Comparações entre os Grupos que Receberam Mix 1, Mix 2 e Mix

Em relação ao grupo Teste, foi realizada a contagem de neurônios vermelhos na área CA3 do hipocampo dos ratos submetidos ao procedimento de isquemia-reperfusão, que receberam Mix 1 (IR-Mix 1), Mix 2 (IR-Mix 2) e Mix 3 (IR-Mix 3). Foi calculada a média com desvio padrão das contagens efetuadas nos 6 ratos de cada grupo. A análise de variância (ANOVA) foi usada para comparar os três grupos, associada ao teste de comparações múltiplas de Tukey, para verificar diferenças entre os grupos dois a dois.

Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes (ANOVA: F = 1,3020; P = 0,3010) entre a quantidade de neurônios vermelhos verificada nos grupos IR- Mix1 (12,33 ± 6,31), IR-Mix2 (10,67 ± 2,81) e IR-Mix3 (7,33 ± 6,47), conforme evidencia a figura 29:

IR-Mix1 IR-Mix2 IR-Mix3

0 5 10 15 20 Co n ta g em d e n eu rô n io s ve rm el h o s

Figura 29 – Contagem de neurônios vermelhos na área CA3 realizada nos grupos submetidos ao procedimento

de isquemia-reperfusão e tratados com Mix 1, Mix 2 e Mix 3. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 6 ratos de cada grupo.

5 DISCUSSÃO

Os nutrientes têm sido tradicionalmente vistos como um meio de se fornecer as calorias básicas para a homeostase celular e os aminoácidos para a síntese de proteínas. Todavia, pacientes em estado grave, pacientes cirúrgicos e vítimas de traumatismo estão num constante estado dinâmico entre a resposta inflamatória sistêmica e a resposta anti- inflamatória compensatória. Evidências sólidas agora apoiam o conceito de que o aporte de nutrientes com um foco específico pode melhorar os resultados finais por modular a resposta imune e/ou metabólica. Nutrientes terapêuticos ou “nutracêuticos” são nutrientes isolados ou combinados que, em doses farmacológicas, modificam a resposta biológica do hospedeiro. Os nutracêuticos mais comumente utilizados são os antioxidantes, ácidos graxos ω-3 (EPA e DHA), glutamina, arginina e nucleotídeos (MARTINDALE; ZHOU, 2006). Vários estudos clínicos têm avaliado a administração de ácidos graxos ω-3 como imunonutrientes, em situações clínicas específicas, como por exemplo, em pacientes sujeitos a cirurgias de grande porte, pacientes em estado crítico e pacientes cirúrgicos com câncer. Observou-se que a administração pré-operatória de ácidos graxos ω-3 propiciou melhor controle da resposta inflamatória ao trauma, redução das taxas de infecção pós-operatória e redução do tempo de permanência hospitalar em pacientes submetidos a tratamento cirúrgico de câncer (BRAGA et

al., 1998; BRAGA et al., 1999). A suplementação pré-operatória com dieta enteral

imunomoduladora rica em ω-3, durante 5 dias, foi relacionada ao aumento dos linfócitos totais e linfócitos T e ao decréscimo dos níveis circulantes de IL-6 e TNF-α, no pós-operatório (NAKAMURA et al., 2005). A suplementação oral com ácidos graxos ω-3 em pacientes portadores de síndrome metabólica foi associada à redução dos níveis séricos de Proteína C Reativa e elevação dos níveis de HSP 27, propiciando uma melhor modulação da resposta metabólica (EBRAHIMI et al., 2009).

Neste trabalho, misturas de óleos contendo ácidos graxos ω-γ, ω-6 e ω-9, foram avaliadas em modelo experimental de isquemia-reperfusão cerebral em ratos, sob o ponto de vista de sua ação nutracêutica. No experimento foram utilizadas três misturas de óleos com potencial nutracêutico, denominadas Mix 1, Mix 2 e Mix 3, e uma mistura de óleos isocalórica, mas sem potencial nutracêutico, denominada Isolipídico, utilizada como controle. Também foi constituído outro grupo controle, que recebeu apenas água. Tanto a água quanto as misturas de óleos foram administradas via orogástrica, por 7 dias consecutivos. A administração prévia das misturas nutracêuticas, durante 7 dias antes da indução da lesão de isquemia-reperfusão, caracterizou o pré-condicionamento nutricional.

Até o presente momento, não há na literatura trabalhos experimentais que avaliem os efeitos de diferentes misturas de ácidos graxos, com baixa relação ômega-6/ômega-3 e elevada relação ômega-9/ômega-6, sobre a isquemia e reperfusão cerebral.

O animal de experimentação utilizado foi o rato Wistar, mamífero de baixo custo de aquisição e manutenção, fácil manuseio, elevada resistência à infecção e ao trauma cirúrgico e com admirável sistema de homeostasia, além de ser semelhante à espécie humana, sob o ponto de vista da anatomia e fisiologia cerebrovasculares (TORRES et al., 2003). A massa corporal inicial dos animais oscilou entre 260-290 gramas. Com isso, foi minimizado o risco de uma maior taxa de mortalidade entre os ratos durante o experimento, como observado por Fujishima et al. (1976), que encontraram uma associação entre massa corpórea superior a 300g e mortalidade durante a isquemia-reperfusão cerebral global.

Quanto à técnica anestésica, optou-se pela administração intramuscular de uma associação de cloridrato de cetamina e cloridrato de xilasina, em doses altas (90 mg/Kg e 10 mg/Kg, respectivamente). O sinergismo entre essas drogas promove a diminuição dos efeitos colaterais, como salivação excessiva, hipotensão e depressão cardiorrespiratória, bem como potencializa a sedação e a analgesia, além de garantir o relaxamento muscular, o que permite procedimentos cirúrgicos mais invasivos e demorados (SILVA et al., 2002). O cloridrato de xilasina já foi implicado na redução do fluxo sanguíneo e da oxigenação cerebrais (LEI et al., 2001), o que possivelmente intensificou a hipóxia induzida pelo estabelecimento da isquemia cerebral. Vale salientar que neste estudo, os animais necessitaram do ato anestésico no início e no final do experimento.

Tem-se utilizado diversos modelos experimentais para estudar as alterações provocadas pela isquemia e isquemia-reperfusão no cérebro. A oclusão temporária de ambas as artérias carótidas comuns, realizada neste experimento, interfere na irrigação da maior parte das regiões ântero-mediais do cérebro (SCHALLER; GRAF, 2004). Kunimatsu et al. (2001) evidenciaram que a oclusão bilateral das artérias carótidas comuns acarreta uma redução de aproximadamente 60% no fluxo cerebral local medido através de Doppler.Dentre os modelos de isquemia cerebral global com oclusão bilateral das artérias carótidas comuns seguida de reperfusão em ratos, a revisão da literatura revelou tempo de isquemia variando de apenas 1 minuto (KUNIMATSU et al., 2001), até 2 horas (IWASAKI et al., 1989), e tempo de reperfusão variando de 5 minutos (FARIA; MUNIZ; VASCONCELOS, 2007; MUNIZ; FARIA; VASCONCELOS, 2004), até 10 dias (HEIM; SIEKLUCKA; SONTAG, 1994), com dezenas de combinações diferentes entre os tempos de isquemia e reperfusão. Neste trabalho, foi montado um modelo experimental utilizando tempo de isquemia com 1 hora de duração e

tempo de reperfusão com 3 horas de duração. Até o presente momento, não há na literatura, descrição de um modelo igual ao que foi aqui aplicado. Há um modelo em que foram empregados tempos de isquemia e reperfusão semelhantes, a saber: isquemia por 1 hora e 30 minutos e reperfusão por 3 horas, mas em gatos (TAKESHIMA et al., 1994). Em ratos, o modelo mais parecido ao que foi utilizado neste experimento empregou 30 minutos de isquemia e 4 horas de reperfusão (FORMAN et al., 1998). Ghoneim et al. (2002) e Seif-el- Nasr, Atia e Abdelsalam (2008) utilizaram um modelo de 1 hora de isquemia e reperfusão por 1 hora, em ratos.

A isquemia cerebral secundária a uma oclusão arterial não é um fenômeno “tudo- ou-nada”; ao contrário, quanto mais prolongada a oclusão, mais intensas as alterações neuronais, que podem variar desde retração e edema, até necrose (GARCIA et al., 1993), e maior a quantidade de neurônios sujeitos a lesões letais (GARCIA, 1984; GARCIA et al., 1995; GARCIA et al., 1997). Vagnozzi et al (1997) observaram que malondialdeído (MDA), co-enzimas nicotínicas e catabólitos de ATP (oxipurinas e nucleosídeos) foram afetados por tempos progressivamente maiores de isquemia. Foi observado aumento na concentração do MDA a partir de 2 minutos de isquemia, atingindo seu pico com 30 minutos de isquemia (maior período de isquemia nesse estudo). O MDA é um produto final da peroxidação lipídica e contribui para a reação inflamatória por ativação de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF- e a IL-8. A confirmação de estresse oxidativo foi obtida com a depleção progressiva de ácido ascórbico. Foi também evidenciado redução de ATP e aumento dos produtos da degradação do ATP, como oxipurinas e nucleosídeos.

O mesmo se aplica à reperfusão: Lehotský et al. (2004) demonstraram que não é apenas a isquemia cerebral global transitória que induz peroxidação lipídica, mensurada pela formação de Substâncias Reativas do Ácido Tiobarbitúrico (TBARS). Os autores observaram elevações na formação de produtos da peroxidação lipídica em tempos sucessivos de reperfusão, atingindo seus níveis mais altos no período mais tardio da reperfusão (após 48 horas, nesse estudo). Um fato já bem estabelecido na literatura é que os neurônios continuam a morrer, por apoptose ou necrose, mesmo após dias de reperfusão (KIRINO, 1982; PÉREZ- PINZÓN, 2007). Alguns autores sugerem que a morte neuronal tardia seja, principalmente, por apoptose (NITATORI et al., 1995).

As EROs têm sido implicadas na lesão cerebral isquêmica. A redução do fluxo sanguíneo cerebral após a isquemia causa um aumento na produção de EROs. A subsequente reperfusão do tecido cerebral afetado resulta em uma elevação ainda maior nos níveis de EROs (BAS et al., 2007). Como a atividade metabólica oxidativa é bastante elevada e a

atividade enzimática antioxidante é relativamente baixa no cérebro, os neurônios são mais vulneráveis à toxicidade isquêmica (TIAN et al., 2005). No decorrer do tempo, esse círculo vicioso eleva a ocorrência de apoptose, necrose e EROs nos neurônios (BAS et al., 2007).

A oclusão experimental de vasos cerebrais tem evidenciado o aumento da formação de RLs em determinadas áreas do cérebro, reconhecidamente mais suscetíveis ao estresse oxidativo, como o hipocampo (HOMI et al., 2002; KIRAY et al., 2008; LEHOTSKÝ

et al., 2004; PÉREZ-PINZÓN et al., 1996). O hipocampo tem sido descrito como uma região

especialmente sujeita a lesões isquêmicas tardias, inclusive em humanos (PETITO et al., 1987). A consequência da isquemia-reperfusão cerebral é a perda seletiva de neurônios vulneráveis em regiões específicas, como o hipocampo, particularmente a área CA1, motivo pelo qual esta última tem sido escolhida para análise em vários trabalhos (KIRAY et al., 2008; KIRINO; TAMURA; SANO, 1984; LEHOTSKÝ et al., 2009; NANDAGOPAL; MURALIDHARAN; THIRUMURUGAN, 2011; NITATORI et al., 1995; PÉREZ-PINZÓN

et al., 1997). Enquanto os neurônios de CA1 são altamente vulneráveis à isquemia, a área

hipocampal CA3 mostra-se mais resistente (PULSINELLI, 1985; ZOLA-MORGAN et al., 1992), já tendo sido objeto de estudo específico (CONGAR et al., 2000).

In vivo, populações distintas de neurônios apresentam diferentes vulnerabilidades

à isquemia. Por exemplo, 5 minutos de isquemia global acarreta morte neuronal na área hipocampal CA1, mas sem efeitos em outras populações, enquanto que um período de 20 minutos de isquemia global causa a morte de neurônios da área CA3 (LIPTON, 1999). Sabe- se que os neurônios em CA1 do hipocampo são os mais susceptíveis à isquemia e que em modelos experimentais de isquemia cerebral global com oclusão bilateral das artérias carótidas comuns houve danos em CA3 do hipocampo após 20 minutos de oclusão. Lesões em outras áreas, como no córtex cerebral e no cerebelo não se mostraram tão consistentes. Entretanto, os mecanismos moleculares responsáveis pela diferente vulnerabilidade neuronal à lesão isquêmica ainda não estão bem esclarecidos (ALI et al., 2004).

A isquemia cerebral induz uma grande variedade de alterações estruturais nos neurônios afetados, que incluem: palidez nuclear e citoplasmática (“neurônios fantasmas”), retração e condensação (“neurônios escuros”), picnose nuclear, eosinofilia citoplasmática (“neurônios vermelhos”), precipitação de pigmento formaldeído (incrustação), dentre outras (GARCIA, 1984). A lesão neuronal, que pode ser identificada nos estágios iniciais pela retração e pelo edema celular, torna-se mais evidente à microscopia ótica quando ocorre sua evolução para morte e necrose, pela visualização de “neurônios vermelhos” e “neurônios fantasmas” (GARCIA et al., 1993; GARCIA et al., 1997). Neste trabalho, foi realizada a

contagem dos neurônios vermelhos na área CA3 do hipocampo, para quantificar a morte neuronal. A contagem de neurônios vermelhos tem sido utilizada como medida de morte neuronal, independente da etiologia, em mamíferos (RISSI et al., β006; SANT’ANA et al., 2009; SANT’ANA; BARROS, 2010).

Diversos trabalhos têm estudado os efeitos da administração de ácidos graxos ω-3 sobre o hipocampo de ratos, desde experimentos in vitro, verificando sua atividade anti- inflamatória em fatias de hipocampo (MOREIRA et al., 2010), até sua ação protetora in vivo, com inibição de atividade epileptiforme (YOUNG et al., 2000). Puskás et al. (2003) demonstraram que a administração oral de óleo de peixe em ratos idosos acarreta um aumento do DHA e uma drástica redução do AA na composição das membranas fosfolipídicas dos neurônios do hipocampo. De forma similar, Lamaziere et al. (2011) evidenciaram que a provisão exógena de ácidos graxos ω-3, por meio da administração orogástrica de óleo de peixe em ratos, resulta em sua incorporação diferenciada nas membranas fosfolipídicas dos neurônios, principalmente em determinadas regiões do cérebro, como o córtex e o hipocampo. Bas et al. (2007) analisaram o efeito protetor de ácidos graxos ω-3 no hipocampo de ratos submetidos à isquemia cerebral. Assim como no presente trabalho, esses autores utilizaram um modelo de isquemia cerebral global com oclusão bilateral das artérias carótidas comuns por 45 minutos seguida de reperfusão por 30 minutos e analisaram a área CA3 do hipocampo. Eles concluíram que os ácidos graxos ω-3 provenientes de óleo de peixe (contendo EPA e DHA) amenizaram o status oxidativo e a apoptose. Foram observadas elevações nos níveis de SOD e redução nos níveis de catalase e óxido nítrico (NO), explicadas, em parte, pela redução da apoptose. A SOD especificamente detoxifica O2- para H2O2, tendoefeito neuroprotetor. A

catalase metaboliza peróxidos, incluindo H2O2, e protege as membranas celulares de

peroxidação lipídica. Seus níveis possivelmente encontraram-se baixos por consumo. O NO participa da cascata de eventos metabólicos que causam ou contribuem para a ocorrência de lesão cerebral isquêmica.

Verificou-se que o modelo experimental montado neste trabalho foi adequado e consistente, visto que nos grupos Controle, a contagem de neurônios vermelhos foi maior nos ratos submetidos à isquemia-reperfusão cerebral (tanto no grupo Isolipídico, quanto no grupo Água), que nos ratos submetidos à operação simulada. Outrossim, a contagem de neurônios vermelhos nos ratos submetidos à operação simulada foi semelhante entre os grupos Isolipídico e Água. Também não houve diferença estatística entre os grupos Controle (Isolipídico e Água), em relação à quantidade de neurônios vermelhos encontrada nos ratos submetidos à isquemia-reperfusão cerebral.

O caráter essencial das duas séries de AGPIs, ω-γ e ω-6, foi primeiramente reportado por Burr e Burr em 1929 (republicado em 1973), como resultado da alimentação de ratos jovens com dieta totalmente livre de lipídios. Os ratos apresentaram retardamento mental, dermatite descamativa e problemas reprodutivos. Hoje, sabe-se que estas duas famílias de AGPIs desempenham importantes efeitos metabólicos e nutricionais no organismo.

As dietas ancestrais eram ricas em vegetais, frutas, carnes e peixes e continham proporções similares de AGPIs ω-γ e ω-6. No último século, a industrialização dos alimentos e a adição de gorduras artificiais provocaram uma alteração significativa no perfil nutricional das populações do ocidente (SIMOPOULOS, 2002). Essa alteração, somada à redução na ingestão de vitaminas e antioxidantes, tem sido amplamente correlacionada com o surgimento de doenças crônico-degenerativas e debilidades ligadas ao sistema nervoso (RICHARDSON; ROSS, 2000; ROSS; SEGUIN; SIESWERDA, 2007). Em geral, numa dieta norte-americana, consome-se ácidos graxos da seguinte forma: 89% são AL, enquanto apenas 9% são ALA (GARÓFALLO; PETRILLI, 2006).

Simopoulos (2002) refere que atualmente as sociedades ocidentais têm uma dieta com uma razão ω-6:ω-3 entre 15:1 e 16,7:1. Já Dahele e Fearon (2006) relatam uma razão de 10 a 20:1, devido principalmente a um aumento do consumo de óleos vegetais e gordura saturada e uma redução no consumo de peixe. Óleos de peixes marinhos possuem um conteúdo consideralvemente maior de ω-3, principalmente na forma EPA e DHA (ALEXANDER, 1998). Ora, uma razão ω-6:ω-3 elevada, tal como as mencionadas, promove a patogênese de várias doenças, incluindo doenças cardiovasculares, câncer, osteoporose e doenças inflamatórias. Por outro lado, o consumo de quantidades aumentadas de ω-3 (ou seja, com uma razão ω-6:ω-3 diminuída), tem efeitos opostos. A dose ótima ou a razão ω-6:ω-3 ideal varia entre 1:1 e 4:1 (SIMOPOULOS, 2002, 2008).

Neste experimento, todas as três misturas de óleos utilizadas no grupo Teste (Mix 1, Mix 2 e Mix 3), mantiveram uma relação ω-6:ω-3 de apenas 1,4:1. Esperou-se, portanto, um efeito benéfico advindo do uso dos três “Mixes”, que foi confirmado nos resultados obtidos. Em contrapartida, a mistura isolipídica utilizada em um dos grupos Controle manteve uma relação ω-6:ω-3 de 8:1. Esta relação não chega a ser tão elevada quanto a encontrada nas dietas ocidentais contemporâneas, mas não é baixa o bastante para exercer um efeito anti- inflamatório. Isto também foi confirmado no experimento, já que não houve diferenças entre o grupo que recebeu a mistura isolipídica e o grupo que recebeu água.

Hart, Gupta e Van Evanoff (1997) demonstraram, in vitro, que o AO reduz o estresse oxidativo, promovendo uma proteção dose-dependente contra a citotoxicidade induzida por H2O2. A razão ω9:ω6 deve ser superior à unidade (>1) para que seja obtido o

efeito antioxidante.

Neste trabalho, todas as três misturas de óleos utilizados no grupo Teste mantiveram uma relação ω-9:ω-3 de 3,4:1. Esperou-se, portanto, um efeito protetor associado do uso dos diferentes “Mixes”, que foi igualmente confirmado nos resultados obtidos. Já no grupo controle, a mistura isolipídica utilizada manteve uma relação ω-9:ω-6 de apenas 0,4:1 (portanto, inferior à unidade), isenta de efeitos. Isto foi novamente confirmado no experimento, já que não houve diferenças entre o grupo que recebeu a mistura isolipídica e o grupo que recebeu água.

As famílias de ω-γ e ω-6 utilizam o mesmo sistema enzimático, ocorrendo uma competição por cada enzima (DYEBERG, 1986). Esta competição altera todo o metabolismo de produção dos eicosanóides, como PG, TX e LT (FISCHER, 1989). Como já foi abordado na introdução deste trabalho, os eicosanóides oriundos do metabolismo de AGPIs ω-6 são mediadores inflamatórios, enquanto os oriundos do metabolismo de ω-3 são anti- inflamatórios. Alguns efeitos dos AGPIs sobre os sistemas imune e inflamatório são independentes da geração de eicosanóides e podem ser devidos, em parte, a alterações no metabolismo de glicose e glutamina (CURI et al., 1999). Estudos enfatizam que os AGPIs da série ω-3 afetam as funções imunológicas. Estes ácidos apresentam efeito supressor, inibindo a proliferação de linfócitos, a produção de anticorpos, a produção de citocinas pró- inflamatórias e a expressão de moléculas de adesão (CALDER, 1998; DE PABLO; ALVAREZ DE CIENFUEGOS, 2000).

No experimento que aqui se discute, foi utilizada uma mistura de óleos, denominada Mix 1, cuja formulação era rica em ω-3 (ALA) e relativamente pobre em ω-6. O grupo de ratos que recebeu o Mix 1 apresentou uma média de neurônios vermelhos significativamente inferior às médias de neurônios vermelhos de ambos os grupos Controle, mostrando uma ação protetora contra o dano neuronal da isquemia-reperfusão, provavelmente devido à sua ação anti-inflamatória e antioxidante.

O AL, o AGPI mais encontrado na dieta ocidental, é metabolizado em AA por reações de dessaturacão e alongacão, e, via cicloxigenase, em prostaglandinas e tromboxanos da série 2 e, via lipoxigenase, em leucotrienos da série 4 (CAPONE; BAGGA; GLASPY, 1997; NAKAMURA, 2005). O AA (ω-6) e o EPA (ω-3) são ambos substratos da cicloxigenase e da lipoxigenase. Um aumento na disponibilidade do EPA age basicamente

como inibidor competitivo, impedindo que o ácido araquidônico entre na cascata e gere produtos finais pró-inflamatórios (PGE2, TXA2, LTB4). O resultado final do metabolismo excessivo de ácidos graxos ω-6 é a produção de mediadores pró-inflamatórios, ocasionando imunossupressão, vasoconstricção, edema aumentado, aceleração da quimiotaxia de leucócitos polimorfonucleares, aumento da transdução dos sinais nucleares de citocinas pró- inflamatórias e da toxicidade tecidual local levando potencialmente a condições inflamatórias como a síndrome de resposta inflamatória sistêmica e a síndrome de insuficiência de múltiplos órgãos. Alterando-se a proporção de lipídios ω-6 para os ω-3 na dieta pode-se aperfeiçoar a provisão desses produtos pró-inflamatórios para a resposta imune e de consolidação necessária e atenuar-se ao mesmo tempo o estado inflamatório excessivo. Isso foi comprovado em estudos experimentais com animais e em ensaios clínicos. Além de influenciar o estado inflamatório pela regulação de genes e a disponibilidade de substratos ao nível da cicloxigenase, o produto final da cascata de EPA inibe o precursor do AA liberado pelos fosfolipídios da membrana, num mecanismo clássico de inibição por feedback (BAS et

al., 2007; SIJBEN; CALDER, 2007; WANTEN; CALDER, 2007). Além de inibir a

conversão do AA em produtos finais pró-inflamatórios, o EPA previne a agregação plaquetária (GOODNIGHT; HARRIS; CONNOR, 1981), bem como protege o cérebro contra hipoperfusão e edema após uma isquemia (BLACK et al., 1984).

A presença dos AGPIs das famílias ω-γ e ω-6 nos tecidos depende da quantidade e do tipo de lipídio da dieta e da atividade das enzimas dessaturases (MANKU; MORSE- FISHER; HORROBIN, 1988). Os tipos de lipídios e sua distribuição são geralmente específicos para diferentes tipos de células, mas podem ser alterados pela biodisponibilidade dos AGPIs (MARTINDALE; ZHOU, 2006). O DHA é o principal ácido graxo nas células neuronais, e como os mamíferos não podem sintetizar o DHA de novo, a composição das membranas correlaciona-se diretamente com o seu aporte nutricional (MCNAMARA et al., 2010). O alongamento de ácidos graxos ω-3 de 18 carbonos a EPA e DHA de 20 e 22 carbonos, respectivamente, é possível, mas em muitas condições clínicas é convertida uma quantidade pequena (MARTINDALE; ZHOU, 2006). A obtenção destes importantes metabólitos parece fácil, pela simples ingestão adequadamente balanceada dos ácidos linoléico e linolênico, uma vez que o próprio metabolismo do organismo se encarregaria das transformações restantes. Entretanto, esse processo tem como fator limitante a ação de enzimas dessaturases (KINSELLA, 1991) e em condições de ineficiência orgânica é necessária a suplementação de AGPIs na dieta. A administração dos metabólitos ativos, EPA