Complexos de ferro com bases de Schiff

Os complexos de ferro III formados com ligantes tetradentados como o salen ou seus derivados, normalmente apresentam configuração alto spin (S = 5/2).

Outra característica importante observada nos complexos de [Fe(salen)Cl] (Figura 16, a) é que a partir deste composto pode-se obter uma diversidade de possibilidades estruturais como os complexos binucleares de [Fe(salen)Cl] nas formas diméricas ou em ponte com oxigênio, dependendo dos procedimentos experimentais nas sínteses.

A obtenção do composto dimérico [{Fe(salen)Cl}2] (Figura 16, b) pode ser realizada através da recristalização do [Fe(salen)Cl] em acetona, tendo-se como resultado a formação do dímero assegurada por interações intermoleculares entre o par de oxigênios fenólicos da base de Schiff e os átomos de ferro (GULOTTI et al., 1977).

O complexo em ponte [ -O{Fe(salen)}2] (Figura 16, c) é obtido a partir da reação de Fe(OH)3 com a base de Schiff ou através da hidrólise do complexo monomérico [Fe(salen)Cl] com NaOH ou KOH (HOBDAY; SMITH, 1972; JANA et al., 2012).

Figura 16 - Estrutura química dos complexos: (a) [Fe(salen)Cl], (b) [Fe(salen)Cl]2 e (c) [( -O){Fe(salen)}2]

Fonte: Adaptado HOBDAY; SMITH (1972, p. 317)

A coordenação de ligantes biologicamente ativos a centros metálicos podem fazer com que sua atividade seja intensificada. Desse modo, complexos com base de Schiff apresentam relevância científica e social por estarem envolvidos em pesquisas sobre intervenções terapêuticas como no tratamento de câncer, nas atividades antibacterianas e intercalações com o DNA.

Particularmente, o complexo [Fe(salen)Cl] mostrou-se como uma importante nuclease sintética, induzindo a fragmentação do DNA de células humanas em estudos in vitro quando na presença do agente redutor ditiotreitol. As espécies reativas de oxigênio geradas a partir da redução do centro metálico causam danos às células, levando-as a morte por apoptose. Para a compreensão do percurso para a ocorrência da apoptose, realizou-se estudo de imuno- coloração com anticorpo anti-citocromo c.

Estudos complementares detectaram que a presença do complexo promove uma maior difusão do citocromo c da mitocôndria para o citosol. Tal processo é uma via importante de

(b) (c)

indução da morte celular por apoptose, indicando assim que a atuação deste complexo pode estar também relacionada à atividade da mitocôndria (WOLDEMARIAM; MANDAL, 2008).

Os complexos de ferro com ligantes derivados do salen, como por exemplo, o composto [Fe(5-PPh3ClMesalen)Cl], ilustrado na figura 17, também demonstraram forte

capacidade de interação com DNA. Através do acompanhamento espectrofotométrico (Uv-Vis) da reação entre o complexo e DNA foram detectadas alterações consideráveis do perfil do espectro eletrônico do complexo. Estas alterações foram caracterizadas principalmente pelo efeito hipercrômico nas absorções acima de 300 nm, indicando a ocorrência de interações eletrostáticas do complexo com as bases do DNA. O efeito hipocrômico foi observado em bandas com comprimento de onda menores que 300 nm, representando a interação hidrofóbica resultante da interação entre o DNA com os anéis fenílicos do grupo fosfino (DEHKORDI; LINCOLN, 2013).

Figura 17- Estrutura química do [Fe(5-PPh3ClMesalen)Cl]

Fonte: DEHKORDI et al. (2013, p. 814)

Estudos realizados com os compostos [Fe(II)(salen)] e [Fe(II)(bishidroxisalen)], figura 18, também indicaram uma elevada afinidade entre esses complexos e o DNA. Adicionalmente, foi possível constatar que a posição dos grupos hidroxi na base de Schiff salen tem efeito sobre as propriedades biológicas dos respectivos complexos. Foi observado para este sistema que o complexo com grupos hidroxi na posição para apresenta maior afinidade pelo DNA do que os isômeros com grupos -OH nas posições orto e meta (ROUTIER et al., 1999).

Tal condição pode ser atribuída ao efeito cooperativo do ligante, que no isômero para se assemelha à hidroquinona e assim facilita processos redox do ferro promovendo a formação de radicais livres que são responsáveis pela clivagem ao DNA (ROUTIER et al., 1999).

Figura 18- Estrutura química dos (a) [Fe(salen)], (b) [Fe(3-OHsalen)], (c) [Fe(4-OHsalen)] e

(d) [Fe(5-OHsalen)]

Fonte: Autora (2015)

Ansari e seus colaboradores (2009) avaliaram a citotoxicidade do [Fe(salen)Cl] e de derivados desses complexos via MTT (Brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazólio) na célula de câncer de mama MCF7. Os derivados estudados apresentaram as seguintes diaminas para formação da base de Schiff: a etilenodiamina, o-fenilenodiamina ou o 2,3 diaminonaftaleno (Figura 19) e também alteraram os substituintes dos anéis aromáticos pelo grupo -OH ou pelo grupo –OCH3 na posição 3, 4 e 5.

Figura 19- Estrutura química dos derivados do [Fe(salen)Cl] com diferentes diaminas

Fonte: Autora (2015)

A variedade de compostos estudados por Ansari e seus colaboradores (2009) teve como finalidade encontrar alguma associação entre as estruturas e atividades biológicas, tendo sido observado que a citotoxicidade dos compostos está relacionada com o modo de interação, o transporte, o potencial de captação celular, a estrutura e a reatividade desses compostos.

Efetuou-se um estudo comparativo da citotoxicidade via MTT para todos os derivados de [Fe(salen)Cl] e notou que a atividade se mostrou dependente da estrutura da diamina e dos substituintes dos anéis benzênicos.

Fe O N N O O H OH Fe O N N O Fe O N N O O H OH Fe O N N O OH O H (a) (b) (c) (d) Fe O N N O Cl Fe N O N O Cl Fe N O N O Cl

Os compostos [Fe(salen)Cl], [Fe(salphen)Cl] e [Fe(salnaphen)Cl] apresentaram os seguintes valores de IC50: 22,0; 1,3 e 0,5 M, respectivamente. Estes resultados indicam que o aumento do número de anéis aromáticos na diamina intensifica a citotoxicidade do material. Analisando-se os resultados obtidos para os compostos com substituições do grupo hidroxila e metoxila, verificou-se que o grupo metoxila é mais bioquimicamente ativo, por apresentar maior carácter hidrofóbico, o que faz aumentar a permeabilidade celular e a eficiência desses compostos. Por tais observações, concluiu-se que tanto o anel aromático quanto as posições dos substituintes interferem na citotoxicidade dos complexos (ANSARI et al., 2009 ANSARI et al., 2011).

Estudos realizados por Herchel e colaboradores (2009) abordaram sobre a determinação da citotoxicidade de complexos ferro-salen com ligantes nitrogenados nas posições axiais, tais como 1H-imidazol (Himz), 1H-tetrazol-5-amina (Hatz), 5-metil-1H- tetrazol (Hmtz), 1H-benzimidazol (Hbimz), 1H-1,2,4-triazol (Htriz), 1H-benzotriazol (Hbtriz), visualizado na figura 20.

Através de ensaios de citotoxicidade nas células de câncer de mama MCF7, constatou-se que a substituição do íon cloreto pelo ligante nitrogenado potencializa a ação da apoptose das células cancerígenas em alguns complexos, acarretando numa diminuição nos valores de IC50 comparado com [Fe(salen)Cl)].

Figura 20- Estrutura química dos ligantes nitrogenados

Na tabela 1 são relatados os valores de IC50 para os derivados de [Fe(salen)Cl] para células MCF7.

Tabela 1- Valores de IC50 para os derivados de [Fe(salen)Cl] para células MCF7.

COMPOSTO IC50 ( M) –MCF7 Referências

[Fe(salen)Cl] 22 ANSARI et al., 2009

[Fe(3-OHsalen)Cl] >60 ANSARI et al., 2011

[Fe(4-OHsalen)Cl] >60 ANSARI et al., 2011

[Fe(5-OHsalen)Cl] >60 ANSARI et al., 2011

[Fe(3-MeOsalen)Cl] >60 ANSARI et al., 2011

[Fe(4-MeOsalen)Cl] 12 ANSARI et al., 2011

[Fe(5-MeOsalen)Cl] 4,5 ANSARI et al., 2011

[Fe(salphen)Cl] 1,3 ANSARI et al., 2009

[Fe(3-OHsalphen)Cl] 0,3 ANSARI et al., 2011

[Fe(4-OHsalphen)Cl] >60 ANSARI et al., 2011

[Fe(5-OHsalphen)Cl] >60 ANSARI et al., 2011

[Fe(3-MeOsalphen)Cl] 4,1 ANSARI et al., 2011

[Fe(4-MeOsalphen)Cl] 0,7 ANSARI et al., 2011

[Fe(5-MeOsalphen)Cl] 3,1 ANSARI et al., 2011

[Fe(salnaphen)Cl] 0,5 ANSARI et al., 2009

[Fe(3-OHsalnaphen)Cl] 0,2 ANSARI et al., 2009

[Fe(4-OHsalnaphen)Cl] >100 ANSARI et al., 2009

[Fe(5-OHsalnaphen)Cl] >100 ANSARI et al., 2009

[Fe(3-MeOsalnaphen)Cl] 1,5 ANSARI et al., 2009

[Fe(4-MeOsalnaphen)Cl] 0,5 ANSARI et al., 2009

[Fe(5-MeOsalnaphen)Cl] 1,3 ANSARI et al., 2009

[Fe(salen)(Himz)]n 23,7 HERCHEL et al., 2009

[Fe(salen)(Hatz)]n 13,1 HERCHEL et al., 2009

[Fe(salen)(Hmtz)]n 20,6 HERCHEL et al., 2009

[Fe(salen)(Hbimz)]n >1 HERCHEL et al., 2009

[Fe(salen)(Htriz)]n 18,3 HERCHEL et al., 2009

[Fe(salen)(btriz)]n 16,9 HERCHEL et al., 2009