Considerações mecanísticas

As primeiras considerações mecanísticas que explicavam a formação de uma ligação C-N, via aminação de haletos de arilo catalisada por paládio, não dependiam da estrutura do substrato, da natureza do ligando e da base. Segundo as ideias de então, Esquema 10, o ciclo catalítico compreendia três grandes etapas: (a) a adição oxidativa do haleto de arilo ao complexo de Pd(0), (b) a coordenação da amina e a remoção de um protão por parte da base que resulta na formação da espécie paládio A e (c) a formação da arilamina pretendida via eliminação redutiva. Paralelamente, em alguns casos, ocorre a eliminação H- (d) que resulta na formação de uma imina e do complexo [LnPd(Ar)H], cuja redução

culmina na formação de arenos. Esta reacção torna-se mais significativa quando se usam haletos de arilo sacadores de electrões uma vez que, complexos de paládio deficientes em electrões são mais susceptíveis à eliminação redutiva.109

Síntese de sistemas mono e diporfirínicos via grupos nitro e amino 60 LnPd0 ArX HN(CH2R1)R2 L_nPdII Ar N(CH2R1)R2 Ar-N(CH2R1)R2 H R1 N R 2 L_nPdII Ar H Ar-H d a c LnPdII Ar X NH(CH2R1)R2 NaOt_Bu NaX, t_BuOH b L_nPdII Ar X

R1_{, R}2 _{= alquilo, arilo; L é uma fosfina; X = Cl, Br, I}

LnPd0

A

Esquema 10

Contudo, actualmente, o mecanismo é muito mais elaborado. O ciclo catalítico, e consequentemente o sucesso da reacção de aminação, é influenciado por uma série de factores, e a velocidade de cada um dos seus passos é também dependente desses mesmos factores.91,110

Formação das espécies cataliticamente activas a partir dos precursores de paládio

De acordo com as versões mais actuais, a formação de espécies cataliticamente activas [Pd0L], onde L é o ligando, por exemplo mono ou difosfina, a partir dos correspondentes precursores de paládio, é o primeiro passo e, quase sempre, o que determina a velocidade da aminação catalítica.

Segundo alguns autores, para que este passo do processo catalítico seja bem sucedido, a escolha adequada da fonte de paládio, bem como do tipo de ligando utilizado e a natureza dos respectivos substituintes, acrescida da razão paládio/ligando utilizada, tornam-se de facto fundamentais.

Por exemplo, Hartwig testou algumas combinações de fontes de paládio e Pt_Bu 3 na

reacção de 3-bromotiofeno com N-metilanilina. Apesar da espécie cataliticamente activa obtida ser a mesma em todas elas, o complexo [Pd(PtBu3)], o investigador observou que a

fonte de paládio que a gera, assim como a proporção entre os dois componentes, bem como o tempo de contacto entre eles, antes de proceder à adição do haleto e da amina, tinham

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influência nos tempos de reacção. Nitidamente, estes resultados sugerem que a eficiência da formação da espécie catalítica [Pd(PtBu3)] controla a velocidade da reacção de

aminação.108

Buchwald descreveu um estudo onde ficou comprovado, a partir da reacção de p- clorotolueno com morfolina, na presença de Pd(OAc)2 e de diferentes bifenilfosfinas, que o

impedimento estéreo causado pelos grupos substituintes presentes na fosfina não controla apenas a actividade catalítica dos complexos de paládio nas reacções de aminação, mas também a velocidade de activação do catalisador. O autor notou que a utilização de XPhos, uma bifenilfosfina substituída com três grupos isopropilo, Figura 29, permite atingir velocidades iniciais mais elevadas do que as encontradas para fosfinas menos impedidas. Paralelamente, as reactividades de sistemas catalíticos envolvendo fosfinas substituídas em

orto foram comparadas com a exibida pelo XPhos. Os resultados obtidos indicam que

quanto mais acentuado for o seu carácter doador de electrões, maior é a velocidade de reacção, e que a fosfina mais impedida, o XPhos, é aquela que apresenta a melhor actividade catalítica.111

Em relação às difosfinas, um trabalho conjunto de Buchwald e Hartwig, envolvendo o uso do sistema catalítico [Pd2(dba3)]/BINAP, Esquema 11, demonstrou que a espécie

cataliticamente activa [Pd0L] corresponde à espécie [Pd(BINAP)] A, gerada a partir de [Pd(BINAP)2] por dissociação de BINAP, e também que, esta última, apesar de estar em

equilíbrio com [Pd(BINAP)], não participa no ciclo catalítico. Posto isto, dá-se a adição oxidativa do haleto de arilo à espécie [Pd(BINAP)] A, que resulta na formação da espécie tetracoordenada [Pd(BINAP)(Ar)(Br)] B. A este intermediário B coordena-se a amina que, ao ser desprotonada por acção de uma base, origina o complexo de paládio(II) C. Por fim, a eliminação redutiva leva à libertação da arilamina pretendida e à regeneração do [Pd(BINAP)].112

Síntese de sistemas mono e diporfirínicos via grupos nitro e amino 62 ArBr (BINAP)Pd Br Ar NHR1_R2 _{+ NaOR} (BINAP)Pd NR1R2 Ar Ar-NR1_R2 ROH + NaBr (BINAP)Pd0 Pd(BINAP)2 -BINAP II II A B C Esquema 11 Adição oxidativa

Alguns estudos têm sido realizados de forma a entender o efeito que os diferentes ligandos apresentam sobre o passo da adição oxidativa. Ligandos com elevado impedimento estéreo apresentam elevada capacidade para estabilizar complexos de paládio com uma pequena esfera de coordenação, o que tendo em conta a sua baixa densidade electrónica, os torna mais reactivos. Por outro lado, a presença de ligandos substituídos com grupos dadores de electrões origina complexos metálicos mais ricos em electrões, o que leva as reacções de adição oxidativa mais rápidas.110

Tal como previsto, a natureza e o tipo de substituintes presentes nos haletos de arilo, ou noutras classes de compostos comportando um átomo de halogéneo, afectam a velocidade da reacção de aminação. Enquanto a presença de grupos sacadores de electrões a favorece consideravelmente, a presença de grupos com carácter aceitador de electrões parece diminui-la.113

Em 2001, Hartwig propôs que a reacção de cloretos de arilo com aminas, dependendo da natureza do ligando e da base utilizados, pudesse ocorrer através de dois mecanismos paralelos. Num desses mecanismos, onde o ligando terá que ser necessariamente uma monofosfina, como por exemplo a PtBu3, e a base do tipo alcóxido, esta última participa

directamente no passo de adição oxidativa para gerar a espécie de paládio aniónica [LPd(OR)]-, a qual se torna a espécie cataliticamente activa desse ciclo. No caso das fosfinas bidentadas este tipo de mecanismo nunca foi observado. Estes resultados explicam, em certa medida, porque é que utilizando os mesmos haletos de arilo e aminas,

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bem como o mesmo sistema catalítico, bases fracas e bases fortes implicam condições e tempo de reacção completamente distintos.114

Eliminação redutiva

A eliminação redutiva é o passo do sistema catalítico mais meticulosamente estudado. É amplamente aceite que este passo, ao contrário do que acontece na adição oxidativa, é tanto mais rápido quanto mais acentuado for o carácter sacador de electrões dos ligandos coordenados ao paládio. Estes grupos, ao reduzirem de certa maneira a densidade electrónica à volta do centro metálico, favorecem a reacção de eliminação. O efeito do impedimento estéreo é tanto melhor, quanto mais volumosos forem os ligandos, sendo que os bidentados são os mais eficientes de todos, uma vez que beneficiam a reacção pretendida e impedem a eliminação do H-. Os factores estéreos prevalecem sobre os efeitos electrónicos.115 Senão, veja-se o caso da PtBu3. Se por um lado a presença de

grupos alquilo dadores de electrões impede a eliminação redutiva, mas favorece a adição oxidativa do haleto de arilo, por outro, o seu impedimento estéreo beneficia-a de uma forma bastante significativa. Pelo que a combinação destes dois factores, torna a PtBu3 uma

das fosfinas mais eficientes para reacções de aminação catalisadas por paládio.116

No entanto, a velocidade da eliminação pode ser maior para ligandos bidentados do que ligandos monodentados.117 Tudo indica que ligandos que apresentam maior ângulo “bite” no átomo de paládio (o ângulo P-Pd-P) favorecem a reacção de eliminação redutiva.

Outros factores

A escolha da base adequada também é um factor primordial, uma vez que é da acção desta que depende a coordenação efectiva da amina à esfera do paládio. O terc-butóxido de sódio é a base por excelência para a aminação catalisada por paládio. Contudo, quando os substratos possuem grupos funcionais lábeis, é habitual recorrer-se a bases mais fracas (K3PO4, Cs2CO3, K2CO3, etc.).

Quase sempre, as reacções de aminação são levadas a cabo em solventes orgânicos que permitem não só dissolver as reagentes de partida e parcialmente a base, mas também estabilizar os vários intermediários do ciclo catalítico. Apesar do tolueno ser solvente mais

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comummente utilizado, o dioxano e o THF também são empregues com alguma frequência. Dependendo do solvente e do catalisador, as temperaturas de reacção podem variar dos 25 oC (para os catalisadores mais activos) até aos 140 oC. Na maior parte dos casos, o intervalo de temperaturas situa-se entre os 70 oC e os 100 oC.

2.2.2.3 Aplicação da reacção de aminação de Buchwald-Hartwig na química de