O tratamento da DPOC deve ser individualizado de acordo com a gravidade e modificado conforme a resposta. Deve abranger as medidas gerais, de prevenção e farmacológicas.
Medidas gerais e de prevenção
Educação
A transmissão de conceitos sobre a doença para os pacientes e seus familiares é parte do tratamento. Orientações quanto ao automanejo provavelmente reduzem a probabilidade de internações.(187)
O conteúdo e a implementação dos programas de educação são heterogêneos. Os temas mais frequentes são: cessação de tabagismo, medicamentos, uso correto de dispositivos inalatórios, exercício, reconhecimento de exacerbações, estratégias para minimizar a dispneia e oestresse. O objetivo é que o paciente tenha o autocontrole de sua doença e adequada adesão ao tratamento. Desta forma, se podemevitar as exacerbações e identificar precocementeos sinais de alerta para avaliação e tratamento precoces.(187)
Cessação de tabagismo
A DPOC é uma doença prevenível; deixar de fumar é a intervenção mais custo- efetiva para a sua prevenção. É também a mais eficaz para retardar a progressão da doença, aumentar a sobrevida e reduzir a morbidade. Uma proporção significativa de pacientes, mesmo com doença grave, continuam a fumar e requerem maior suporte farmacológico e não farmacológico para abandono do hábito.(188-190)
Uma intervenção mínima, como a utilização de materiais de autoajudapode aumentar em 1% a taxa de cessação.(191,192) Aconselhamento superior a 3 minutos por médicos ou enfermeiros aumenta esta taxa para 2,5%.(193,194) O aconselhamento individual tem um efeito dose-resposta de acordo com o número e duração das sessões.(194) O cenário ideal é de quatro sessões de 10-15 minutos durante os primeiros três meses, após o primeiro dia em que o paciente para de fumar.(194) A intervenção deve incluir uma explicação do porquêé necessário deixar de fumar, enfatizando que o tabagismo é uma doença crônica condicionada pela dependência à nicotina.
As fármacos mais eficazes, com um perfil de segurança adequado, em pacientes com dependência tabagística moderada incluem terapia de reposição de nicotina (TRN), bupropiona e vareniclina.(193,194) Bupropiona e TRN são igualmente eficazes.(193) A vareniclina é superior às formas individuais de TRN (adesivos, goma, tablete ou pastilha) e à bupropiona. No entanto, a combinação de dois TRN tem a mesma eficácia que a vareniclina.(194) Em pacientes com DPOC a terapiafarmacológica combinada com aconselhamento comportamental ou aconselhamento médico é mais bem sucedida do que se feito separadamente.(195)
A Tabela 6 resume a dose, o modo de ação e os benefícios de medicamentos de primeira linha para a cessação do tabagismo.
Exposição à fumaça de biomassa
A exposição à fumaça de biomassa deve ser evitada com a utilização de exaustores ou cozinhando em ambientes ventilados. A cessação da exposição à fumaça de lenha tem um impacto favorável sobre os sintomas respiratórios e a perda de função pulmonar.(196)
Vacinação
Recomendações para o uso da vacina contra influenza e pneumococo são abordadas na seção exacerbações.
Suporte nutricional
Alterações nutricionais, tanto o baixo índice de massa corpórea como o sobrepeso ea obesidade são comuns em pacientes com DPOC.(197,198) A presença de IMC baixo (<20 kg/m2) está associada com aumento da mortalidade, enquanto que o sobrepeso ea obesidade parecem ter um efeito protetor.(173,199-202) Descata-se que , de acordo com as recomendações da Europen Respiratory Society, na DPOC, valores de IMC inferiores a 25kg / m2 estão associados com pior prognóstico.(ERS Task Force, Schols AM et al.A Nutritional assessment and therapy in COPD: a European Respiratory Society Statement. Eur Respir J 2014; 44: 1504- 1520)
Em pacientes com má nutrição, a utilização de suplementos nutricionais promove o ganho significativo de peso, melhora a força dos músculos respiratórios, a qualidade de vida, as taxas de massa gorda e massa magra, e a distância no teste da caminhada de 6 minutos.(203-205)
Pacientes com DPOC têm atividade física diária menor que os indivíduos saudáveis da mesma idade ou que fumantes sem DPOC. A gravidade da doença não parece ser o principal determinante deste comportamento.(206- 211)
A medida objetiva da atividade física diária é um preditor independente de mortalidade por todas as causas e de hospitalizações por exacerbação grave.(212,213) A atividade física regular por,pelo menos, 30 minutos, três vezes por semana, reduz o risco de hospitalizações e mortalidade.(214)
Farmacoterapia
A farmacoterapia tem como objetivo principal a redução dos sintomas, da frequência e gravidade das exacerbações, e melhorar a qualidade de vida, a função pulmonar e a tolerância ao exercício. A escolha do tratamento depende da disponibilidade dos medicamentos, da gravidade da doença e da resposta clínica.
A Tabela 7 mostra os tipos e as doses dosfármacos para o tratamento da DPOC.
Broncodilatadores
Os broncodilatadores são a pedra angular da terapia medicamentosa. De acordo com a duração do efeito são classificados como broncodilatadores de curta ou longa duração de ação e quanto ao mecanismo de ação, em antimuscarínicos e β2-agonistas. O tratamento regular com broncodilatadores de longa duração é mais eficaz e conveniente do que com os de curta duração de ação.(215-217)
Broncodilatadores de curta duração de ação
A duração do efeito de broncodilatadores de curta duração, tais como β2- agonistas (salbutamol, fenoterol e terbutalino) e antimuscarínicos (ipratrópio) é de 6-8 horas. Eles podem ser usados regularmente em caso de não disponibilidade dos de ação prolongada.
O rápido início de ação permite a sua utilização como medicação de resgate, mesmo se o paciente usar regularmente broncodilatadores de ação prolongada. Esta recomendação não é baseada em evidências, por isso o uso de altas doses de β2-agonistas de curta duração de ação não pode ser recomendada.
Em pacientes sintomáticos é recomendado o uso regular de broncodilatadores de ação prolongada. Os β2-agonistas de ação prolongada (LABA pelo seu nome Inglês, long-acting β2-agonists) e os antimuscarínicos de ação prolongada (LAMA pelo seu nome Inglês, long-acting muscarinic antagonists) demonstraram benefícios na qualidade de vida, dispneia, exacerbações e função pulmonar, com um perfil de segurança adequado.(215,218-232)
β2-agonistas de longa duração de ação (LABA)
Estes fármacos estimulam os receptores β2-adrenérgicos e aumentam a concentração intracelular de AMP-c, o que promove o relaxamento dos músculos lisos das vias aéreas. Atualmente estão disponíveis LABA de 12 (salmeterol e formoterol) e 24 horas de ação (indacaterol, olodaterol, vilanterol). A sua eficácia é decorrente de sua longa meia-vida e à maior seletividade sobre os receptores β2.(233) Os LABA de administração em duas doses por dia (salmeterol e formoterol) têm demonstrado eficácia no médio e longo prazo sobre a qualidade de vida e reduçãodas exacerbações, incluindo as que requerem hospitalização, com um perfil de segurança adequado.(218,222,234) Foi demonstrado que o Indacaterol (LABA de 24 horas) melhora a dispneia, a função pulmonar, a qualidade de vida e a tolerância ao exercício.(224-226) A magnitude do benefício não diferiu entre as doses de 150mcg e 300mcg.(225)
Novos LABA de 24 horas (olodaterol e vilanterol) já estão atualmente disponíveis. Os estudos mostram um perfil adequado de eficácia, segurança e tolerabilidade.(235-238)
Antimuscarinicos de ação prolongada (LAMA)
Estes fármacos induzem à broncodilatação por bloqueio dos receptores muscarínicos das vias aéreas.
O tiotrópio tem uma meia-vida mais longa do que o ipratrópio, com ação mantida por mais de 24 horas.(239) Melhora a qualidade de vida, reduz o risco de exacerbações e das hospitalizações delas decorrentes.(228)
O tiotrópio, na dose de 18mcg na forma de pó ou 5mcg na forma líquida, tem um perfil de segurança e de tolerância adequados.(215,228,229) Estudos de longo prazo confirmam a segurança do tiotrópio em suas duas formas de aplicação (HandiHaler e Respimat).(107,230) As informações sobre o perfil de segurança dos LAMA em pacientes com comorbidade cardiovascular
significativa eram limitadas. .No entanto, o Estutdo Tiospir, com mais de 17 mil pacientes, comparando 18mcg na forma em pó com o dispositivo Handihaler® e 5mcg e 2,5mcg na forma de névoa com o dispositivo Respimat®, mostrou segurança cardiovascular comparável entre eles.
Brometo de aclidínio é um novo LAMA, aprovado na Europa e nos Estados Unidos. Uma dose de 400 mcg, duas vezes ao dia tem mostrado benefícios na função pulmonar, dispneia e qualidade de vida, com perfil de ação de início rápido.(240,241) Os benefícios destes resultados são semelhantes aos obtidos com tiotrópio e glicopirrônio.(231,232)
O glicopirrônio na forma de pó e dose de 50mcg está disponível e tem perfil de ação não inferior ao tiotrópio, porém com ação já aos cinco minutos, portanto mais rápido do que o tiotrópio. Novos LAMA de 24 horas de ação, como o umeclidínio, estão atualmente em desenvolvimento. Os primeiros estudos mostram um perfil adequado de eficácia, segurança e tolerabilidade.(237,238,242,243)
Metilxantinas
A teofilina é um inibidor não específico da fosfodiesterase (PDE), que aumenta o AMP-c intracelular, relaxando o músculo liso da via aérea. Tem um discreto efeito broncodilatador em concentrações plasmáticasrelativamente elevadas(10-20 mg/L).(244-246)
O limiar entre o nível terapêutico e o de toxicidade é muito estreito, por isso seu uso é muito limitado. É recomendado monitorizar os níveis séricos de teofilina e usar níveis inferiores aos aceitos como broncodilatadores (≤10 mg/L), que demonstraram um efeito de inibição sobre a inflamação das vias aéreas com um melhor perfil de segurança.(247-250)
Inibidor da fosfodiesterase-4: roflumilaste
As PDEs são enzimas localizadas por todo o corpo, cuja função é a de hidrolisar o AMP-c. A ação deste segundo mensageiro,reconhecido pelos seus efeitos anti-inflamatórios em células pró-inflamatórias e imunocompetentes, pode ser incrementadapela inibição da fosfodiesterase. Esta ação provocaria um efeito anti-inflamatório.(251) A PDE4 é uma das 11 isoformas da enzima e poderia ser importante neste mecanismo. O roflumilaste, um inibidor específico da PDE4, é considerado um antiinflamatório de segunda linha de potencial utilidade em pacientes com DPOC. O fármaco melhora a função pulmonar e
reduz a probabilidade de exacerbações, com pouco impacto na qualidade de vida ou sobre os sintomas.(252) Alguns efeitos adversos gastrointestinais (diarreia, náuseas) e perda de peso são comuns. Os dados de segurança apresentados à FDA também levantaram preocupações sobre efeitos colaterais psiquiátricos.(252) Roflumilaste, na dose de 500 mg, por via oral, pode ser útil como terapia adjuvante para reduzir o número de exacerbações em pacientes com sintomas de bronquite crônica (tosse e expectoração broncodilatadores de longa ação. Ele tem ação em pacientes com DPOC em uso ou não de corticosteroide inalatório (ESTUDO REACT). Martinez FJ et. Effect of roflumilast on excacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentric randomized controlled trial. Lancet. 2015;385(9971):857–866. Corticosteroides inalados (CI)
O efeito dos CI sobre a inflamação pulmonar e sistêmica em pacientes com DPOC tem sido motivo de controvérsia. O benefício terapêutico destes fármacos seria através da diminuição de citoquinas, proteína C reativa e de células inflamatórias.
Diversos estudos avaliaram o uso dos CI isolados ou combinados com LABA na DPOC.(253-255) Os potenciais benefícios do CI na DPOC (diminuição da frequência das exacerbações e redução da deterioração da qualidade de vida), devem ser avaliados em relação aos efeitos adversos, como candidíase orofaríngea, disfonia e aumento do risco de pneumonia.(253,256)
A monoterapia a longo prazo com CI não é recomendada em pacientes com DPOC porque é menos eficaz do que a monoterapia com LABA ou combinação LABA/CI e aumenta o risco de pneumonia.(257,258)
O uso de corticosteroides sistêmicos em pacientes com DPOC é indicado apenas durante as exacerbações.
Modalidades terapêuticas
Broncodilatador em monoterapia (LABA ou LAMA)
•A monoterapia comum broncodilatadora, de preferência de ação prolongada,está indicada nos pacientes sintomáticos que necessitam de tratamento regular.
• A seleção inicial do broncodilatador levará em conta a condição particular do paciente e a disponibilidade local.
Pergunta: Os antimuscarínicos de longa duração de ação proporcionam pacientes com DPOC?
Justificativa
Os broncodilatadores de longa duração de ação são a base do tratamento da DPOC estável. Tanto os LAMA quanto os LABA demonstraram benefícios significativos em alguns desfechos, com um perfil de segurança adequado. Ao dispor dos dois fármacos, surge a questão se há diferenças em termos de eficácia e segurança entre eles.
Seleção de busca
Foram encontradas 142 referências (MeSh: 114; Tripdatabase: 28), sendoselecionadas 4 para análise (2 revisões sistemáticas e dois ensaios clínicos aleatorizados).
Resumo da evidência
Em termos de eficácia, duas revisões sistemáticas mostraram que a melhora na qualidade de vida, da intensidade da dispneia, das atividades de vida diária e da função pulmonar foi semelhante nas duas opções de tratamento.(219,220) No entanto, o tiotrópio foi superior aos LABA como um grupo (indacaterol, salmeterol ou formoterol) na reduçãodo número de exacerbações e hospitalizações relacionadas à DPOC, embora não tenham sido observadas diferenças significativas na frequência de hospitalizações em geral (por qualquer causa) e mortalidade.(219,220) Quanto à segurança, uma revisão sistemática da Cochrane de ensaios clínicos sugere ocorrência inferior de eventos adversos sérios e abandonos de tratamento com o uso de tiotrópio em comparação com os LABA.(219)
Um ensaio clínico controlado comparou a eficácia e segurança do indacaterol e do tiotrópio em pacientes com DPOC grave, indicando que ambas as opções terapêuticas melhoram a função pulmonar com perfil de segurança semelhante.(221) O grupo tratado com tiotrópio teve maiores benefícios na prevenção de exacerbações.
No passado o aumento da mortalidade cardiovascular do tiotrópio administrado com o dispositivo Respimat®foi tema de controvérsia. Uma revisão sistemática na qual foram incluídos dois estudos com tiotrópio Respimat® relatou aumento do risco de mortalidade geral e cardiovascular no grupo em que foi administrado Respimat® e redução de ambos desfechos com a terapia combinada salmeterol/fluticasona.(259) No entanto, o estudo de segurança TioSpir com mais de 17 mil pacientes, no qual o desfecho primário foi mortalidade, concluiu que a mortalidade global do tiotrópio com o dispositivo Respimat® (nas doses de 5 mcg ou 2,5 mcg uma vez por dia) foi semelhante ao tiotrópio com o dispositivo HandiHaler (18 mcg na forma de pó).(230) Neste estudo foram excluídos pacientes com história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, hospitalização prévia por insuficiência cardíaca classe III-IV, ou arritmia instável ou potencialmente fatal requerendo tratamento nos 12 meses anteriores, mas 10% dos pacientes eram cardiopatas e não houve diferença na mortalidade.
Não foram encontrados estudos comparativos entre o indacaterol e os novos LAMA, como glicopirrôneo, aclidinío ou umeclidínio.
Conclusões e recomendações
As evidências indicam que os LAMA e os LABA são igualmente eficazes quanto à sua ação sobre a dispneia, função pulmonar e qualidade de vida. No, entanto, estudos de comparação com o tiotrópio mostraram ser ele mais eficaz do que os LABA para reduzir a frequência das exacerbações. O perfil de segurança entre as duas opções de tratamento é semelhante.
Em relação ao desfecho avaliado
Evidência ALTA e Recomendação FORTE pela semelhança dos broncodilatadores (LABA ou LAMA) em termos de melhora da dispneia, qualidade de vida e função pulmonar.
Evidência ALTA e Recomendação FORTE para o uso de tiotrópio em relação aos LABA em pacientes com exacerbações frequentes.
Terapia dupla: associação de dois broncodilatadores de longa duração ou de um LABA com um corticoide inalatório
Associação de dois broncodilatadores de longa duração com diferentes modos de ação (LABA + LAMA)
Pergunta: A terapia combinada LABA + LAMA proporciona maiores benefícios do que LAMA ou LABA em monoterapia em pacientes com DPOC?
Justificativa
Diversos estudos avaliaram a eficácia e segurança da terapia broncodilatadora dupla (LABA + LAMA), em comparação com LAMA ou LABA em monoterapia. Em geral, considera-se que a adição de um segundo broncodilatador de longa duração com um mecanismo de ação diferente aumenta os benefícios sobre diferentes desfechos. Com base nessas premissas, surge a questão se há justificativa em acrescentar um segundo broncodilatador a pacientes que permanecem sintomáticos com broncodilatadoresem monoterapia (LAMA ou LABA).
Seleção de busca
Foram encontradas 174 referências (MeSh: 70; Tripdatabase: 104) e selecionadas 6 para análise (3 revisões sistemáticas e 3 ensaios clínicos aleatorizados).
Resumo da evidência
Em termos de eficácia uma revisão sistemática mostrou discreta melhora na qualidade de vida com a combinação de tiotrópio e LABA em comparação com monoterapia com tiotrópio em pacientes com DPOC moderada a grave.(260) Não foram observadas diferenças em outros desfechos (internações, mortalidade, função pulmonar, exacerbações e escores de sintomas). Nesta revisão não foram incluídos estudos que examinaram a eficácia comparativa da dupla broncodilatação em relação à monoterapia com LABA. É importante assinalar que o tempo de seguimento dos diferentes estudos incluídos nesta revisão foi inferior a um ano.
Outra revisão sistemática em pacientes com DPOC moderada a muito grave, que incluiu estudos com duração inferior a seis meses, indicou maior benefício da broncodilatação dupla em relação à monoterapia (tiotrópio vs tiotrópio + LABA) na qualidade de vida, dispneia e função pulmonar, mas não na redução do risco de exacerbações.(261)
A revisão sistemática realizada por Wang J. et al. em pacientes com DPOC moderada a grave mostra melhora na função pulmonar e sintomas com tiotrópio + formoterol em comparação ao tiotrópio isolado.(223) É importante
ressaltar que 7 dos 8 estudos nesta revisão incluíram pacientes em uso de CI, razão pela qual as conclusões sobre as vantagens da dupla terapia broncodilatadora em relação à monoterapia não são sustentáveis.
Os resultados de um ensaio clínico aleatorizado comparando tiotrópio + indacaterol vs tiotrópio em pacientes com DPOC moderada a grave demonstraram melhora na função pulmonar com a dupla broncodilatação em um seguimento de 12 semanas.(262) Outro ensaio clínico aleatorizado comparou indacaterol + glicopirrônio vs glicopirrônio ou tiotrópio em pacientes comDPOC grave ou muito grave, seguidos por 64 semanas.(263) A terapia broncodilatadora dupla mostrou maiores benefícios na função pulmonar e qualidade de vida e maior redução na frequência global de exacerbações em comparação com os dois fármacos em monoterapia. No entanto, ao analisar separadamente os tipos de exacerbações, não foram observadas diferenças na frequência de exacerbações moderadas e graves. Por outro lado, Bateman et al. compararam a terapia broncodilatadora dupla glicopirrônio + indacaterol vs placebo, tiotrópio, glicopirrônio e indacaterol (isolados) por seis meses em pacientes com DPOC moderada a grave.(264) A associação dos broncodilatadores obteve resultados superiores em comparação à monoterapia com indacaterol, glicoporrônio e tiotrópio quanto à função pulmonar, dispneia e qualidade de vida.
Quanto à segurança, a frequência de efeitos adversos entre a terapia broncodilatadora dupla e a monoterapia LABA ou LAMA foi semelhante.(107,262,263)
Conclusões e recomendações
A evidência indica que, em termos de eficácia, a terapia broncodilatadora dupla tem vantagens em comparação com a monoterapia em pacientes com DPOC de moderada a muito grave, analisada pela melhora da dispneia, da função pulmonar e da qualidade de vida, mas não sobre o número de exacerbações. O perfil de segurança é semelhante em ambas as opções de tratamento. Evidência ALTA e Recomendação FORTE para o uso de broncodilatação dupla (LABA + LAMA) vs LAMA ou LABA em pacientes com DPOC moderada a muito grave, que permanecem sintomáticos ou qualidade de vida muito comprometida quando medicados com broncodilatadores em monoterapia. Associação de um LABA com corticoides inalatórios (LABA/CI)
Pergunta: A terapia combinada (LABA/CI) proporciona maiores benefícios do que LAMA em monoterapia em pacientes com DPOC?
Justificativa
A utilização da associação LABA/CI ou de um LAMA em monoterapia é frequente em pacientes com DPOC.O tiotrópio é eficaz melhorando a dispneia e a qualidade de vida, e reduzindo a frequência das exacerbações e hospitalizações.(107) A associação LABA/CI também reduz o número de exacerbações, melhora a qualidade de vida e a função pulmonar.(265)
Partindo da premissa das duas opções terapêuticas estarem disponíveis surge a questão de saber se existem diferenças em termos de eficácia e segurança entre estes tratamentos.
Seleção de busca
Foram encontradas 32 referências (MeSh: 24; Tripdatabase: 8) e selecionadas quatro para análise (3 revisões sistemáticas e 1 ensaio clínico aleatorizado). Resumo da evidência
Em termos de eficácia, a revisão sistemática da Cochrane mostra resultados semelhantes na frequência das exacerbações, internações hospitalares por exacerbações e qualidade de vida entre as duas opções de tratamento.(266- 268) No entanto, o número de desistências em um dos estudos incluídos foi alta. Como não houve acompanhamento dos pacientes após o abandono, gerou-se um desequilíbrio entre os grupos, o que limita parcialmente a aplicabilidade dos resultados.(269)
Outra revisão sistemática e um ensaio clínico aleatorizado mostrou eficácia semelhante quanto à melhora do VEF1, uso de medicação de resgate, melhora da qualidade de vida e dispneia.(261,268)
No que diz respeito à segurança, a revisão sistemática da Cochrane mostra aumento do risco de pneumonia com a combinação salmeterol / fluticasona em comparação com o tiotrópio. Não foram encontrados estudos que tenham comparado outras combinações LABA/CI além de salmeterol / fluticasona vs tiotrópio ou outros LAMA.
A evidência indica quea eficácia de LAMA em monoterapia e da terapia