Pontos-chave
• A exacerbação da DPOC é um evento agudo caracterizado por piora da dispneia , aumento da tosse e / ou expectoração (volume ou purulência). • Exacerbações pioram o curso natural da doença.
• A principal causa da exacerbação é a infecção respiratória.
• Diagnósticos diferenciais devem ser excluídos antes de iniciar o tratamento
Definição e impacto
A exacerbação da DPOC (E-DPOC) é um evento agudo na evolução da doença caracterizada por piora da dispneia, aumento da tosse e / ou expectoração (volume e / ou purulência) além da variabilidade diária o suficiente para exigir a modificação do tratamento regular.(293-295)
As E-DPOC são de grande importância devido aos seus efeitos negativos a longo prazo na função pulmonar, qualidade de vida, piora dos sintomas, aumento da mortalidade e custos de cuidados de saúde.(140,296-304)
A mortalidade intra-hospitalar durante a E-DPOC varia entre 3,6 e 11%. O risco de hospitalização pode aumentar de 23 a 43% durante o ano seguinte à hospitalização.Em pacientes internados em unidade de terapia intensiva (UTI), a mortalidade hospitalar é de 24%, chegando a 42% no decorrer de um ano.(305,306) A fatalidade calculada (excesso de mortalidade em comparação com DPOC estável) é de 15,6%, o que realça a importância das medidas de prevenção de exacerbações.(307)
Fatores associados com mau prognóstico no E-DPOC são hipoxemia, hipercapnia, hipoalbuminemia (<2,5 g / dl), IMC <20 kg / m2), história de exacerbações anteriores, uso prolongado de corticosteroides orais e presença de hipertensão pulmonar.(74,308 -311)
Diagnóstico
Atualmente, o diagnóstico de E-DPOC baseia-se unicamente na apresentação clínica (sintomas respiratórios). Não há nenhum biomarcador ou conjunto deles para confirmar ou excluir o diagnóstico de E-DPOC, pois este é um diagnóstico de exclusão. A apresentação é variável e pode ser aguda ou progressiva desde o início. Além disso, a resolução pode ser rápida ou lenta.(312) Levando-se
em conta a frequência das exacerbações,os pacientes podem ser classificados em exacerbadores frequentes ou infrequentes(76):
Exacerbador frequente: são aqueles indivíduos com 2 ou mais exacerbações por ano; cada uma separada por, pelo menos, 4 semanas após o fim do tratamento da exacerbação anterior ou 6 semanas a partir do início do evento em casos que não tenham sido tratados.
Exacerbador infrequente: são aqueles com uma ou nenhuma exacerbação por ano. A história de exacerbações no ano anterior é o melhor preditor de exacerbações futuras.(76,313)
Prevenção
A prevenção da E-DPOC é considerada um objetivo clínico muito importante. A cessação do tabagismo reduz o risco de exacerbações em 20-30%, especialmente em pacientes com maior duração da abstinência.(314,315) Adesão adequada ao tratamento e o uso correto da terapia inalatória reduz o risco de exacerbações.(316) Os programas de auto-manejo também são benéficos para reduzir o risco de hospitalização.(317,318) Os broncodilatadores de longa duração e a terapia combinada (LABA / CI) demonstraram eficácia na redução do número de exacerbações e
hospitalizações relacionadas à
doença.(215,218,228,229,234,255,257,263,266)
Pergunta: É justificável a aplicação de vacinas e lisados bacterianos em pacientes com DPOC?
Justificativa
A maioria das diretrizes de tratamento da DPOC recomendam a aplicação regular de imunizações contra a gripe e vacinas pneumocócicas para a prevenção das exacerbações. Esse comportamento pode envolver custo mais elevado e possíveis efeitos colaterais. Não há evidências para a utilização de lisados bacterianos por via oral (ou sublingual) para impedir as exacerbações. Portanto, justifica-se a busca de evidências para apoiar essas intervenções na prevenção das exacerbações em pacientes com DPOC.
Foram encontradas 112 referências (15 Tripdatabase e 97 MeSH) sendo 5 selecionadas para análise ( 4 revisões sistemáticas e 1 meta-análise )
Resumo das evidências
Em termos de eficácia os resultados de uma avaliação de evidência indicam que, em geral, a probabilidade de não adquirir episódios de infecções respiratórias agudas associadas com a influenza em indivíduos vacinados contra a influenza (trivalente, vírus fragmentado e inativado) é de 76%.(319) Para DPOC leve, moderada ou grave, a eficácia da vacina foi de 84%, 45% e 85%, respectivamente.(319) Não foram observadas diferenças no número de hospitalizações por episódios de infecções respiratórias agudas relacionadas com a gripe e a necessidade de ventilação mecânica entre os pacientes vacinados e do grupo placebo.(319) Resultados similares foram relatados em outra revisão sistemática.(320) Em termos de segurança, existem diferenças significativas em comparação com placebo no número de eventos adversos locais (prurido ou inflamação), mas não na frequencia de reações sistêmicas (dor de cabeça, mialgia, febre e exantema).(319,320)
Uma revisão sistemática que incluiu estudos com vacinas contra o pneumococo (polissacarídeo purificado sorotipos 14 e 23) em pacientes com DPOC não mostrou redução na probabilidade de desenvolvimento de pneumonia pneumocócica e mortalidade cardiovascular ou por qualquer outra causa.(321) Também não se observou redução na frequencia de exacerbações, internações e atendimentos de emergência. No entanto, a análise de um ensaio clínico em subgrupos de pacientes indicou que a eficácia na prevenção da pneumonia (pneumocócica e de etiologia desconhecida) em pacientes com DPOC com idade inferior a 65 anos foi de 76% e de 48% naqueles com obstrução grave (VEF1<40%).(322) Com relação a segurança, os efeitos locais e sistêmicos foram comparáveis aos do placebo.(321)
Quanto ao uso de lisados bacterianos obtidos através de proteólise (OM-85 BV) na prevenção da E-DPOC, os resultados de uma meta-análise e revisão sistemática não mostraram efeitos sobre a prevenção das exacerbações.(323,324) Os eventos adversos urológicos e de pele foram comuns em pacientes que receberam este tratamento.
Evidência ALTA e recomendação FORTE para o uso anual da vacina contra influenza em todos os pacientes com DPOC.
Evidência ALTA e recomendação FORTE para o uso da vacina antipneumocócica em pacientes com DPOC com menos de 65 anos e / ou com obstrução grave (VEF1 <40%). Não recomendamos o uso de imunização generalizada em pacientes com DPOC.
Evidenciar ALTA e recomendação FORTE contra o uso de lisados bacterianos orais em pacientes com DPOC.
Roflumilaste reduz o número de exacerbações moderadas em pacientes com doença grave (VEF1<50%), exacerbações frequentes, tosse crônica e expectoração, sem efeito sobre hospitalizações ou mortalidade.(325,326) Em pacientes com bronquite crônica, o tratamento continuado com mucolíticos (N-acetil-cisteína, carbocisteína, ambroxol) pode levar à discreta redução do número de exacerbações.(272,327) Metanálise recente mostra que o uso d N- acetil-cisteína na dose de 1200 mcg ao dia (600 mcg duas vezes) reduz as exacerbações em pacientes com obstrução das vias aéreas(328); em pacientes com bronquite crônica, mas sem obstrução brônquica, o tratamento regular com 600 mcg ao dia pode ser suficiente.O Documento GOLD 2015 recomenda o seu uso. Mario Cazzola, Luigino Calzetta, Clive Page, Josè Jardim, Alexander G. Chuchalin, Paola Rogliani, Maria Gabriella Matera, Influence of low- and high-doses of N-acetylcysteine on chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: a meta-analysis. Eur Respir Rev 2015.
Os pacientes cujo VEF1 aumenta mais de 200mL aos seis meses da cirurgia de redução de volume pulmonar tem menor número de exacerbações comparados com os que receberam somente tratamento clínico.(329,330)
Profilaxia
Pergunta: O uso profilático de antibióticos em pacientes com DPOC estável, previne exacerbações?
Justificativa:
Há vários anos a possibilidade de reduzir a frequência de exacerbações da DPOC tem sido avaliada com uso de antibioticoterapia profilática. Os primeiros estudos demonstraram redução no número de dias, porém, sem mudança na
frequência das exacerbações, mas com surgimento de eventos adversos e desenvolvimento de resistência bacteriana.(331)
Estudos mais recentes têm investigado a utilização de diferentes esquemas de tratamento com antibióticos intermitentes a longo prazo, cuja análise dos desfechos pudessemgerar uma recomendação sobre a sua utilização na prevenção da E-DPOC.
Seleção de busca
Cento e vinte e três referências (MeSH: 46: Tripdatabase: 77), selecionando- se cinco para análise (2 metanálises e 3 ensaios clínicos).
Resumo das evidências
Os resultados das metanálises que avaliaram a prevenção das exacerbações com uso de macrolídeos mostraram redução da frequência das exacerbações nos pacientes que receberam estes fármacos profiláticos por ao menos seismeses.(332,333) É importante destacar a heterogeneidade nos esquemas dos antibióticos dos estudos incluídos nas metanálises. Também se observou heterogeneidade no tratamento inalado de manutenção (<50% dos pacientes recebiam terapia inalatória dupla ou tripla).
Dois ensaios clínicos haviam avaliado a eficácia dos macrolídeos na prevenção das exacerbações. O uso de 250mg de eritromicina a cada 12 horas durante 1 ano reduziu as exacerbações moderadas e graves em pacientes com DPOC moderado a grave.(334) De forma similar, o uso de 250 mg de azitromicina uma vez ao dia durante 1 ano, diminuiu a frequência das exacerbações e melhorou a qualidade de vida.(335)
Quanto à segurança, o uso de azitromicina se associou a maior resistência aos macrolídeos e deterioração auditiva. Nesse estudo não se incluíram pacientes com taquicardia de repouso, ou risco de intervalo QT prolongado corrigido, persistindo a controvérsia sobre o risco cardiovascular.(335)
Moxifloxacino (400mg/dia, durante 5 dias) em pulsos a cada 8 semanas por 48 semanas, não modificou a frequência das exacerbações, nem outros desfechos de importância, tais como, hospitalizações, mortalidade e qualidade de vida.(336) No entanto, num subgrupo de pacientes com expectoração purulenta, omoxifloxacinoreduziu significativamente o número de exacerbações.
Os principais eventos adversos associados ao uso do moxifloxacino foram náuseas, vômitos e diarreia.
Conclusões e recomendações
As evidências mostram que em pacientes com DPOC e risco elevado de exacerbações, apesar do tratamento com broncodilatadores e CI, o uso de antibióticos profiláticos pode diminuir a frequência das exacerbações. No entanto, a presença de efeitos adversos, a possibilidade de favorecer a resistência bacteriana e a ausência de informações para prolongar estes esquemas por mais de um ano, impedem de fazer uma recomendação geral para o seu uso.
Evidência ALTA e recomendação FORTE contra o uso regular de antibióticos profiláticos na DPOC.
Etiologia
As E-DPOC podem ser desencadeadas por diferentes fatores etiológicos. A principal causa são as infecções respiratórias por vírus ou bacterianas (Tabela 9).(337,338)
Fatores ambientais como exposições ao dióxido de enxofre, ozônio e outras partículas tóxicas, assim como as baixas temperaturas são também fatores desencadeantes.(339,340) Em alguns casos não é possível identificar a causa.(337)
Diagnóstico diferencial
Manifestações clínicas de E-DPOC podem ser confundidas com as de outras afecções concomitantes que podem, inclusive, agravar a exacerbação.. Devem ser consideradas no diagnóstico diferencial:
• Enfermidades pulmonares: pneumonia, derrame pleural, pneumotórax, tromboembolismo pulmonar, obstrução da via aérea alta e aspiração recorrente do conteúdo gástrico;
• Enfermidades não pulmonares: arritmias cardíacas, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca, transtornos da ansiedade ou pânico;
• Outras: uso de drogas, como os bloqueadores beta-adrenérgicos não seletivos e sedativos.
Não havendo contraindicações recomenda-se realizar tromboprofilaxia em pacientes hospitalizados, seguir as medidas para a prevenção de infecção hospitalar e continuar com o tratamento das comorbidades.
Classificação de gravidade da E-DPOC
Pontos-chave
• Recomenda-se estratificar segundo o nível de atenção requerida para seu tratamento e a utilização de recursos terapêuticos: ambulatório, hospitalizado em enfermaria ou em UTI.
Não existe um critério absoluto para classificar a gravidade das E-DPOC. Uma forma prática é utilizar o nível de atenção requerida pelo paciente: ambulatório, hospitalizado em enfermaria ou na UTI, assim como o tratamento requerido.(341,342) Recomendamos classificar as E-DPOC em leves, moderadas, graves e muito graves de acordo com os seguintes critérios: Exacerbação leve: piora dos sintomas que requerem aumento do uso de broncodilatadores de ação curta em relação às doses habituais (3 ou mais jatos adicionais por 2 dias consecutivos); tratamento ambulatorial.
Exacerbação moderada: piora dos sintomas que requerem uso de corticosteroides e/ou antibióticos por via oral; tratamento ambulatorial ou breve tratamento no serviço de emergência.
Exacerbação grave: piora dos sintomas que requerem o uso de corticosteroides e/ou antibióticos por via oral ou endovenoso; tratamento hospitalizado em enfermaria.
Exacerbação muito grave: piora dos sintomas que põem em perigo a vida do paciente e que requer o uso de corticosteroide e/ou antibióticos por via endovenosa e por vezes ventilação mecânica; tratamento hospitalizado em UTI.
Tem sido desenvolvidos questionários visando a padronização da avaliação da gravidade da E-DPOC, citando-se, dentre eles, o EXACT-PRO. Até o momento, o seu uso está limitado a estudos clínicos, pelo que não se recomenda seu emprego rotineiro na prática diária.(343)
Fatores a considerar para decisão de hospitalização
A Tabela 10 lista os fatores a serem considerados quando da decisão da escolha do local de tratamento de pacientes com E-DPOC. Não é necessário que todos estejam presentes, devendo a decisão ser individualizada. A ausência dos mesmos define o tratamento ambulatorial.
Os objetivos do tratamento da E-DPOC incluem minimizar o impacto da agudização atual e prevenir o desenvolvimento de exacerbações futuras. Os medicamentos utilizados no tratamento da E-DPOC são os broncodilatadores, corticosteroides sistêmicos e antibióticos.
Pergunta: Os antibióticos são eficazes em todas as exacerbações da DPOC? Justificativa
As infecções respiratórias são as causas mais comuns de E-DPOC e representam aproximadamente 80% dos casos (50-70% de origem bacteriana). Por outro lado recomenda-se classificar a gravidade da E-DPOC de acordo com o local necessário para o tratamento: ambulatório, internação em enfermaria ou em UTI. Há controvérsia acerca da indicação rotineira de antibióticos em todos os níveis de gravidade da E-DPOC.
Seleção de pesquisa
Foram identificadas 93 referências (MeSh: 57; Tripdatabase: 35) selecionando- se 2 para análise (1 revisão sistemática e 1 ensaio clínico aleatorizado). Resumo da evidência
Uma revisão sistemática, em termos de eficácia, mostra benefícios consistentes do uso de antibióticos sobre o risco de fracasso de tratamento, internação hospitalar e mortalidade nos pacientes com E-DPOC internados em UTI (344). Em pacientes com exacerbação grave e hospitalizados fora do ambiente de UTI,o uso de antibióticos reduziu as falhas de tratamento embora não tenha alteradoa duração da hospitalização e nem a mortalidade. Persiste a incerteza acerca dos benefícios dos antibióticos na E-DPOC de tratamento ambulatorial. Não foram observadas diferenças nafalha de tratamento, reinternação e tempo até a próxima exacerbação quando se comparou tratamento de curta duração (5-7 dias) com tratamento prolongado (10-14 dias).(344)
Um ensaio clínico aleatorizado que avaliou preditores de desfecho em E- DPOC leves e moderadas verificou que a taxa de fracasso clínico sem uso de antibióticos foi significativamente superior (19,9%) quando comparadacom a dogrupo que recebeu amoxicilina/ácido.clavulânico (9,5%).(345) Os principais fatores associados com o aumento do risco de fracasso sem antibióticos foram
a purulência do catarro (OR=6,1, IC95%:1,5-25; p=0,005) e nível de PCR ≥40mg/L (OR=13,4, IC95%: 4,6-38,8; p<0,001). Quando ambos fatores estavam presentes, a probabilidade de fracasso sem antibióticos foi de 63,7%.(345)
Conclusões e recomendações
A evidência indica que está justificado o uso de antibiótico nasE-DPOC que requerem hospitalização, particularmente nos pacientes que internam na UTI. Na E-DPOC leve e moderada recomenda-se considerar o uso de antibiótico nos pacientes com expectoração purulenta e/ou elevado nível de PCR.
Evidência ALTA e recomendação FORTE para o uso de antibiótico em exacerbações graves e muito graves.
Evidência ALTA e recomendação FRACA em exacerbações leves e moderadas com expectoração purulenta e/ou nível elevado de PCR.
Pergunta: Os corticosteroides sistêmicos (via oral ou parenteral) são eficazes no tratamento das E-DPOC?
Justificativa
Os corticosteroides sistêmicos têm sido utilizados no tratamento ambulatorial e hospitalar da E-DPOC. Existem evidências que respaldam seu uso. Entretanto, persistem controvérsias sobre dose, risco de efeitos adversos, vias de administração e duração do tratamento.
Seleção de pesquisa
Foram selecionadas 36 referências (MeSh: 24;Tripdatabase:36) escolhendo- se 7 para as análises (3 revisões sistemáticas e 4 ensaios clínicos aleatorizados).
Resumo da evidência
Duas revisões sistemáticas mostraram benefícios consistentes com o uso de corticosteróides sistêmicos (oral ou parenteralna redução do risco de falha terapêutica, duração do tempo de internação, recorrências e readmissões em 30 dias, melhora do VEF1, gases arteriais e dispneia em pacientes com E- DPOC tratados em ambulatório ou internados.(346,347) Os estudos incluem poucos pacientes tratados em ambulatórios, por isso, as recomendações nestes casos devem ser avaliadas com cautela.
Os resultados de três revisões sistemáticas e dois ensaios clínicos aleatorizados apoiam o uso da prednisona por via oral como primeira escolha (30-60 mg/dia) durante 5 a 14 dias ou metilprednisolona em doses equivalentes.(348-351) As evidências indicam igual efeito sobre os desfechos clínicos quando são comparados esquemas de tratamento de 5 dias versus 14 dias com prednisona oral na dose de 40 mg/dia. Há evidências que demonstram que os esquemas de tratamento de curta duração (5-7 dias) são tão eficazes quanto os de longa duração (10-14 dias). Entretanto, com os esquemas de curta duração observa-se menor frequência de efeitos adversos como hiperglicemia e infecções respiratórias.
Em relação à via de administração, em termos de eficácia, não há diferença entre a via intravenosa ou oral, entretanto, a via parenteral se associa com maior custo e complicações locais.(348,350) Em termos de segurança o evento adverso mais frequente é a hiperglicemia transitória. Naqueles pacientes exacerbadores frequentes que necessitam múltiplos ciclos de corticosteroides, a dose acumulada aumenta o risco de diabetes, osteoporose, fraturas, ganho de peso, insônia e complicações oculares.(351)
Conclusões e recomendações
A evidência indica que o uso de corticosteroides sistêmicos, preferencialmente por via oral na dose equivalente de 40 mg/dia de prednisona por 5-10 dias, é eficaz e seguro no tratamento das exacerbações. Recomenda-se o uso por via oral devendo-se evitar a via parenteral.
Evidência ALTA e recomendação FORTE a favor do uso de corticosteroides sistêmicos orais em exacerbações que requerem tratamento ambulatorial ou hospitalar.
E-DPOC de tratamento ambulatorial Condições gerais dos pacientes
• A intensidade dos sintomas não apresenta riscos para a vida do paciente.
• Ausência de enfermidade concomitante ou a mesma encontra-se bem controlada.
• Ausência dehospitalização por E-DPOC nos seis meses anteriores. • Ter apoio domiciliar adequado.
Sobre o tratamento ambulatorial
• O reconhecimento dos sintomas de exacerbação e o tratamento precoce associam-se com o período de recuperação mais curto, melhora na qualidade de vida, redução dos riscos de hospitalização, fracasso terapêutico e de recorrência.(352)
• Recomenda-se realizar um interrogatório e exame físico minuciosospara descartar os diagnósticos diferenciais.
• Não se recomenda realizar estudo bacteriológico de rotina. A Tabela 11 mostra os fatores de risco de infecção por Pseudomonas aeruginosa.(353) • Recomenda-se a manutenção do tratamento com broncodilatadores de ação prolongada e aumentar a frequência dos broncodilatadores de ação curta (salbutamol, ipratrópio ou combinação de ambos) via aerossol pressurizado ou nebulizadores. Não existe evidência da superioridade deste último sistema. • A Tabela 12 mostra as doses recomendadas dos broncodilatadores de açãocurta para o tratamento da E-DPOC.
• Recomenda-se considerar o uso de antibiótico em pacientes com expectoração purulenta e/ou nível de PCR elevado.
Tempo de monitoramento e recuperação
Há uma grande variabilidade quanto à história natural, frequência e período de recuperação de exacerbações entre os pacientes. O tempo de recuperação dos sintomas e da função pulmonar após uma exacerbação da DPOC também é variável e pode ser superior a um mês em alguns casos.(312,352,354) A E-DPOC pode se apresentar de duas formas: uma de aparecimento súbito e outra de início gradual (início dos sintomas cerca de 4 dias).(312) A E-DPOC de início súbito está associada com o aumento da gravidade dos sintomas respiratórios e período de recuperação mais curto, enquanto a de início gradual associa-se com um período de recuperação mais longo. Outros fatores associados à recuperação tardia (≥ 8 dias) são idade avançada, história de exacerbações frequentes, internações anteriores e comorbidade cardíaca.(355)
No acompanhamento da E-DPOC é importante orientar o paciente a retornar à consulta caso não obtenha melhora no prazo de 72 horas. Recomenda-se uma consulta de controle no prazo de 15 dias para detectar ou prevenir a recorrência de exacerbações.
Tratamento hospitalar E-DPOC
Critérios de avaliação e internação do paciente
História médica. Para avaliar e descartar diagnósticos diferenciais e determinar o local da internação: enfermaria geral ou UTI.
Gasometria arterial. Está indicada na presença de SpO2<90% em ar ambiente, história ou suspeita clínica de hipercapnia, ou critérios de admissão na UTI (Tabela 10). É útil para o diagnóstico e avaliação da insuficiência respiratória e para determinar a necessidade de suporte ventilatório.
Radiograma do tórax. Necessária para o diagnóstico diferencial com outras doenças respiratórias (pneumotórax, pneumonia, edema pulmonar e derrame pleural).
Eletrocardiograma. Importante para avaliar arritmias, distúrbios de condução e doença cardíaca isquêmica aguda.
Cultura de escarro. Indicada no caso de pacientes com exacerbação muito grave ou doentes em risco de infecção por Pseudomonas aeruginosa (Tabela 11) ou bactéria hospitalar.(356)
Avaliação de comorbidades. É importante avaliar o estado de controle das comorbidades, especialmente diabetes mellitus e doenças