (15,51,52). Com relação ao tamanho tumoral, cerca de 80-90% dos pacientes com microadenoma e até 50% daqueles com macroadenoma com expansão extra-selar atingem os critérios de cura de Cortina/1999 (15,53,54). Por fim, um neurocirurgião é considerado experiente quando realizou mais de 100 cirurgias e apresenta movimento cirúrgico de pelo menos 25 cirurgias/ano (14).
As complicações da cirurgia transesfenoidal não limitam sua prática, sendo que diabetes insípido central definitivo, fístula liquórica, meningite e hipopituitarismo ocorrem com uma freqüência de até 12% e a mortalidade é menor que 2% (55,56).
Tabela 2. Remissão pós-operatória de acordo com diferentes critérios de cura
Autores Seguimento
pós-op (meses)* n Critérios** Remissão (%) Ross et al, 1988(46) 76 165 GH < 10 GH < 5 92,7 79,4 Fahlbusch et al, 1992 (57) 3 224 GH –TOTG < 2 GH < 5 71 56 Tindall et al, 1993 (58) 102 103 IGF-I normal GH < 5 81,3 76,2 Jenkins et al, 1995 (59) 48 † 78 GH < 5 GH < 2,5 44 33 Sheaves et al, 1996 (15) 46 100 GH < 2,5 42
van Lindert et al,
1997 (47) 34 56 GH –TOTG < 2 GH < 5 IGF-I normal 66 64 73 Swearingen et al,
1998 (7) 93 133 12 GH-TOTG < 2 IGF-I normal 64 58
Abosch et al,
1998 (55) 1 254 GH < 5 76
Freda et al, 1998 (16)
65 115 IGF-I normal e/ou GH-TOTG < 2 61 Ahmed et al, 1999 (60) 67 † 139 GH < 5 ou GH-TOTG < 1 ng/mL 74 Laws et al, 2000 (53) > 12 †† 86 IGF-I normal GH-TOTG < 1 67 52 Kreutzer et al, 2001 (61) 37 57 36 18 IGF-I normal GH < 2,5 GH-TOTG < 1 70,2 66,7 61,1 Shimon et al, 2001 (62) 42 † 91 IGF-I normal e GH-TOTG < 2 74 Minniti et al,
2003 (54) 95 92 IGF-I normal e GH-TOTG < 1 55
Beauregard et al, 2003 (12) 161 59 ou GH-TOTG < 1, e GH < 2,5 IGF-I normal 52 Conceição et al, 2003 (63) > 1 †† 43 GH < 2,5 IGF-I normal 82 47
LEGENDA:GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; TOTG= teste oral de tolerância à glicose; * média; ** GH em ng/mL; † mediana; †† duração.
3.2.2. Radioterapia
Representa, na maioria das vezes, a terceira linha de tratamento da acromegalia, sendo que as principais indicações incluem pacientes não controlados pelas terapias cirúrgica/medicamentosa [17,18,64].
O controle da hipersecreção hormonal ocorre de maneira lenta e muitas vezes incompleta. Em um trabalho que analisa um banco de dados de acromegálicos do Reino Unido, os níveis de GH diminuíram para valores < 2 ng/mL em 36% dos acromegálicos após dois anos, em 44% após cinco anos e em 59 % após 10 anos da RT convencional. Em relação ao IGF-I, este foi normalizado em 27% dos pacientes após 3 anos, em 53% dos pacientes após 7 anos e em 56% dos pacientes após 10 anos da RT (65). Porém, mesmo valores de GH menores que 2,0 - 2,5 ng/mL nem sempre indicam controle da doença, pois a pulsatilidade do GH pode não ser restaurada após a RT (66), explicando os níveis aumentados de IGF-I em 10 a 40% destes pacientes (17). Recentemente, em uma revisão de 13 estudos envolvendo 560 acromegálicos, Barkan (17) observou que, em média, apenas 36% dos pacientes normalizaram o IGF-I sérico após a RT convencional.
Se por um lado a RT tem resultados insatisfatórios na normalização do GH/IGF-I, ela é capaz de controlar o crescimento tumoral em mais de 90% dos pacientes com somatotropinoma (67).
As principais complicações da RT convencional incluem hipopituitarismo (50% em 5 anos), perda visual (< 0,2%, quando se usa dose fracionada de 180 cGy), neoplasia cerebral secundária (2,4% em 20 anos), aumento do risco de doença cerebrovascular e disfunção neurocognitiva (18,67-69).
A RT estereotáxica permite a administração de uma dose elevada de radiação ionizante, com alta precisão e mínimo efeito nocivo no tecido circunjacente (67,70). Sua eficácia tem se mostrado semelhante à da RT convencional (17). A diferença entre as duas modalidades está na maior rapidez com que se alcançam valores normais de IGF-I, em média após 1,6 anos na radiocirurgia, contra uma média de 7,1 anos após a RT convencional (70). Um estudo recente em que 26 acromegálicos foram submetidos à radiocirurgia estereotáxica, houve controle dos níveis de GH/IGF-I em 47% dos pacientes após 14 meses (71).
Com o emprego de técnica correta, a chance de dano ao nervo óptico com a RT estereotáxica é pequena. Os riscos de neoplasias secundárias, disfunção neurocognitiva e radionecrose são teoricamente minimizados pela menor exposição do tecido cerebral adjacente à radiação (70).
3.2.3. Medicamentos
O tratamento medicamentoso é a segunda opção terapêutica na acromegalia, já que em um grande percentual de pacientes não se obtém cura apenas com a cirurgia, devendo ser iniciada terapia adjuvante medicamentosa (14). Para tal, dispomos dos agonistas dopaminérgicos, dos análogos da somatostatina (somatostatin analogs, SA) e do antagonista do receptor do GH.
Os SA têm sido cada vez mais empregados como tratamento primário, principalmente quando a chance de cura cirúrgica é baixa (macroadenomas com expansão extra-selar) e os níveis de GH são menores do que 20 ng/mL (72), além de ser a melhor escolha nos pacientes com alto risco cirúrgico e naqueles que se recusam à cirurgia terminantemente (24,73).
3.2.3.1.
Agonistas dopaminérgicosOs agonistas dopaminérgicos ligam-se a receptores D2 nas células somatotróficas e, em pacientes com acromegalia ocorre uma supressão paradoxal da secreção de GH, produzindo respostas clínicas e laboratoriais variadas (74,75).
O primeiro agonista dopaminérgico disponível na prática clínica foi a bromocriptina, mas sua eficácia na acromegalia é baixa, sendo que uma revisão mostrou que foram alcançados níveis de GH < 5 ng/mL em 20% dos pacientes (112 de 549) e houve normalização do IGF-I em 10% (12 de 116), utilizando-se uma dose diária que variou de 5 a 80 mg/dia (74).
A cabergolina é um agonista dopaminérgico com alta afinidade pelos receptores D2 e meia vida prolongada que permite sua administração 1 a 2 vezes por semana. Sua eficácia e tolerabilidade são maiores quando comparada com a bromocriptina (76). Em uma série envolvendo 64 pacientes, Abs et al (77) observaram uma redução do GH para níveis < 2 ng/mL em 44% e normalização do IGF-I em 35%. Nos pacientes com tumores que co-secretavam PRL ocorreu supressão do GH em 56% e normalização do IGF-I em 50%. Níveis basais de IGF-I < 750 ng/mL também foram associados a uma maior taxa de controle da doença. Houve normalização dos níveis de IGF-I em 43% dos pacientes com IGF-I basal < 750 ng/mL e em 22% dos pacientes com IGF-I basal > 750 ng/mL. Por outro lado, um estudo recente com 14 pacientes não confirmou a melhor resposta bioquímica em pacientes com tumores co-secretores de GH e PRL (78).
A adição da cabergolina a pacientes acromegálicos resistentes aos SA de depósito parece ser eficaz. Cozzi et al (79) estudaram 19 pacientes resistentes ao
octreotide LAR® ou lanreotide SR® (Slow release) e evidenciaram normalização dos níveis de IGF-I em 42% dos pacientes, independente dos níveis iniciais de PRL.
Com relação à redução do tamanho tumoral, poucos dados estão disponíveis. Em um estudo de revisão, foi demonstrado que a bromocriptina promoveu redução do volume tumoral em 29% de 62 pacientes tratados (74). Abs et al (77) relataram redução tumoral < 50% em 5 de 9 pacientes tratados com cabergolina, mas uma redução > 50% foi encontrada nos pacientes com tumores mistos secretores de GH e PRL.
Os efeitos colaterais destas medicações são náuseas, constipação intestinal, cefaléia, xerostomia, congestão nasal e hipotensão postural (74). A freqüência destes efeitos é menor com a cabergolina, quando comparado com a bromocriptina (76). Um estudo com 455 pacientes demonstrou que apenas 3,5% apresentaram cefaléia e 2,2% tiveram hipotensão postural e náusea (80).
3.2.3.2. Antagonista do receptor de GH
O GH é uma proteína que contém 191 aminoácidos com duas pontes dissulfeto e 4 alfa-hélices, que atua através da ligação ao seu receptor específico (growth
hormone receptor, GHR), presente na superfície celular de vários tipos teciduais (81).
Para ativação do GHR, é necessária sua dimerização mediada pela molécula do GH. Inicialmente, o GH liga-se ao primeiro GHR através do denominado sítio 1, de alta afinidade; a seguir, o GH liga-se ao segundo GHR, através do sítio 2, causando a dimerização do GHR, com indução do sinal de transdução e geração de IGF-I (82).
A estrutura terciária da terceira alfa-hélice do GH é importante para sua atividade biológica, e a glicina, na posição 120 tem papel crítico (81). Camundongos
transgênicos que expressam um análogo do GH bovino, com substituição da glicina por arginina na posição 119 (correspondente à posição 120 do GH humano), apresentam nanismo e baixos níveis séricos de IGF-I (83-85). Da mesma forma, substituição da glicina por outro aminoácido, na posição 120 do GH humano converte a molécula de agonista em antagonista do GH. O análogo 120K liga-se ao primeiro GHR, mas a substituição do aminoácido impede a sua ligação ao segundo GHR, bloqueando a dimerização do receptor (84).
O análogo 120K tem meia-vida de aproximadamente 15 minutos e a conjugação deste peptídeo ao polietilenoglicol (PEG) aumenta a meia-vida para cerca de 70 horas, além de diminuir a imunogenicidade (86). Porém, a peguilação reduz a afinidade do sítio 1 pelo primeiro GHR. Assim, uma modificação adicional, a substituição de oito aminoácidos no sítio 1 removendo resíduos de lisina, melhora a afinidade pelo GHR (87). Esse antagonista do GHR, de administração subcutânea (SC), foi denominado pegvisomant.
O pegvisomant (Somavert®, Pfizer) representa uma nova classe de droga, pois sua ação é independente da densidade dos receptores de dopamina e somatostatina presentes no somatotropinoma. Ele age nos receptores periféricos de GH para bloquear sua ação (88).Assim, a administração do pegvisomant acarreta uma redução dos níveis séricos de IGF-I, com conseqüente aumento nos níveis de GH (87) por aumento na sua secreção por mecanismo de retro-alimentação negativa. Além disso, o alto grau de homologia entre esta molécula e o GH endógeno acarreta uma reação cruzada durante a dosagem deste hormônio. O nível sérico de GH, portanto, não deve ser usado como parâmetro em pacientes que façam uso de pegvisomant (87). Desta
forma, o objetivo bioquímico primário do tratamento com pegvisomant é normalizar os níveis séricos de IGF-I.
Em um estudo multicêntrico de 12 semanas, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com 112 pacientes acromegálicos, níveis séricos normais de IGF-I foram atingidos em 89% dos pacientes que receberam 20 mg/dia, SC, de pegvisomant (89).
Um trabalho posterior relata o resultado da avaliação de 152 pacientes com acromegalia tratados com pegvisomant nas doses tituladas de 10 a 40 mg por dia por até 18 meses. Nos pacientes tratados por pelo menos 12 meses, com dose média de 18 mg/dia, 97% alcançaram níveis séricos normais de IGF-I para idade e sexo, não havendo sinais de perda de eficácia com o uso prolongado (taquifilaxia) [90].
O pegvisomant administrado por 12 meses parece ser seguro, apesar de que dois pacientes com tumores grandes no início do estudo e que não tinham sido tratados previamente com RT, apresentaram aumento significativo do volume tumoral, necessitando abordagem cirúrgica em um caso e RT no outro (90). Além disso, dois pacientes apresentaram elevação reversível de transaminases dentro de 12 semanas do início do tratamento com pegvisomant (89,90). Os efeitos colaterais relatados em 10-30% dos 160 pacientes tratados com pegvisomant foram cefaléia, infecção de vias aéreas superiores, resfriado, dor e reação no sítio de injeção, astenia, diarréia, hipercolesterolemia e artralgia (90).
Nos acromegálicos, o uso de pegvisomant está associado a redução significativa na insulinemia e glicemia de jejum, bem como diminuição da resistência
insulínica calculada pela equação do modelo homeostático-HOMA (Homeostatic
Model Assessment)[30,91].
Finalmente, apenas um estudo avaliou a eficácia da terapia combinada de antagonista do GHR com SA, demonstrando que o tratamento com octreotide LAR® 30mg/1x mês associado a uma dose de 60 mg/1x semana de pegvisomant é tão eficaz quanto a monoterapia com pegvisomant diariamente (92).
3.3. Os análogos da somatostatina no tratamento da acromegalia
3.3.1. Biologia da somatostatina e seus análogos
A somatostatina (SST) foi isolada e seqüenciada pela primeira vez por Brazeau et al (93), em 1973, e descrita como o peptídeo hipotalâmico responsável pela inibição da secreção do GH. Trata-se de um polipeptídeo sintetizado a partir de uma molécula precursora, a pre-somatostatina, que é constituída pela pró-somatostatina e por um peptídeo sinalizador. A pró-pró-somatostatina, através de um processo proteolítico, dá origem a duas formas biologicamente ativas da SST: a SST-14 e SST-28, que corresponde à SST-SST-14 com extensão amino-terminal (94). Estudos subseqüentes demonstraram que a SST está distribuída amplamente pelo organismo, sendo encontrada no sistema nervoso central e periférico, além do trato gastointestinal (TGI), pâncreas, tireóide, supra-renais, rins, próstata, glândulas submandibulares, placenta e células do sistema imunológico (95-97). A SST-14 predomina no sistema nervoso central, enquanto a SST-28 é a principal forma no TGI (97).
As ações da SST são mediadas via receptores de membrana específicos, distribuídos em diversos tecidos, incluindo a hipófise anterior e outras áreas do
cérebro (córtex, sistema límbico, gânglios da base), o pulmão, o pâncreas exócrino e endócrino, a mucosa do TGI, as supra-renais e o tecido linfático (98,99). Cinco subtipos de receptor da somatostatina (somatostatin receptor, SSTR) foram clonados e caracterizados em humanos (SSTR1-5), sendo que todos são receptores acoplados à proteína G e seus genes estão localizados em diferentes cromossomos (100-105). Todos os cinco subtipos estão presentes nos adenomas hipofisários e na hipófise fetal, enquanto a hipófise de adultos expressa apenas quatro subtipos, estando ausente o SSTR4 (106-108). Já foi demonstrado que a inibição da secreção de GH ocorre via SSTR2 e SSTR5 (109,110), enquanto as ações antiproliferativas são controladas pelos SSTR 1-5 (111). A ativação dos SSTR1, 2, 4 e 5 promove interrupção do ciclo celular (112), enquanto dos SSTR2 e 3 induz apoptose (113,114). Por fim, a SST exerce efeito antiangiogênico, apesar de não se conhecer os mecanismos envolvidos (115).
In vitro, a SST endógena mantém seu efeito inibitório sobre a secreção de GH
nos somatotropinomas (109), no entanto, por apresentar meia-vida muito curta, inferior a 3 minutos, e efeito rebote da secreção hormonal após suspensão da infusão venosa, seu uso terapêutico é limitado (116). O desenvolvimento de análogos sintéticos deste hormônio com meia-vida prolongada e com ação mais potente sobre a inibição da síntese e liberação do GH permitiu um importante avanço no tratamento da acromegalia (116). Atualmente, os dois análogos disponíveis para uso clínico são os octapeptídeos cíclicos, octreotide e lanreotide. Ambos possuem maior afinidade pelos SSTR 2 e 5, sendo a afinidade pelo SSTR2 maior do que pelo SSTR5 (109).
3.3.2. Farmacocinética e farmacodinâmica dos análogos da somatostatina
O primeiro análogo disponível para uso clínico foi o octreotide, um derivado sintético octapeptídeo da SST, de administração SC, desenvolvido por Bauer et al em 1982 (117), que contém os aminoácidos essenciais para a ligação ao SSTR. O octreotide de curta duração (Sandostatin, Novartis) tem propriedades farmacodinâmicas semelhantes à SST, porém é mais resistente à degradação enzimática e tem meia-vida de 100 minutos após a injeção SC. Após sua aplicação, os níveis séricos de octreotide elevam-se em 30 minutos, o efeito máximo de supressão do GH é observado em 2-6 horas e a duração da ação é de 8-12 horas (118). A dose inicial habitual é de 100 µg a cada 8 horas, mas a dose diária necessária pode chegar a 1500 µg/dia (118-121). No entanto, doses elevadas da formulação SC devem ser usadas com cautela devido à ocorrência da rarasíndrome de dependência à droga (122). Perda do efeito supressor do octreotide com seu uso prolongado é incomum, havendo somente um caso descrito na literatura (105,123).
Devido à necessidade de múltiplas injeções SC diárias para atingir eficácia terapêutica, e a estudos que demonstraram melhor eficácia do octreotide quando administrado sob a forma de infusão SC contínua (124,125), foram desenvolvidas formulações de longa duração. Atualmente são comercializadas três apresentações: o octreotide depot (Sandostatin LAR, Novartis) para aplicação intramuscular (IM) glútea a cada 28 dias, o lanreotide depot (Somatuline SR, Ipsen) para aplicação IM a cada 7-14 dias e o lanreotide gel (Somatuline Autogel , Ipsen) para aplicação SC profunda a cada 28 dias. No Brasil, o lanreotide não está disponível.
O octreotide LAR foi desenvolvido através da incorporação do octreotide em microesferas de um polímero biodegradável, poli(DL-lactídeo-co-glicosídeo glicose) e está disponível nas apresentações de 10mg, 20mg e 30mg. Após a aplicação IM ocorre uma liberação bifásica da droga: primeiro, uma liberação rápida (na primeira hora após a injeção) correspondente à pequena quantidade de octreotide presente na superfície das microesferas, seguindo-se à queda transitória dos níveis séricos de octreotide até o sétimo dia, quando ocorre um aumento progressivo pela liberação da droga dos polímeros, alcançando um platô. O nível sérico máximo é atingido aproximadamente no 14o dia e os níveis permanecem elevados até o 35o - 42o dia (19,20). Na fase de platô (dias 14 a 42), a concentração plasmática média do octreotide permanece estável, semelhante àquela observada durante infusão SC contínua, com flutuação pico-vale de 25% quando comparada com 200% após injeção SC (19). A concentração de octreotide durante o período de platô atinge 350 ng/L para a dose de 10mg, 750 ng/L para 20mg e 1300 ng/L para uma única dose de 30 mg (21). Assim, a aplicação a cada quatro semanas leva a níveis estáveis e suficientes de octreotide para manter um efeito supressor constante da secreção de GH (19,20). No entanto, o intervalo entre as doses do octreotide LAR pode ser estendido para 6 semanas nos indivíduos com critérios laboratoriais e clínicos de bom controle (126,127).
O padrão de inibição da secreção de GH com o octreotide LAR no dia da injeção IM consiste numa rápida e curta supressão das concentrações séricas de GH, semelhante ao que ocorre nos pacientes que recebem injeção SC. Esta supressão inicial dura 8 a 12 horas e é seguida por um retorno do GH aos níveis séricos
pré-injeção até o sétimo dia. No dia 14, o máximo de supressão da secreção de GH é atingido e dura, pelo menos, quatro semanas (19).
A aplicação do octreotide LAR deve ser realizada por um profissional de saúde treinado, já que a adequada reconstituição da droga é um procedimento fundamental e o não cumprimento das diferentes etapas deste processo pode levar à redução da eficácia da medicação.
Antes do início da terapia com a formulação de depósito, a tolerância à droga deve ser testada com o octreotide subcutâneo. O fabricante orienta o uso do octreotide 100 µg SC a cada 8 horas por duas semanas, porém uma aplicação única de 100 µg SC parece ser suficiente para identificar efeitos colaterais que justifiquem a sua proscrição (45). A medicação deve ser administrada por via IM glútea, na dose de 20 mg a cada 4 semanas e o eixo GH/IGF-I deve ser reavaliado no dia da 4a aplicação. Caso sejam preenchidos os critérios laboratoriais de controle da doença (GH < 2,5 ng/mL e IGF-I normal para a idade), a dose deve ser mantida. Se, por outro lado, os critérios de controle da doença não forem preenchidos, a dose deve ser aumentada para 30 mg, administrados a cada 4 semanas (7,8,9).
O lanreotide é um octapeptídeo cíclico e, assim como o octreotide, foi incorporado a microesferas de um polímero biodegradável (polyactide-polyglycolide), o que permite liberação mantida do peptídeo. Da mesma forma que o octreotide LAR®, o lanreotide SR® apresenta um padrão bifásico de liberação com uma primeira fase rápida (na segunda hora após a injeção) correspondente à pequena quantidade do análogo presente na superfície das microesferas, seguindo-se à queda transitória dos níveis séricos de lanreotide até 48 horas, quando ocorre um aumento
progressivo de sua concentração sérica do terceiro até o 110 dia pela liberação da droga dos polímeros, alcançando um platô de 2,1±0,3 ng/mL (128). A concentração plasmática média do lanreotide mantém-se acima de 1ng/mL durante cerca de 14 dias (128), sendo necessário injeções em intervalo de 7-14 dias (127).
O lanreotide Autogel® é uma preparação aquosa do lanreotide que apresenta perfil farmacocinético de liberação prolongada, sendo a concentração sérica máxima de 6,8±3,0 ng/mL alcançada seis a 16 horas após a aplicação SC, seguida por uma lenta redução ao longo de 28 dias (129,130).
3.3.3. Critérios para avaliação da eficácia dos análogos da somatostatina
A avaliação da eficácia dos SA no tratamento da acromegalia é baseada em critérios clínicos (sinais e sintomas), bioquímicos (GH/IGF-I) e de imagem (tamanho do tumor).
3.3.3.1. Controle clínico da acromegalia
A maioria dos estudos demonstra que os SA promovem uma melhora dos sinais e sintomas da acromegalia, que incluem cefaléia, fadiga, sudorese excessiva, parestesia, artralgia e síndrome do túnel do carpo (19-23,72,73,119,125,131-147). No entanto, a redução dos sinais e sintomas da acromegalia ocorre em um percentual maior de pacientes do que o controle laboratorial da doença, provavelmente pelo beneficio na redução dos níveis hormonais, mesmo que não sejam atingidos os valores considerados seguros (24,148). Além disso, também ocorre melhora objetiva de complicações clínicas, como: melhora da estrutura e função cardíacas (149-152), diminuição da apnéia obstrutiva do sono por redução de partes moles das vias aéreas
superiores (153,154), redução da espessura das articulações (155), diminuição nos níveis de triglicerídeos, da LDL pequena e densa (156) e da lipoproteína (a) [157] e redução da resistência insulínica (158) e das necessidades de insulina (159), embora possa haver piora do controle glicêmico por inibição da secreção pancreática de insulina pelos SA (121).
3.3.3.2. Controle bioquímico
O controle bioquímico é avaliado pelos critérios de Cortina/1999 (11): normalização dos níveis de IGF-I e supressão do GH após TOTG para menos de 1 ng/mL. Além disso, uma vez que estudos epidemiológicos demonstraram que níveis de GH < 2,5 ng/mL (método de radioimunoensaio, RIA) estão associados à normalização da taxa de mortalidade (5,7) este valor de GH (randômico ou médio) também tem sido usado para avaliar eficácia bioquímica na maioria dos estudos (Tabelas 3, 4 e 5). No entanto, com o uso de ensaios mais sensíveis de dosagem de GH, níveis de 2,5 ng/mL não necessariamente se acompanham de normalização do IGF-I (160).
A eficácia da formulação de curta-duração do octreotide foi verificada em vários estudos, com número de pacientes que variou de 32 a 107 e duração de tratamento de 6 a 39 meses (Tabela 3). A supressão dos níveis de GH para < 2,0-2,5 ng/mL e a normalização do IGF-I ocorreram, respectivamente, em 22-53% e 32-68% dos pacientes.
Tabela 3. Eficácia bioquímica do octreotide subcutâneo
Autores n Duração
(meses) TP/TA Supressão de GH IGF-I normal
Sassolas et al, 1990 (119) 58 6-26 14/44 < 2 ng/mL: 22% ND Newman et al, 1998 (73) 107 39 26/81 < 2 ng/mL: 43% (TP) 22% (TA) 68% (TP) 62% (TA) Colao et al, 1999 (142) 45 6 25/20 <2,5ng/mL: 42,2% <1ng/mL(TOTG): 49% 51,1% Donângelo et al, 2003 (45) 32 Até 24 0/32 < 2,5 ng/mL:53% 32%
Com relação à eficácia do octreotide LAR e lanreotide (SR e Autogel), dados reunidos de diversos estudos demonstram uma grande variabilidade de resultados, provavelmente em função de diferenças no número de pacientes estudados (8 a 151 pacientes), no tempo de seguimento (3 a 89 meses) e nos critérios utilizados para avaliar a resposta do GH. Considerando os resultados destes estudos, níveis de GH <2,0-2,5 ng/mL e normalização do IGF-I ocorreram, respectivamente, em 33-79% e 12,5-87,5% dos pacientes em uso de octreotide LAR (Tabela 4) e, 27-78,3% e 34,8-76,2% daqueles em uso de lanreotide (SR e Autogel), (Tabela 5). LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I; TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; ND= não disponível; TOTG= teste oral de tolerância à glicose.
Tabela 4. Eficácia bioquímica do octreotide LAR®
Autores n Duração
(meses)
TP/TA Supressão de GH IGF-I
normal Lancranjan et al, 1995 (19) 93 9 ND < 2 ng/mL: 66,7% 57% Stewart et al, 1995 (20) 8 12 2/6 < 2,5 ng/mL: 62,5% 87,5% Lancranjan et al, 1996 (21) 101 27 ND < 2 ng/mL: 54,6% 65,3% Flogstad et al, 1997 (22) 14 18 4/10 < 2 ng/mL: 64,3% 64,3% Davies et al, 1998 (136) 13 Até 36 5/8 < 2 ng/mL: 50% 75% Lancranjan et al, 1999 (137) 151 12 49/102 < 2,5 ng/mL: 69,8% 65,8% Colao et al, 2001 (23) 36 12-24 15/21 < 2,5 ng/mL: 69,4% 61,1% Ayuk et al, 2002 (26) 22 Até 89 10/12 < 2 ng/mL: 36% 67% Bevan et al, 2002 (72) 15 6 15/0 < 2 ng/mL: 79% 53% Amato et al, 2002 (161) 8 24 8/0 < 2,5 ng/mL: 50% 50% Gilbert et al, 2003 (138) 9 6 9/0 < 2 ng/mL: 33% 12,5% Mangupli et al, 2003 (139) 11 8 7/4 < 2 ng/mL: 45,5% 27,3% Cozzi et al, 2003 (25) 110 48 51/59 < 2,5 ng/mL: 73% (TP) e 71% (TA) 67% (TP) e 78% (TA) Taboada et al, 2004 (162) 46 6 8/38 < 2,5 ng/mL: 66,7% 25,9% Ayuk et al, 2004 (163) 91 12 34/57 < 2 ng/mL: 62% (TP) e 70% (TA) 64%(TP) e 76% (TA)
Tabela 5. Eficácia bioquímica do lanreotide SR e Autogel
Autores n Duração
(meses) TP/TA Supressão de GH
IGF-I normal Al-Maskari et al, 1996 (140) 10 6 1/9 < 2,5 ng/mL: 60% 50% Caron et al, 1997 (164) 22 36 15/7 < 2,5 ng/mL: 27% 63,6% Colao et al, 1999 (142) 45 6 25/20 <1ng/mL (TOTG):57,7% < 2,5 ng/mL: 42,2% 57,7% Suliman et al, 1999 (143) 30 Até 24 9/21 < 2,5 ng/mL: 78,3% 34,8% Chanson et al, 2000 (165) 58 12 ND < 2,5 ng/mL: 41% 41% Baldelli et al, 2000 (166) 118 24 23/95 < 2,5 ng/mL: 77% 63% Cannavo et al, 2000 (144) 16 24 ND < 2,5 ng/mL: 68,8% 50% Verhelst et al, 2000 (145) 66 12 29/37 < 2,5 ng/mL: 45% 44% Cozzi et al, 2000 (167) 21 6 12/9 < 2,5 ng/mL: 57,1% 76,2% Attanasio et al, 2001 (168) 57 Até 36 25/32 < 2,5 ng/mL: 45,6% < 1 ng/mL: 15,8% 63,2% Amato et al, 2002 (161) 12 24 TP= 12 < 2,5 ng/mL: 58% 66,7% Caron et al, 2002 (129) 107 3 ND < 2,5 ng/mL: 56% ‡ 48%‡ Ambrosio et al, 2002 (146) 20 8 7/13 < 2,5 ng/mL: 65% 35% Attanasio et al, 2003 (169) 92 Até 48 30/62 < 2,5 ng/mL: 63% < 1 ng/mL: 25% 65% Caron et al, 2004 (170) 123 12 ND < 2,5 ng/mL: 68% ‡ 50%‡
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I; TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; ND= não disponível; TOTG= teste oral de tolerância à glicose. ‡Autogel.
Nos estudos que compararam as duas drogas nos mesmos pacientes (octreotide LAR® versus lanreotide SR/Autogel) [Tabela 6], observou-se que o lanreotide leva a uma taxa de controle de GH e IGF-I um pouco inferior à do octreotide em alguns (171-173), mas não em todos os trabalhos (161,174-177). No entanto, quando a eficácia do octreotide LAR® em pacientes não pré-selecionados para responsividade ao octreotide foi comparada com o lanreotide SR em uma meta-análise realizada por Freda et al (27), tanto a supressão do GH quanto a normalização do IGF-I foram alcançados numa maior proporção daqueles tratados com octreotide LAR versus lanreotide SR. Nesta mesma meta-análise, ficou estabelecido que a pré-seleção para responsividade aos SA foi preditor positivo da normalização do IGF-I, mas não da supressão do GH. Freda et al (27) também concluíram que a eficácia bioquímica dos SA é semelhante quando eles são usados como tratamento primário (TP) versus adjuvante (TA).
Tabela 6. Comparação de eficácia bioquímica do octreotide SC/LAR versus lanreotide SR/Autogel
Supressão de GH IGF-I normal Autores
n Duração
(meses) TP/TA OCT LAN OCT LAN
Razzore et al, 1999 (174) 38 6 12/26 <2,5 ng/mL:47%* 25% 50%* 42% Cozzi et al, 1999 (173) 12 6-24 7/5 <2,5 ng/mL: 33% 8,3% 41,7% 33,3% Turner et al, 1999 (171) 10 6-12 1/9 < 2,5ng/mL: 80% 77,8% 70% 55,6% Chanson et al, 2000 (172) 125 3-6 ND <2,5 ng/mL: 68% <1 (TOTG): 80% 54% 0% 65% 48% Kendall-Taylor et al, 2000 (175) 5 6 ND <2,5 ng/mL: 80% 80% 100% 100% Amato et al, 2002 (161) 12 24 12/0 <2,5ng/mL: 50% 58,3% 50% 66,7% Ashwell et al, 2004 (176) 10 7 1/9 <2,5 ng/mL: 90% 90%‡ 70% 90%‡
Van Thiel et al, 2004 (177)
7 12 4/3 < 2 ng/mL: 57% 42,9%‡ 42,9% 42,9%‡
* octreotide subcutâneo; ‡ lanreotide autogel.
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I; TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; OCT= octreotide; LAN= lanreotide; ND= não disponível; TOTG= teste oral de tolerância à glicose.
3.3.3.3. Controle do tamanho tumoral
Um grande número de estudos inclui a redução do tamanho tumoral como resultado da terapia com os SA (Tabelas 7 e 8). No entanto, não existe padronização na metodologia que define redução tumoral, com alguns autores usando alterações do maior diâmetro, enquanto outros usam mudanças no volume do tumor. O volume de tumores com forma elipsóide é medido pela fórmula de Di Chiro e Nelson (178), enquanto tumores de formas complexas, usualmente o caso dos somatotropinomas, devem ser medidos por uma fórmula que leva em consideração a área do tumor e a espessura do corte na RM (179).
A maioria dos autores define como redução significativa do tamanho tumoral uma diminuição de 10-25% no volume e/ou maior diâmetro do tumor (Tabelas 7 e 8). Diversos estudos avaliaram a redução tumoral em pacientes tratados com octreotide de curta-ação (SC). Tais estudos demonstraram redução tumoral em 43% dos pacientes submetidos à TP e 28% daqueles em TA (Tabela 7). Por outro lado, um número menor de estudos avaliou a redução tumoral nos pacientes tratados com as formulações de depósito. Sete estudos descreveram a redução tumoral como objetivo do tratamento com octreotide LAR® (Tabela 8), sendo que 80% dos pacientes em TP apresentaram redução tumoral enquanto apenas 28% daqueles em TA atingiram este objetivo. No que diz respeito ao lanreotide SR® (Tabela 8), nove estudos foram identificados e apenas 31% e 9% dos pacientes submetidos à TP e TA, respectivamente, obtiveram redução tumoral. Estes resultados, independente do tipo de SA, demonstraram que a redução tumoral ocorre mais freqüentemente quando estes medicamentos são utilizados como TP versus TA (51% vs 22%), o que está de acordo com a revisão de Bevan (28) e com a meta-análise realizada por Freda et al
(27). A chance de redução tumoral com lanreotide SR® é menor do que com o octreotide LAR® (27). Segundo Bevan (28), o principal fator preditor de redução tumoral é o tipo de tratamento do paciente, sendo que aqueles submetidos previamente à cirurgia têm menor chance de apresentar diminuição do volume tumoral com o uso dos SA. Esta menor taxa de redução tumoral provavelmente está relacionada com as alterações anatômicas causadas pela cirurgia, como fibrose e ditorção da anatomia selar, além de artefatos que dificultam a avaliação do volume tumoral (23,72).
Aumento do tamanho tumoral durante tratamento com os SA acontece em aproximadamente 1,4-2% dos casos (27,28), o que sugere que cerca de 98% dos pacientes apresentam controle do crescimento tumoral em uso destas medicações.
Tabela 7. Redução tumoral em pacientes tratados com octreotide subcutâneo
Autores
n Duração
(meses) Critério
Pacientes com redução tumoral (%) TP TA TP+TA Lamberts et al, 1987 (132) 6 4-27 D: ≥ 2 mm ND ND 3 (50) Barkan et al, 1988 (133) 15 Até 21 ND 7 (100) 2 (25) - Barkan et al, 1988 (180) 10 Até 7 V: > 20% 10 (100) - - Sassolas et al, 1990 (119) 38 6-26 D: > 20% ND ND 14 (37) Pagani et al, 1990 (181) 16 12-24 D: > 20% ND ND 10 (63) Shi et al, 1990 (182) 10 Até 28 ND 5 (83) 0 (0) - Vance et al, 1991 (120) 34 Até 58 D: > 20% ND ND 15 (44) Ezzat et al, 1992 (134) 70 6 D: ≥ 1 mm ND 20 (29) ND Steveneart et al, 1992 (183) 34 Até 39 D: > 20% ND ND 10 (29) Plöckinger et al, 1994 (184) 10 3-6 V: > 20% 5 (50) - - Lucas-Morante et al, 1994 (185) 10 1,5 ND 6 (60) - - Arosio et al, 1995 (186) 26 12 ND ND ND 13 (50) Steveneart et al, 1996 (187) 64 Até 39 D: > 25% 15 (23) - - Colao et al, 1997 (188) 22 3-6 D: ≥ 30% 5 (23) - - Lundin et al, 1997 (189) 11 9-70 V: > 18% 7 (70) 1 (100) - Newman et al, 1998 (73) 13 6 V: ≥ 25% 3 (23) ND ND Kristof et al, 1999 (190) 11 5 D: ≥ 2mm ou V: ≥ 25% 4 (36) - - Abe et al, 2001 (191) 90 > 3 D: ≥ 2mm 28 (31) - - Bevan et al, 2002 (72) 27 6 V: ≥ 10% 26 (96) - -
LEGENDA: TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; D= diâmetro máximo do tumor; V= volume tumoral; ND= não disponível.
Tabela 8. Redução tumoral em pacientes tratados com análogos da somatostatina de depósito: octreotide LAR e lanreotide SR
Autores n octreotide LAR/ lanreotide SR Duração (meses) Critério Pacientes com redução tumoral (%) TP TA TP+TA Stewart et al, 1995 (20) 7 oct LAR 10-12 ND 2 (100) 1 (20) - Lancranjan et al, 1996 (21) 32 oct LAR 6-27 D: > 20% 12 (86) 11 (61) - Flogstad et al, 1997 (22) 11 oct LAR 18 D: > 20% 4 (100) 0 (0) - Colao et al, 2001 (23) 24 oct LAR 12-24 V: ≥25% ou D: ≥ 10% 12 (80) 5 (56) - Bevan et al, 2002 (72) 15 oct LAR 6 V: ≥ 10% 10 (67) - - Amato et al, 2002 (161) 8 oct LAR 24 V: ≥ 10% 8 (100) - - Cozzi et al, 2003 (25) 83 oct LAR 30 V: ≥ 25% 33 (77) 5 (13) - Caron et al, 1997 (164) 22 lan SR 36 D: ≥ 25% ND ND 3 (14) Colao et al, 1999 (142) 20 lan SR 3 V: ≥ 30% 1 (5) ND ND Suliman et al, 1999 (143) 10 lan SR Até 24 V: ≥ 18% ND ND 6 (60) Cozzi et al, 2000 (167) 5 lan SR 6 V: ≥ 20% 2 (100) 3 (100) - Verhelst et al, 2000 (145) 14 lan SR 12 V: ≥ 25% ND ND 5 (36) Baldelli et al, 2000 (166) 107 lan SR 24 V: > 20% 5 (22) 5 (6) - Attanasio et al, 2001 (168) 10 lan SR 12 V: > 25% ND ND 6 (60) Amato et al, 2002 (161) 12 lan SR 24 V ≥ 10% 11 (92) - - Lucas et al, 2003 (192) 73 lan SR 1-3 V: ≥ 20% 21 (29) - -
LEGENDA: TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; D= diâmetro máximo do tumor; V= volume tumoral; ND= não disponível; oct= octreotide; lan= lanreotide.
3.3.4. Tolerabilidade e efeitos colaterais
Os SA são seguros e bem tolerados, sendo que apenas 3-5% dos pacientes interrompem o uso.
Os efeitos colaterais mais comumente descritos com o uso dos SA estão relacionados com a inibição da liberação de hormônios intestinais e da secreção pancreática exócrina, decorrentes da ação nos receptores da SST do trato gastrointestinal. Estes efeitos colaterais, que incluem diarréia, náuseas, fezes amolecidas, cólicas e flatulência, ocorrem em até 49% dos pacientes (24) e são comumente de intensidade leve a moderada, de caráter transitório e que não leva à interrupção do tratamento (24). Litíase ou “lama” biliar são encontrados em 25% dos pacientes em uso da formulação de curta duração (193) e em 15% daqueles em uso da formulação de depósito (24). A litíase biliar ocorre de forma independente da dose em uso e a maioria dos pacientes permanece assintomática (24,193,194).
O metabolismo glicídico pode ser alterado pela terapia com os SA. Já foi descrito o desenvolvimento de intolerância à glicose e diabetes mellitus devido ao efeito direto dos SA na função da célula beta pancreática, promovendo a inibição da liberação da insulina (121,195,196). Por outro lado, melhora do controle glicêmico pode acontecer devido à redução da resistência insulínica mediada pelo controle dos níveis de GH e inibição da liberação de glucagon [196,197]. Esses efeitos podem predominar de forma distinta em pacientes com diferentes perfis metabólicos (196). Hipoglicemia ocorre em apenas 2% dos pacientes (24).
Por fim, podem ocorrer ainda: redução dos níveis séricos de hormônio estimulador da tireóide (thyroid-stimulating hormone, TSH) e hipotireoidismo central em 2% dos pacientes (198), queda de cabelos transitória em 3-6% (199), bradicardia
sinusal (149,200), deficiência de vitamina B12 (201), dor no local da injeção, e interferência na absorção de drogas orais (ciclosporina e cimetidina) (24,202).
3.3.8. Novas perspectivas
O avanço do tratamento medicamentoso da acromegalia está baseado no fato de que existem pacientes responsivos ao octreotide e aqueles considerados resistentes.
Apesar do investimento em formulações de mais longa duração do octreotide, cerca de um terço dos pacientes com acromegalia não apresentam controle com esta classe de medicamentos, sendo considerados resistentes (24). Tal fato levou ao desenvolvimento de novos compostos, tais como os SA receptor–específico (BIM23197, BIM23268, BIM23244) [203,204], análogos universais (SOM230) [205,206] e drogas quiméricas (ligantes dos receptores somatostatinérgicos e dopaminérgicos, como o BIM23A387) [207].
O octreotide tem sido usado no tratamento da acromegalia há quase 20 anos. Inicialmente, estava disponível apenas o octreotide subcutâneo (117), que necessitava de injeções SC diárias. Na década de 90 surgiu o octreotide LAR® (21), uma formulação de depósito que deve ser aplicada IM mensalmente. Pensando na adesão ao tratamento, quase sempre prolongado, e comodidade dos pacientes responsivos, torna-se importante a disponibilização de uma formulação de octreotide de duração mais longa. Vários medicamentos apresentados sob a forma de implante subdérmico têm eficácia e segurança reconhecidos, como os progestágenos usados na contracepção e tratamento da endometriose (208-215), a testosterona e o estradiol para reposição hormonal (216,217) e os agonistas do hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH) para tratamento do câncer de próstata (218,219). O implante
subdérmico de octreotide foi desenvolvido e já estudado em cães, com bons resultados (dados não publicados, Valera Pharmaceuticals). O primeiro estudo com o implante subdérmico de octreotide em humanos foi concluído neste ano, demonstrando resultados favoráveis em seis meses de uso (220).
