O estágio curricular realizado permitiu-me aprofundar e consolidar os conhecimentos adquiridos durante as aulas do mestrado. Além disso, adquiri novos conhecimentos e tive a possibilidade de manipular vários produtos biológicos e efetuar algumas técnicas manuais. Acompanhei o percurso das amostras no laboratório e estive presente em todas as fases do processo: fase pré-analítica, analítica e pós-analítica. O atendimento e contato com os utentes possibilitaram-me o desenvolvimento de aptidões comunicativas e profissionais.
Considero que os objetivos propostos foram atingidos, nomeadamente a integração no meio profissional. Fui afavelmente recebida em ambos os laboratórios onde realizei o estágio. Fui sempre acompanhada por toda a equipa de forma simpática e profissional, o que permitiu uma aprendizagem serena e um esclarecimento de dúvidas eficaz. Foi-me sempre fornecida toda a informação necessária sem, no entanto, descurar o meu sentido crítico e a possibilidade de praticar todas as técnicas aprendidas.
Com a realização deste estágio conclui, mais uma vez, que a automatização das técnicas é fundamental para reduzir os erros laboratoriais. Além disso, na interpretação e validação dos resultados é importante a avaliação do historial clínico do utente. O controlo de qualidade interno e a avaliação externa da qualidade são uma ferramenta bastante importante para a realização das análises, pois permite maior qualidade e confiança nos resultados obtidos.
No geral e, tendo em conta os objetivos propostos, pode afirmar-se que o estágio foi uma experiência bastante gratificante sob o ponto de vista profissional e pessoal. Completou a minha formação teórica e prática e cimentou a certeza em relação ao futuro profissional que ambiciono. Tenciono permanecer em constante aprendizagem, regendo-me pelos padrões morais e éticos adquiridos ao longo do estágio curricular.
126 6. BIBLIOGRAFIA
(1) Alçada, Nuno. et al. Práticas de Bioquímica para Ciências da Saúde. Lidel; 2002
(2) Antovic, Jovan. et al. Essential Guide to Blood Coagulation. 2ª edição. Oxford: Wiley-Blackwell; 2013
(3) Barroso, Helena. et al. Microbiologia Médica – volume 2. Lidel; 2014 (4) Biomérieux. Manual de meios de cultura e suplementos
(5) Bennett, Sterling. et al. Laboratory Hemostasis. A practical guide for pathologists. 1ª edição. Springer; 2007
(6) Bulas de todos os reagentes e testes rápidos referenciados ao longo do relatório (7) Burtis, Carl. et al. Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry. 6ª edição.
Elsevier; 2007
(8) Diagnostica Stago. Manual do equipamento semi-automático STart 4
(9) Dieusaert Pascal. Como Prescrever e Interpretar um Exame Laboratorial – Guia Prático de Análises Médicas. 2ª edição. Editora Andrei; 2001
(10) Direção-Geral da Saúde. Diagnóstico e Classificação da Diabetes mellitus. Norma nº 002/2011
(11) Direção-Geral da Saúde. Exames laboratoriais na Gravidez de Baixo Risco. Norma nº 037/2011, atualizada em 2013
(12) Direção-Geral da Saúde. Prescrição e determinação da hemoglobina glicada A1c. Norma nº 033/2011
(13) Direção-Geral da Saúde. Prescrição e determinação do hemograma. Norma nº 063/2011, atualizada em 2013
(14) Direção-Geral da Saúde. Profilaxia da Isoimunização Rh. Circular Normativa nº 2/DSMIA; 2007
(15) Freund Mathias. et al. Hematologia Microscópica Prática. 9ª edição. Editora Santos; 2002
127
(16) Garcia, Lynne. Diagnostic Medical Parasitology. 5ª edição. Washinhgton D.C.; 2007
(17) Gillespie, Stephen. et al. Principles and Practice of Clinical Bacteriology. 2ª edição. Wiley; 2006
(18) Interlab. Manual do equipamento Pretty
(19) Marder, Victor. et al. Hemostasis and Thrombosis – Basic Principles and Clinical Practice. 5ª edição. Williams & Wilkins; 2006
(20) Menarini. Manual do equipamento automático ADAMS A1c HA-8160
(21) Menarini. Manual do equipamento automático AUTION MAX AX-4280 (22) Murray, Patrick. et al. Microbiologia Médica. Tradução da 5ª edição.
Elsevier; 2006
(23) Roche. Manual do equipamento automático Cobas Integra 400 plus
(24) Sysmex. Manual do equipamento automático XS-1000i e Manual de casos clínicos
(25) Strasinger, Susan. et al. Urinalysis and Body Fluids. 5ª edição. F. A. Davis Company; 2008
Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmácia
TIROIDE NA GRAVIDEZ
Ana Crespo Paulino
Monografia orientada pela Professora Doutora Maria João Monteiro Santos Ferreira Silva
Mestrado em Análises Clínicas
RESUMO
A tiroide é uma glândula endócrina que desempenha um papel muito importante no desenvolvimento do organismo, sendo as hormonas tiroideias essenciais para o metabolismo celular e maturação dos órgãos do recém-nascido.
Os distúrbios na glândula tiroide são bastante comuns, principalmente em mulheres em fase reprodutiva. Quando a desregulação dos níveis das hormonas tiroideias surge durante a gravidez, surgem complicações no desenvolvimento do feto. O hipotiroidismo caracteriza-se por níveis anormalmente baixos ou pela
ausência das hormonas T3, T4 e FT4 e níveis elevados de TSH. Ocorre uma estimulação
tecidular inadequada e redução do metabolismo geral. Na mulher grávida pode surgir pré-eclâmpsia, anemia, problemas cardíacos ou a gravidez pode resultar em aborto espontâneo ou parto prematuro. Relativamente ao feto, normalmente nasce com baixo peso e alguns problemas a nível de desenvolvimento. Quando o hipotiroidismo congénito não é tratado corretamente, pode originar o cretinismo.
Por outro lado, o hipertiroidismo carateriza-se por uma produção de hormonas tiroideias em excesso. Os sintomas podem confundir-se com os que surgem normalmente durante a gestação, tais como intolerância ao calor, cansaço, ansiedade, taquicardia, náuseas e vómitos. Relativamente às consequências, pode originar pré- -eclâmpsia, descolamento da placenta, parto prematuro ou aborto.
Atualmente, devido às terapêuticas adequadas, à suplementação das grávidas e ao desenvolvimento dos programas de rastreio neonatal, as complicações associadas aos distúrbios da tiroide são atenuadas.
ABSTRACT
The thyroid is an endocrine gland that plays a very important role in the development of the body. Thyroid hormones are essential for cellular metabolism and maturation of the newborn's organs.
Disorders in the thyroid gland are quite common, especially in women in the reproductive stage. When deregulation of thyroid hormone levels occurs during pregnancy, complications appear in the development of the fetus.
Hypothyroidism is characterized by abnormally low levels or absence of T3, T4
and FT4 hormones and elevated TSH levels. There is inadequate tissue stimulation and
reduced metabolism. Pregnant women may develop pre-eclampsia, anemia, heart problems or pregnancy may result in miscarriage or premature delivery. The fetus usually born with low weight and some developmental problems. When congenital hypothyroidism is not treated properly, it can create cretinism.
On the other hand, hyperthyroidism is characterized by a production of excess thyroid hormones. The symptoms may be confused with those that usually appear during gestation, such as heat intolerance, tiredness, anxiety, tachycardia, nausea and vomiting. The consequences can be pre-eclampsia, placental abruption, premature delivery or abortion.
Currently, due to appropriate therapies, supplementation of pregnant women and the development of neonatal screening programs, the complications associated with thyroid disorders are attenuated.
ÍNDICE
1. Introdução ……….... 134 2. Fisiologia da glândula tiroide …….………. 135
2.1. Hormonas da tiroide ………... 136 2.1.1. Síntese das hormonas tiroideias ………... 137 2.1.2. Regulação das hormonas tiroideias ……….….. 140
2.1.2.1. Funções do iodo ………...….. 141
3. Distúrbios da glândula ………. 143 3.1. Hipotiroidismo ………..143 3.1.1. Diferentes formas de hipotiroidismo ………. 144
3.1.1.1. Tiroidite de Hashimoto ……….…. 145
3.2. Hipertiroidismo ……….... 146 3.2.1. Diferentes formas de hipertiroidismo ………...…. 147
3.2.1.1. Doença de Graves ……….…. 147
3.2.1.2. Bócio ……….. 148
4. Distúrbios na tiroide durante a gestação ………. 149 4.1. Hipotiroidismo na gravidez ………... 150 4.1.1. Tratamento ……… 152 4.2. Hipertiroidismo na gravidez ………...…. 153 4.2.1. Tratamento ………...…. 155 4.3. Rastreio neonatal ……….…… 158 5. Conclusão ………... 160 6. Bibliografia Anexo I ………. 166 Anexo II ……….……... 167 Anexo III ……….………….. 169
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1 – Imagem ilustrativa da localização da tiroide no corpo humano ……..… 135 Figura 2 – Corte histológico de células da tiroide …….………...……… 135 Figura 3 – Esquema representativo da síntese das hormonas tiroideias …………... 138 Figura 4 – Estrutura molecular do resíduo de tirosina e das hormonas tiroideias .... 139 Figura 5 – Representação esquemática da regulação do eixo hipotálamo-hipófise por um mecanismo de feedback negativo ……….…... 140 Figura 6 – Algoritmo utilizado no rastreio neonatal do hipotiroidismo congénito ... 158
ABREVIATURAS
Anti-Tg – anticorpo antitiroglobulina
Anti-TPO – anticorpo antiperoxidase da tiroide
Anti-TSHR ou TRAb – anticorpo antirrecetores de TSH CAAF – citologia aspirativa com agulha fina
C – carbono
COOH – grupo carboxilo DGS – Direção-Geral da Saúde DIT – diiodotirosina
FT3 – free triiodothyronine - triiodotironina livre
FT4 – free thyroxine - tiroxina livre
H – hidrogénio
H2O2 – peróxido de hidrogénio
hCG – human chorionic gonadotropin - gonadotrofina coriónica humana I- – iodeto
I2 – iodo
L-T4 – levotiroxina
MIT – monoiodotirosina
NH2 – grupo amina
NIS – sodium/iodine symporter - glicoproteína co-transportadora de sódio/iodeto O – oxigénio
PNDP – Plano Nacional de Diagnóstico Precoce PTU – propiltiouracilo
QI – quociente de inteligência rT3 – T3 reverse – T3 reverso
T3 – triiodotironina total
T4 – tiroxina ou tetraiodotironina total
TBG – thyroxine binding globulin- globulina de ligação à tiroxina
TPO – tiroperoxidase ou peroxidase específica da tiroide
TRH – thyrotropin releasing hormone- hormona libertadora de tirotropina
TSH – thyroid stimulating hormone - hormona tiroestimulante ou tirotropina TTR – transtirretina
134 PARTE II
1. INTRODUÇÃO
A tiroide e as suas hormonas são essenciais para o adequado desenvolvimento do sistema nervoso central, crescimento e metabolismo celular e maturação dos órgãos. Deste modo, os distúrbios da tiroide podem ter como consequência algumas alterações graves no organismo. (1,2,3,22,23,30,39,41)
Os distúrbios na tiroide são considerados a segunda patologia endócrina mais comum em mulheres em fase reprodutiva. (8,36,38) Devem-se, principalmente, à deficiência em iodo, sendo que as grávidas são frequentemente afetadas. (5,8,9,20) Assim, no caso das mulheres grávidas, é importante que a glândula da tiroide mantenha os teores hormonais dentro de determinados limites, especialmente durante o primeiro trimestre da gravidez, porque o feto depende unicamente das hormonas tiroideias maternas para desenvolver o cérebro e outros tecidos. Situações em que os níveis hormonais estão desregulados, estão associadas a complicações graves no feto e
consequências severas no desenvolvimento intelectual da criança.
(2,6,11,18,19,21,22,23)
O hipotiroidismo é uma das disfunções da tiroide e é caracterizado por níveis diminuídos ou ausentes das hormonas tiroideias e níveis elevados de hormona tiroestimulante (TSH). (1,3,9) Durante a gravidez, esta patologia tiroideia pode causar hipotiroidismo congénito, com complicações tanto para a mãe como para o feto.
(8,9,11,15,19,23) Relativamente ao feto, podem ocorrer lesões no sistema nervoso
central e um atraso no desenvolvimento, originando o cretinismo. (1,3,11,22,39) No passado, o hipotiroidismo estava frequentemente associado a parto prematuro ou abortos espontâneos. Atualmente, o prognóstico é bastante mais favorável devido à monitorização fetal e terapêutica existente. (2,9,11,21,22)
O hipertiroidismo é outra das disfunções tiroideias, apesar de não ser tão comum. Carateriza-se por uma produção de hormonas tiroideias em excesso e níveis de TSH diminuídos. (1,3,8,9,10,25) O tratamento é baseado em fármacos que reduzem a produção de hormonas, controlando o hipertiroidismo materno sem causar problemas no feto. (1,3,8,11)
Esta monografia pretende, mais especificamente, elucidar acerca da fisiologia, função e doenças da tiroide durante a gestação, bem como as formas de diagnóstico e tratamento.
135
2. FISIOLOGIA DA GLÂNDULA TIROIDE
A glândula tiroideia é o maior órgão endócrino e localiza-se na região cervical, junto à traqueia. É constituída por dois lobos ligados entre si pelo istmo. Histologicamente, é constituída por um conjunto de folículos, rodeados por um epitélio de células cúbicas, que contêm coloide. O coloide é um material proteico composto por tiroglobulina e hormonas tiroideias armazenadas. (1)
Dispersas entre os folículos encontram-se as células parafoliculares, também designadas de células C, que produzem calcitonina. A calcitonina é um dos marcadores tumorais da tiroide e é uma hormona secretada como resposta à elevação do cálcio sérico. Através da estimulação da captação do cálcio pelas células e do aumento da deposição do cálcio no osso, a calcitonina permite baixar os valores de cálcio no soro.
(1,2)
As células foliculares da tiroide têm como funções principais: armazenar e transportar iodo para o coloide, libertar as hormonas tiroideias para a circulação sanguínea e também sintetizar tiroglobulina e secretá-la para o interior do coloide. (1)
Figura 2 – Corte histológico de células da tiroide. A tiroide é constituída por um conjunto de folículos, rodeados pelo epitélio folicular. O epitélio de células cúbicas contém o coloide, composto por tiroglobulina e hormonas tiroideias.
Dispersas entre os folículos encontram-se as células parafoliculares; Fonte: adaptado de
http://www.drharper.ca/new_page_12.htm
Figura 1 – Imagem ilustrativa da localização da tiroide no corpo humano. A glândula localiza-se na região cervical, junto à traqueia; Fonte: https://corticoides.wordpress.com/2012/05/15/glandula-tireoide-localizacao-e-hormonios- produzidos/
136 2.1. Hormonas da tiroide
A tiroide sintetiza as hormonas tiroxina (T4) e triiodotironina (T3). Estas
hormonas tiroideias permitem que a tiroide desempenhe as suas funções de crescimento e desenvolvimento celular, maturação de órgãos centrais, controlo da frequência cardíaca, manutenção da temperatura corporal e regulação do gasto energético celular.
(1,2,3)
A T3 é a principal hormona responsável pela estimulação do metabolismo
celular. A T4 é a principal hormona secretada pela tiroide e faz parte do sistema de
regulação pelo eixo hipotálamo-hipófise. A tiroxina tem uma semi-vida de 1 semana,
enquanto que a semi-vida de T3 é de apenas 24 horas. (4)
As hormonas tiroideias estão ligadas a proteínas que as transportam na corrente sanguínea. As proteínas de transporte são a globulina de ligação à tiroxina (TBG),
transtirretina (TTR) e albumina.(1,2,4,5,6,7) Todas estas proteínas são produzidas no
fígado. (2,6)
As hormonas na sua forma livre atravessam a membrana celular, pelo que são um melhor indicador do nível de atividade hormonal, quando comparado com as
hormonas tiroideias totais. (1) A triiodotironina livre (FT3) é a forma fisiologicamente
ativa da hormona triiodotironina. A sua determinação é vantajosa relativamente à
hormona ligada a proteínas de transporte porque não depende de alterações das
concentrações nem das propriedades de fixação dessas proteínas de transporte. (5,6) Do
mesmo modo, a determinação da tiroxina livre (FT4) é fundamental para auxiliar no
diagnóstico das patologias tiroideias e também no controlo da terapêutica tirossupressora. (5)
Os vários tipos de recetores T3 existentes são codificados por diferentes genes,
o que permite explicar as variações das hormonas nos vários órgãos e nas diferentes células. (39,41)
137
2.1.1. Síntese das hormonas tiroideias
As hormonas T3 e T4 são sintetizadas no interior do coloide, na região da
membrana apical, sendo que a tiroglobulina desempenha um papel fundamental na sua síntese. A tiroglobulina é uma glicoproteína sintetizada pelas células parafoliculares e é composta por vários resíduos de tirosina. A produção de tiroglobulina é estimulada pela TSH e pela baixa quantidade de iodo presente na tiroide. Após a sua formação, é secretada para o coloide, onde desempenha a sua função. Esta glicoproteína é bastante importante na síntese das hormonas tiroideias, devido aos resíduos de tirosina, que podem ser iodados para formar as iodotirosinas. (1,6,22) Além disso, a tiroglobulina é um marcador tumoral que deve estar ausente no caso de tiroidectomia total após carcinoma, uma vez que a tiroide é o único local de formação da glicoproteína.
(22,46,47)
O iodo é outro dos elementos fundamentais para que ocorra a síntese das hormonas tiroideias. O iodeto ingerido através da alimentação é captado da corrente sanguínea para a tiroide, através de uma glicoproteína co-transportadora de sódio/iodeto (NIS). O transportador localiza-se na membrana basal da célula folicular e permite a movimentação simultânea de uma molécula de iodeto contra o gradiente de concentração e de dois catiões de sódio a favor do gradiente. A TSH é considerada uma hormona reguladora deste transportador porque estimula a expressão de NIS, o transporte de iodo e a sua acumulação na tiroide. (1,22,34,43)
Pela ação da tiroperoxidase (TPO), ocorre oxidação do iodeto em iodo. Esta
enzima utiliza o peróxido de hidrogénio (H2O2), que é usado como substrato da reação
e funciona como oxidante. No coloide, ocorre a iodação/organificação através da ligação do iodo às moléculas de tirosina ligadas à tiroglobulina, dando origem às iodotirosinas: monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT). (1,3,6,22)
Para que ocorra a formação das hormonas tiroideias, duas moléculas de DIT
sofrem condensação, formando uma molécula de tiroxina (T4 – 3,5,3’,5’-L-
-tetraiodotironina). A taxa de produção da hormona T4 é de 80-100 µg/dia. A T4 é
armazenada no lúmen dos folículos da tiroide, ligada a tiroglobulina, sendo secretada de acordo com as necessidades, através da regulação pela TSH. (2,5)
Por outro lado, para se formar a triiodotironina (T3 - 3,5,3’-L-triiodotironina),
ocorre condensação de uma molécula de MIT com uma de DIT. A taxa de produção de
138
maioritariamente fora da glândula. A síntese de T3 ocorre sobretudo no fígado por
desiodinação enzimática da T4, na posição 5’. Assim, a hormona T4 é um precursor da
T3 e uma diminuição da conversão de T4 em T3,devido à diminuição da atividade da
desiodinase tipo I, resulta numa menor produção desta.Esta diminuição pode ocorrer,
com alguma frequência, na presença de alguns medicamentos, como o propanolol ou glucocorticoides (2,5,6,7,29)
Por pinocitose, as hormonas tiroideias, acopladas à tiroglobulina, penetram no citoplasma da célula folicular da tiroide, ocorrendo a sua fusão com os lisossomas. As enzimas lisossomais libertam a tiroglobulina das hormonas e exportam-nas para a corrente sanguínea, através da membrana basal. Durante este processo, ocorrem várias reações químicas, entre as quais a condensação de moléculas de tirosina. Os resíduos de tirosina presentes na tiroglobulina podem ser iodados, na presença de TPO e iodeto. O iodo remanescente que permanece ligado à tiroglobulina é reciclado por uma enzima que se localiza na membrana apical da célula folicular e na membrana lisossomal.
(1,3,22)
O efeito de Wolff-Chaikoff é um fenómeno de regulação que consiste na inibição da síntese de hormonas tiroideias, quando ocorre um aumento das quantidades de iodo
Figura 3 – Esquema representativo da síntese das hormonas tiroideias. Pela ação da peroxidase e do peróxido de hidrogénio, ocorre oxidação do iodeto em iodo. Posteriormente, ocorre organificação através da ligação do iodo às moléculas de tirosina ligadas à tiroglobulina, originando MIT e DIT. De seguida, duas moléculas de DIT condensam
para formar T4 ou ocorre condensação de uma molécula de DIT e outra de MIT para se formar T3. (I- - iodeto, I2 –
iodo, H2O2 - peróxido de hidrogénio); Fonte: adaptado de http://saude-on.blogspot.pt/2011/08/tiroide-estrutura-e-
139
no organismo. Deste modo, a existência de iodo em excesso inibe o transportador NIS. Este mecanismo é transitório, contudo, em situações de doença autoimune da tiroide pode ser alterado, surgindo hipotiroidismo. (22,44,45)
As enzimas desiodinase são classificadas como peroxidases e participam na ativação e inativação das hormonas tiroideias. (33,34,35,41) O grupo prostético de selénio presente nas enzimas é essencial para a correta desiodinação. (35) Como referido
anteriormente, a desiodinase tipo I possibilita a conversão de T4 em T3. É a desiodinase
mais abundante em circulação, sendo considerada a principal fonte de T3 circulante no
plasma. Esta enzima é a única isoforma sensível ao propiltiouracilo (PTU), não é modificada pela gestação e é expressa no fígado, rim e tiroide. Por outro lado, a
desiodinase tipo II é responsável pela produção de T3 no interior de várias células e
fornece a hormona para o espaço intracelular. A desiodinase tipo III catalisa a inativação das hormonas tiroideias, estando presente no útero, placenta, pele, hipófise e cérebro.
(33,35,41)
Durante a síntese hormonal, pela ação da desiodinase tipo III e pela diminuição
da atividade da desiodinase tipo I, forma-se uma pequena quantidade de T3 na sua forma
inativa, a T3 reverse (3,3’,5’-L-triiodotironina). (1,6,20,29) Além disso, a desiodinase
tipo II é expressa em grandes quantidades pela placenta e inativa a T3 para que se forme
T3 reverse (rT3). Deste modo, a expressão da desiodinase tipo II é uma possível
explicação para as baixas concentrações de T3 em grávidas. (33)
Figura 4 – Estrutura molecular do resíduo de tirosina (que faz parte da constituição da tiroglobulina) e das hormonas
tiroideias tiroxina (T4), T3 reverse e triiodotironina (T3). (COOH - grupo carboxilo, C - carbono, H - hidrogénio, O
- oxigénio, NH2 - grupo amina, I – iodo); Fonte: Carvalheiro Manuela. Fisiopatologia do Sistema Endócrino. Em:
140 2.1.2. Regulação das hormonas tiroideias
Como referido anteriormente, os níveis adequados das hormonas T3 e T4 são
necessários para o normal desenvolvimento fetal, do sistema nervoso central dos lactentes, para o crescimento das crianças, para o funcionamento dos vários órgãos no caso dos adultos e para a regulação da energia gasta pelas células e utilizada pelos substratos. Para além disso, as hormonas tiroideias participam no metabolismo aeróbio, no metabolismo das proteínas, lípidos, glúcidos e no transporte iónico de sódio. Indiretamente participam também na ventilação, débito cardíaco, termorregulação, função muscular, atividade gastrointestinal e nas funções reprodutoras. (1,2,3,33)
A secreção das hormonas tiroideias é estimulada pela hormona tiroestimulante (TSH). Esta hormona é produzida pelas células basófilas específicas da hipófise anterior. Regula a secreção e ação das hormonas tiroideias, sendo estimulada pela hormona libertadora de tirotropina (TRH), produzida pelo hipotálamo. (1,4,5,6,33,41) Normalmente não se procede ao doseamento da TRH porque esta hormona está presente, na circulação sistémica, em concentrações muito baixas. (4)
Fisiologicamente são as frações livres das hormonas T3 e T4 que são ativadas e
inibem ou estimulam a secreção hipofisária de TSH, através da regulação da síntese de TRH. Deste modo, quando os níveis de hormonas tiroideias estão diminuídos, a TRH estimula a hipófise de modo a sintetizar e libertar TSH que, por sua vez, estimula a tiroide a produzir as hormonas tiroxina e triiodotironina.
Figura 5 – Representação esquemática da regulação do eixo hipotálamo-hipófise, por um mecanismo de feedback