Objetivo Geral
4. DELINEAMENTOS EXPERIMENTAIS E RESULTADOS
4.1.6. CONCLUSÃO PARCIAL
Os dados obtidos no experimento 1 mostraram que a administração aguda de modafinil aumentou os níveis de atividade locomotora de maneira dependente da dose. Este padrão de curva em U invertido também foi encontrado em estudos com outros psicoestimulantes (Branch, 1984; Harland e cols., 1989). Em relação ao modafinil, estudos prévios verificaram um aumento da atividade locomotora após administração aguda de modafinil em camundongos (Simon e cols., 2005) e em ratos (Ishizuka e cols., 2008; Zolkowska e cols., 2009).
Dado que a dose de 50 mg/kg não induziu um efeito agudo significativo, esta foi a dose de escolha para desenvolvimento e expressão da sensibilização comportamental realizados no experimento 2.
30 4.2. Procedimentos gerais
O desenho experimental utilizado nos experimentos 2 e 3 está ilustrado a seguir.
Figura 9: Desenho esquemático utilizado nos experimentos 2 e 3. Após 15 dias das sessões de treino e teste do CMC, na fase de desenvolvimento os animais receberam administrações de veículo ou modafinil (50mg/kg; experimento 2) e salina ou metanfetamina (1mg/kg; experimento 3) intraperitonealmente por 10 dias e nos dias 1,5 e 10 e a atividade locomotora foi registrada em caixas de atividade. Com base na atividade locomotora no dia 10 os animais tratados com modafinil e metanfetamina foram classificados em sensibilizados e não- sensibilizados. Na fase de expressão todos os animais foram desafiados com modafinil (experimento 2) ou metanfetamina e testados em caixas de atividade (experimento 3) e no campo aberto. Para os testes de sensibilização cruzada os animais pré-tratados com modafinil foram desafiados com metanfetamina (experimento 2) e os animais pré-tratados com metanfetamina foram desafiados com modafinil (experimento 3).
31 4.2.1 Experimento 2: Envolvimento da aprendizagem associativa contextual no desenvolvimento e expressão da sensibilização comportamental ao efeito estimulante do modafinil e teste de sensibilização cruzada
4.2.1. Objetivos
Este experimento teve como objetivo avaliar:
1- O efeito da administração repetida de modafinil na atividade locomotora de camundongos nas fases de desenvolvimento e expressão da sensibilização comportamental.
2- O envolvimento de aprendizagem associativa contextual no desenvolvimento e expressão da sensibilização comportamental ao efeito estimulante do modafinil.
3- O efeito da administração aguda de metanfetamina em animais pré- tratados com modafinil (teste de sensibilização cruzada)
4.2.2. Grupos experimentais II
Para avaliar o efeito da administração de modafinil no modelo da sensibilização comportamental, grupos diferentes de animais receberam via intraperitoneal veículo (n=12) e 50 mg/kg de modafinil (n=37).
32 4.2.1. Procedimentos experimentais
Condicionamento de medo ao contexto
A tarefa de CMC segue o paradigma pavloviano no qual um estímulo incondicionado (choque nas patas) é pareado com um estímulo inicialmente neutro, o ambiente (Blanchard e Blanchard, 1972; Bouton e Bolles, 1980; Kim e Fanselow, 1992; Phillips e Ledoux, 1992). Uma das respostas de medo eliciada na tarefa é o congelamento do animal, quando este apresenta somente movimentos respiratórios (Blanchard e Blanchard, 1972).
Treino
No treino, cada animal foi conduzido individualmente à sala de teste e colocado imediatamente na caixa de condicionamento. Após dois minutos foi liberado um choque nas patas com intensidade de 0,6 mA por um segundo seguidos de mais dois choques de mesma intensidade com intervalos de 30 segundos. Após 1 minuto do término da apresentação do último choque o animal foi retirado da caixa de condicionamento e colocado na gaiola-moradia.
Teste
No teste, após 24 horas da sessão de treino cada animal foi colocado na mesma caixa experimental utilizada na sessão de treino e o tempo de congelamento foi quantificado minuto a minuto durante 5 minutos sem apresentação do estímulo aversivo (choque). A resposta de congelamento é definida pela ausência completa de movimentos do animal, exceto os respiratórios (Fanselow e Bolles, 1979). A média do tempo de congelamento durante 5 minutos foi utilizada como medida de condicionamento. A análise dos
33 dados foi realizada por uma experimentadora durante as sessões de treino e teste.
Indução do desenvolvimento da sensibilização comportamental ao efeito estimulante do modafinil
Após 15 dias do teste do CMC cada animal foi colocado na caixa de atividade durante 30 minutos para o registro basal da atividade locomotora, sem manipulações farmacológicas (Teste de reatividade à novidade). Os animais foram divididos de acordo com atividade locomotora e peso homogêneos em dois grupos: modafinil e veículo. Após 24 horas do teste da novidade iniciou-se as administrações diárias de 50 mg/kg de modafinil por 10 dias. Esta dose de modafinil foi escolhida a partir do experimento 1.
Nos dias 1, 5 e 10 os animais foram colocados individualmente nas caixas de atividade 30 minutos após a administração de modafinil e a atividade locomotora foi registrada por 30 minutos (tempos suficientes para indução do efeito, encontrados em estudo piloto). Todos os protocolos de sensibilização comportamental foram baseados no estudo de Abrahao e cols, 2009.
34 Classificação dos animais
Com base na atividade locomotora apresentadas no dia 10, os animais tratados com modafinil foram divididos em tercis. Assim os animais que apresentaram atividade locomotora superior a 33% foram considerados sensibilizados e os animais que apresentaram atividade locomotora inferior a 33% foram considerados não-sensibilizados. Os animais pertencentes ao tercil intermediário não foram considerados para a análise estatística. Este procedimento de classificação está fundamentado em trabalhos anteriores realizados com etanol (Masur e cols, 1986; Masur e do Santos, 1988; Souza- Formigoni e cols, 1999; Quadros e cols, 2002) e com metanfetamina (Abrahao e cols, 2009).
Expressão da sensibilização comportamental ao efeito estimulante do modafinil
Desafio com veículo e modafinil e registro de atividade locomotora na caixa de atividade.
Após 5 e 7 dias da retirada do tratamento os animais receberam um desafio com veículo e modafinil, respectivamente. A atividade locomotora foi registrada durante 30 minutos nas caixas de atividade após 30 minutos das administrações.
35
Desafio com veículo e modafinil e registro de atividade locomotora no campo aberto.
Após 2 dias do desafio modafinil em caixas de atividade os animais foram habituados ao campo aberto por 5 minutos para retirar um possível efeito da novidade do novo ambiente. A novidade pode por si só aumentar a resposta locomotora devido ao comportamento inato de explorar o ambiente observada em roedores. Assim no dia do desafio veículo poderia aparecer o efeito da novidade o que impediria uma adequada interpretação dos dados obtidos. Após 2 e 4 dias da habituação os animais foram desafiados com veículo e 50 mg/kg de modafinil, respectivamente e após 30 minutos a atividade locomotora foi registrada durante 10 minutos no campo aberto. A locomoção refere-se ao número de setores do campo aberto acessados pelo animal com as quatro patas. Estes testes foram filmados e analisados posteriormente.
Teste de sensibilização cruzada entre modafinil e metanfetamina
Desafio com salina e metanfetamina e registro da atividade locomotora nas caixas de atividade.
Após 2 dias do desafio modafinil no campo aberto os animais foram desafiados com salina e 1 mg/kg de metanfetamina, respectivamente. O registro da atividade locomotora iniciou-se imediatamente após as administrações.
36 4.2.2. Análise estatística
Os dados das fases de desenvolvimento e expressão (caixa de atividade e campo aberto) da sensibilização comportamental foram analisados pela análise de variância (ANOVA) para medidas repetidas, com os grupos veículo/ modafinil e sensibilizado e não-sensibilizado como variável independente e atividade locomotora como variável dependente.
Os dados do Condicionamento de medo ao contexto foram analisados pela análise de variância (ANOVA) de uma via com grupos veículo, sensibilizado e não-sensibilizado como variável independente e tempo de congelamento como variável dependente.
Quando necessário estas análises foram seguidas do teste a posteriori Newman-Keuls.
Um valor de p 0,05 foi considerado significativo para todos os testes estatísticos utilizados.
37 4.2.3. RESULTADOS
Indução do desenvolvimento da sensibilização comportamental ao efeito estimulante do modafinil.
A Figura 10A ilustra a atividade locomotora de camundongos após a administração por 10 dias de veículo e modafinil. A ANOVA de duas vias indicou diferença significativa para os fatores grupos [F(1,47)=23,40; p<0,01],
testes [F(2,94) =15,27; p<0,01) e uma interação entre grupos x testes
[F(2,94)=14,08; p< 0,01]. O teste Newman Keuls revelou que o grupo modafinil
apresentou uma atividade locomotora significativamente maior que o grupo veículo nos testes 5 e 10 (p<0,01). O grupo modafinil ainda apresentou atividade locomotora significativamente maior no teste 10 que no teste 5.
A figura 10B ilustra a atividade locomotora de animais tratados com veículo e modafinil classificados em dois subgrupos, sensibilizado e não-sensibilizado. A ANOVA de duas vias detectou diferença significativa para os fatores grupos [F(2,33)=107,22; p<0,001], testes [F(2,66 )=37,34; p<0,001] e uma interação entre
grupo x testes [F(4,66)=20,19; p<0,001]. O teste Newman Keuls revelou que o
grupo sensibilizado apresentou atividade locomotora significativamente maior no teste 10 em relação aos testes 1 e 5 e no teste 5 em relação ao teste 1 (p<0,01) e mostrou atividade locomotora maior que os grupos não-sensibilizado e veículo nos testes 1, 5 e 10 (p<0,01).
38 Figura 10A: Atividade locomotora (média ± erro padrão) dos grupos veículo (n=12) e modafinil (n=37). Figura 10B: Atividade locomotora (média ± erro padrão) dos grupos veículo e modafinil e classificados em sensibilizado (sens; n=12) e não-sensibilizado (não-sens; n=12) de acordo com os níveis de atividade apresentado no último dia de exposição ao modafinil. * difere significativamente do grupo veículo e do grupo não-sensibilizado (p 0,05). difere significativamente nos testes 5 e 10 (p 0,05).
Associação entre diferentes níveis de sensibilização comportamental e desempenho dos animais no CMC.
A Figura 11 ilustra o tempo de congelamento no teste CMC apresentado pelos subgrupos sensibilizado e não-sensibilizado e grupo veículo. A ANOVA de uma via não detectou diferença significativa entre os grupo [F(2,33)=0,01].
39 Figura 11: Tempo de congelamento (média ± erro padrão) do grupo veículo (n=12) e modafinil classificados em sensibilizado (sens; n=12) e não- sensibilizado (não-sens; n=12) no teste do CMC.
Expressão da sensibilização comportamental ao efeito estimulante do modafinil em caixas de atividade.
A Figura 12A ilustra a atividade locomotora de camundongos previamente tratados com veículo e modafinil após desafios com veículo e modafinil em caixas de atividade. A ANOVA de duas vias detectou diferença significativa para os fatores grupos [F(2,33)=32,52; p<0,001], desafios
[F(1,33)=127,57; p<0,01] e uma interação grupo x desafios [F(2,33)=10,60;
p<0,05]. O teste Newman Keuls indicou que o grupo sensibilizado apresentou atividade locomotora significativamente maior em relação aos grupos não- sensibilizado e veículo no desafio modafinil e maior atividade locomotora em relação a todos os grupos no desafio veículo (p<0,001).
Expressão da sensibilização comportamental ao efeito estimulante do modafinil no campo aberto.
40 A Figura 12B ilustra a atividade locomotora de camundongos previamente tratados com veículo e modafinil após desafios com veículo e modafinil no campo aberto. A ANOVA de duas vias revelou diferença significativa para os fatores desafios [F(1,29)=206,21; p<0,001], não indicou
efeito significativo para grupo [F(2,29)=1,68] e não houve interação entre grupos
x desafios [F(2,29)=0,18]. Nos testes desafio salina em ambos ambientes (caixa
de atividade e campo aberto) não foi observada diferença significativa entre os grupos.
Figura 12A: Atividade locomotora (média ± erro padrão) dos grupos veículo (n=12), não-sensibilizado (não-sens; n=12) e sensibilizado (sens; n=12) durante os desafios em caixas de atividade. Figura 12B: Atividade locomotora (média ± erro padrão) dos grupos veículo (n=10), não-sensibilizado (não-sens; n=12) e sensibilizado (sens; n=10) durante os desafios no campo aberto. * maiores níveis de atividade do que o subgrupo não-sensibilizado e grupo veículo. + maiores níveis de atividade do que no desafio veículo (p<0,05).
41 Sensibilização cruzada: Efeito da administração aguda de metanfetamina em animais pré-tratados com modafinil.
A Figura 13 ilustra a atividade locomotora de camundongos tratados previamente com modafinil ou veículo após desafios com salina e metanfetamina. A ANOVA de duas vias detectou diferença significativa para os fatores grupos [F(2,33)=10,12; p<0,01], desafios [F(1,33)=20,46; p<0,01] e uma
interação entre grupos x desafios [F(2,33 )= 5,46; p<0,01]. O teste Newman Keuls
indicou que o subgrupo sensibilizado apresentou atividade locomotora significativamente maior em relação aos grupos não-sensibilizado e veículo no desafio metanfetamina e a todos os grupos no desafio salina (p<0,01). No teste desafio salina não foi observada diferença significativa entre os grupos.
Figura 13: Atividade locomotora (média ± erro padrão) dos grupos veículo (n=12), não-sensibilizado (não-sens; n=12) e sensibilizado (sens; n=12) durante os desafios com salina e metanfetamina (teste da sensibilização cruzada). * maiores níveis de atividade do que o subgrupo não-sensibilizado e grupo veículo. + maiores níveis de atividade do que no desafio salina (p<0,05).
42 4.3. Experimento 3: Envolvimento da aprendizagem associativa contextual no desenvolvimento e expressão da sensibilização comportamental ao efeito estimulante da metanfetamina e teste de sensibilização cruzada.
4.3.1. Objetivos
Este experimento teve como objetivo avaliar:
1- O efeito da administração repetida de metanfetamina na atividade locomotora de camundongos nas fases de desenvolvimento e expressão da sensibilização comportamental.
2- O envolvimento de aprendizagem associativa contextual na sensibilização comportamental aos efeitos estimulantes da metanfetamina.
3- O efeito da administração aguda de modafinil em animais pré-tratados com metanfetamina (teste de sensibilização cruzada).
4.3.2. Grupos experimentais III
Para avaliar o efeito da administração de metanfetamina no modelo da sensibilização comportamental grupos diferentes de animais receberem via intraperitoneal salina (n=12) e 1 mg/kg de metanfetamina (n=43). Esta dose de metanfetamina foi baseada no estudo de Abrahao e cols, 2009.
43 4.3.3. Procedimentos experimentais
Os procedimentos utilizados no Experimento 2 foram muito semelhantes aos utilizados no Experimento 1. Após 15 dias do CMC, para o desenvolvimento da sensibilização comportamental, os animais receberam administrações de salina (n=14) e 1mg/kg de metanfetamina (n=43) e foram classificados em sensibilizado (n=14) ou não-sensibilizado (n=14) de acordo a atividade locomotora apresentado no dia 10. Após cinco e 7 dias todos os animais receberam um desafio com salina e metanfetamina, respectivamente. Todos os testes foram realizados imediatamente após a administração da droga durante 30 min.
Dois dias após o desafio metanfetamina os animais foram habituados ao campo aberto por 5 min. Dois dias após foram realizados os desafios salina e metanfetamina a cada 48 horas no campo aberto e a ambulação foi registrada durante 10 min. Dois dias após o desafio metanfetamina no campo aberto os animais receberam uma administração aguda de veículo e modafinil a cada 48 horas (teste de sensibilização cruzada). Em ambos os desafios após 30 min de realizadas as administrações a atividade locomotora foi registrada durante 30 min.
44 4.3.4. RESULTADOS
Indução do desenvolvimento da sensibilização comportamental ao efeito estimulante do metanfetamina.
A Figura 14A ilustra a atividade locomotora de camundongos após administração por 10 dias de salina e metanfetamina. A ANOVA de duas vias indicou diferença significativa para os fatores grupos [F(1,53)=11,52; p<0,05],
testes [F(2,106)=4,08; p<0,05) e uma interação entre grupos x testes
[F(2,106)=3,62; p<0,05]. O teste Newman Keuls revelou que o grupo
metanfetamina apresentou atividade locomotora significativamente maior em relação ao grupo salina apenas nos testes 5 e 10 (p<0,01). O grupo metanfetamina apresentou atividade locomotora significativamente maior no teste 10 em relação ao teste 5.
A figura 14B ilustra a atividade locomotora de animais tratados com salina e metanfetamina classificados em dois subgrupos, sensibilizado e não- sensibilizado. A ANOVA de duas vias indicou diferença significativa para os fatores grupos [F(2,40)=24,14; p<0,05], testes [F(2,80) =25,46; p<0,05] e uma
interação entre grupos x testes [F(4,80)=26,31; p<0,05]. O teste Newman Keuls
revelou que o subgrupo sensibilizado apresentou atividade locomotora significativamente maior no teste 10 em relação aos testes 1 e 5 e no teste 5 em relação ao teste 1 (p<0,01) e mostrou atividade locomotora significativamente maior que os grupos não-sensibilizado e salina nos testes 5 e 10 (p<0,01).
45 Figura 14A: Atividade locomotora (média ± erro padrão) dos grupos salina (n=12) e metanfetamina (n=43). Figura 14B: Atividade locomotora (média ± erro padrão) dos grupos salina e metanfetamina e classificados em sensibilizado (sens; n=14) e não-sensibilizado (não-sens; n=14) de acordo com os níveis de atividade apresentado no último dia de administração de metanfetamina.
*
difere significativamente do grupo salina e do grupo não-sensibilizado (p 0,05).difere significativamente nos testes 5 e 10 (p 0,05).
Associação entre diferentes níveis de sensibilização comportamental e desempenho dos animais no CMC.
A Figura 15 ilustra o tempo de congelamento no teste CMC apresentado pelos subgrupos sensibilizado e não-sensibilizado e grupo salina. A ANOVA de uma via não detectou diferença significativa entre os grupos [F(2,38)=0,35].
46 Figura 15: Tempo de congelamento (média ± erro padrão) dos grupos salina (n=12) e metanfetamina classificados em sensibilizado (sens; n=14) e não- sensibilizado (não-sens; n=14) no teste do CMC.
Expressão da sensibilização comportamental ao efeito estimulante da metanfetamina na caixa de atividade.
A Figura 16A ilustra a atividade locomotora de camundongos previamente tratados com salina e metanfetamina após desafios com salina e metanfetamina em caixas de atividade. A ANOVA de duas vias detectou diferença significativa para os fatores grupos [F(2,40)=11,21; p<0,05], desafios
[F(1,40)=22,40; p<0,05] e uma interação grupo x desafios [F(2,40)=4,78; p<0,05]. O
teste Newman Keuls indicou que o subgrupo sensibilizado apresentou atividade locomotora significativamente maior em relação aos grupos não-sensibilizado e salina no desafio metanfetamina e maior atividade locomotora em relação ao desafio salina (p<0,001).
Expressão da sensibilização comportamental ao efeito estimulante da metanfetamina no campo aberto.
47 A Figura 16B ilustra a atividade locomotora de camundongos previamente tratados com salina e metanfetamina após desafios com salina e metanfetamina no campo aberto. A ANOVA de duas vias revelou diferença significativa para os fatores grupos [F(2,30)=5,61; p<0,05], desafios [F(1,30)=23,90;
p<0,05] e uma interação entre grupos x desafios [F(2,30)=6,73; p<0,05]. O teste
Newman-Keuls indicou que o grupo sensibilizado apresentou atividade locomotora significativamente maior em relação aos grupos não-sensibilizado e salina no teste desafio metanfetamina e maior atividade locomotora em relação ao desafio veículo (p<0,001). Nos testes desafio salina em ambos ambientes (caixa de atividade e campo aberto) não foi observada diferença significativa entre os grupos.
Figura 16A: Atividade locomotora (média ± erro padrão) dos grupos salina (n=12), não-sensibilizado (não-sens; n=14) e sensibilizado (sens; n=14) durante os desafios em caixas de atividade. Figura 16B: Atividade locomotora (média ± erro padrão) dos grupos salina (n=12), não-sensibilizado (não-sens;
48 n=14) e sensibilizado (sens; n=14) durante os desafios no campo aberto
. *
maiores níveis de atividade do que o subgrupo não-sensibilizado e grupo salina. + maiores níveis de atividade do que no desafio salina (p<0,05).
Sensibilização cruzada: Efeito da administração aguda de modafinil em animais pré-tratados com metanfetamina.
A Figura 17 ilustra a atividade locomotora de camundongos tratados previamente com salina e metanfetamina após desafios com veículo e modafinil. A ANOVA de duas vias detectou diferença significativa para os fatores grupos [F(2,40)=5.25; p<0.05], desafios [F(1,40)= 281,69; p<0,05] e uma
interação entre grupos x desafios [F(2,40)= 3,72; p<0,05]. O teste Newman Keuls
indicou que o subgrupo sensibilizado apresentou atividade locomotora significativamente maior em relação ao subgrupo não-sensibilizado e grupo salina no teste desafio modafinil e todos os grupos apresentaram maior atividade locomotora em relação ao teste desafio veículo (p<0,01). No teste desafio veículo não foi observada diferença significativa entre os grupos.
49 Figura 17: Atividade locomotora (média ± erro padrão) dos grupos salina (n=12), não-sensibilizado (não-sens; n=14) e sensibilizado (sens; n=14) durante os desafios com veículo e modafinil (teste da sensibilização cruzada). * maiores níveis de atividade do que o subgrupo não-sensibilizado e grupo salina. + maiores níveis de atividade do que no desafio veículo (p<0,05).
50
51 Discussão Os resultados do presente estudo demonstraram, por meio do modelo da sensibilização comportamental, que repetidas administrações de modafinil e metanfetamina induziram um aumento progressivo na atividade locomotora de camundongo. Além disso, foram observadas diferenças individuais no desenvolvimento da sensibilização comportamental, alguns animais tratados com modafinil e metanfetamina apresentaram aumento da atividade locomotora ao longo do tratamento enquanto outros apresentaram resposta similar aos animais tratados com veículo. Na fase de expressão, verificou-se a manutenção deste efeito mesmo após um período de retirada nos animais que desenvolveram sensibilização uma vez que estes apresentaram níveis aumentados de atividade locomotora mesmo após 7 dias de retirada, o que indica a persistência das alterações neurocomportamentais decorrentes da exposição repetida. Também foi observado uma sensibilização cruzada simétrica entre modafinil e metanfetamina.
No caso do modafinil, Ward e cols (2004) já haviam observado que a administração de 100mg/kg provocou um aumento progressivo da atividade locomotora durante 10 dias. Entretanto este estudo não interpretou este resultado como uma possível resposta sensibilizada uma vez que o objetivo era avaliar o efeito do modafinil em uma tarefa de memória. Recentemente um estudo investigou o efeito do modafinil no modelo da sensibilização comportamental e verificou que a exposição em camundongos da linhagem C57BL/6J durante 5 dias das doses de 75mg/kg e 150mg/kg não induziu sensibilização comportamental. Porém o desafio com 75mg/kg de modafinil
52 após 10 dias de retirada em animais pré-tratados com 150mg/kg provocou uma pronunciada expressão da sensibilização (Paterson e cols 2010).
No presente estudo, os resultados obtidos com metanfetamina corroboram o estudo realizado por Kaneko e cols (2007) onde foram utilizados a mesma dose (1mg/kg) e o mesmo número de administrações.
Os resultados encontrados nos experimentos 2 e 3 estão de acordo com estudos anteriores os quais verificaram um aumento da atividade locomotora, estereotipia ou da atividade rotacional de roedores após administrações repetidas de anfetaminas, cocaína e outras drogas de abuso (Hirabayashi e cols, 1991; Paulson e cols, 1991; Post e Rose, 1976; Segal e Mandell; 1974).
O desenvolvimento e expressão da sensibilização comportamental induzida por drogas psicoestimulantes ou por outras drogas de abuso estão associados com a ativação da via dopaminérgica mesolímbica visto que o desenvolvimento da sensibilização comportamental foi bloqueado pela administração sistêmica ou intra-VTA (área tegmental ventral) de antagonistas dopaminérgicos durante a exposição repetida de anfetaminas (Stewart e Vezina, 1989; Vezina e Stewart, 1989; Ujike e cols, 1989; Kuribara 1995; Vezina, 1996). Adicionalmente, manipulações farmacológicas com antagonistas dopaminérgicos ou lesões com 6-hidroxidopamina do nervo do terminal dopaminérgico no núcleo accumbens parecem reduzir a expressão da sensibilização induzida por anfetamina, (Joyce e Koob, 1981; Vezina, 1996). Como proposto na teoria de Wise e Bozarth (1987) o aumento da atividade locomotora induzido pelas administrações de diferentes drogas de abuso e seus efeitos reforçadores estão associados com a ativação, direta ou indireta, de uma mesma via dopaminérgica mesolímbica. Desta forma, a sensibilização
53 comportamental pode ser um modelo para avaliar possíveis mecanismos relacionados à dependência de drogas uma vez que as neuroadaptações duradouras subjacentes à sensibilização comportamental parecem alterar o funcionamento do circuito de recompensa cerebral o que explicaria em partes a transição do consumo moderado para o abusivo (Robinson e Berridge, 1993). Além disso, as neuroadaptações parecem contribuir para o estabelecimento da dependência e para o aumento da vulnerabilidade dos dependentes em relação aos sintomas de retirada, como a fissura e a recaída (Kalivas e cols, 1998).
De fato, o envolvimento da sensibilização no aumento da sensibilidade aos efeitos reforçadores de drogas de abuso foi observado no estudo de Vezina (2004) onde o desenvolvimento da sensibilização parece aumentar a motivação de roedores para o comportamento de busca pela droga em um modelo de auto-administração de razão progressiva, onde é necessário o animal emitir a resposta de pressão a barra para receber o reforço, neste caso,