da gravidade e da perceptibilidade da icterícia, e se o doente está
disposto a tolerá-la
Uma paciente de 48 anos de idade, infectada pelo HIV, chega à consulta médica com relato de ter iniciado há cerca de três semanas fadiga, náuseas, vômitos, mialgia e perda de peso de 8 quilos. Ela começou a utilizar estavudina, lamivudina, etravirina, darunavir e ritonavir como terapia de resgate há 9 meses. Exames laboratoriais recentes mostraram CD4 de 324 células /mm3 e carga viral inferior a 50 cópias/ml. Ela nega uso de outro medicamento e de drogas ilícitas.
Ela não usa tenofovir devido a insuficiência renal crônica moderada e é positiva para HLA-B * 5701.
Exames laboratoriais iniciais mostram HCO3 de 23 mEq/L, anion gap: 12, AST de 66 U /L e ALT de 110 U / L.
•
O mecanismo proposto para o desenvolvimento de hiperlactatemia relacionada aos antirretrovirais: inibição induzida pelas medicações na DNA polimerase gama mitocondrial, levando à depleção de DNA mitocondrial e consequente diminuição da fosforilação oxidativa•
Ocorrerá diminuição da conversão de NADH em NAD + e uma mudança na conversão citosólica de piruvato em lactato. O fígado serve como o órgão primário que limpa o lactato da circulação pela conversão de lactato em piruvato nos hepatócitos.•
O desenvolvimento de hiperlactatemia crônica geralmente ocorre no contexto de deterioração da função mitocondrial nos hepatócitos.•
Sintomas mais comuns: náuseas, vômitos, dor abdominal, perda de peso, fadiga, mialgia e características de disfunção hepática, incluindo hepatomegalia dolorosa, edema periférico, ascite e encefalopatia.•
Outros sintomas: dispneia e arritmias cardíacas, sinais ou sintomas de outras toxicidades mitocondriais, como neuropatia periférica e lipoatrofia•
Tempo de início dos sintomas de acidemia láctica: meses ou anos após o início TARV que inclui um ou mais ITRNEFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL
Fatores de risco para o desenvolvimento da Acidemia Láctica em pessoas utilizando ITRN
* A maioria dos casos envolve estavudina
EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL
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A monitorização de rotina dos níveis séricos de lactato num doente assintomático , em uso de ITRN não é recomendada•
O estabelecimento do diagnóstico de acidemia láctica requer a documentação de um nível sérico de lactato superior a 2 mmol/L (18 mg/dL)•
Pacientes com lactato sérico entre 2 a 5 mmol/L: monitorização frequente; se apresentarem sintomas compatíveis com a academia láctica ou sintomas pronunciados - interrupção dos ARVs•
Causas de aumento de lactato sérico: coleta ou processamento inadequado de amostras, desidratação, exercício vigoroso, intoxicação alcoólica, septicemia, insuficiência renal, pancreatite, hipertireoidismo•
Frequência:
acidemia lática assintomática ou ligeiramente sintomática: 8 a 21% dos doentes que receberam pelo menos 1 ITRN.
acidemia láctica com sintomas significativos: 1,5 a 2,5% entre as pessoas que usam ITRN•
Dados coletados durante uma era de terapia antirretroviral com maior uso de estavudina e didanosina do que o atualmente utilizado. Taxas atuais podem ser mais baixas•
Resolução da acidemia láctica pode levar meses•
Reiniciar a terapia antirretroviral (usando um regime diferente) quando o nível de lactato diminuir para < 2 mmol/L•
Os ITRN preferidos para pacientes que apresentaram acidemia láctica são tenofovir, abacavir, lamivudina e emtricitabina•
Os pacientes que reiniciaram a terapia antirretroviral devem ter os níveis de lactato monitorizados frequentemente•
Inquestionável o benefício do uso dos antirretrovirais na redução da transmissão vertical do HIV•
Convulsões febris: aumento taxa de incidência (coorte francesa) de 0,4% na população não exposta para 1,1% na população exposta aos ARVs intra-útero•
Redução da insulina neonatal, mas sem associação com hipoglicemia•
Risco de prematuridade, baixo peso ao nascimento: relatos discordantes•
“Prevalência de baixo peso ao nascer e prematuridade em crianças expostas à terapia antirretroviral materna, de pacientes HIV positivas em acompanhamento no GAMI FM/UFMG”
621 gestantes infectadas pelo HIV, de 1998 a 2014
98,5% utilizaram TARV durante a gestação
Prevalência de prematuridade (< 37 sem): 16,6% (taxa de prematuridade no Brasil: 11,5% – Ministério da Saúde – 2016)
Prevalência de baixo peso ao nascer (< 2500g): 20,3%•
Toxicidade mitocondrial (depleção do DNA mitocondrial): incidência de 0,26% até 18m; aumento do lactato sérico em crianças expostas aos ITRN; acidose lática grave em RN; manifestações neurológicas, convulsões, miocardiopatia; hepatomegalia; hipoglicemia; aumento de transaminases; óbito•
Miocardiopatia assintomática até ICC; avaliação da coorte do Grupo de Estudo P2C2HIV - verificou-se que crianças nascidas de mães HIV, independentemente de terem sido ou não infectadas, apresentam anormalidades cardiovasculares persistentes, com pior função ventricular esquerda e cardíaca em relação às crianças do grupo controle•
Acompanhamento em longo prazo das crianças não infectadas•
Teratogenicidade: “o uso de ARV durante a gestação geralmente não aumenta o risco de defeitos congênitos”•
A revisão dos dados disponíveis tem sido tranquilizadora de que os riscos de defeitos no tubo neural após a exposição ao Efavirenz no primeiro trimestre de gestação não são superiores aos da população em geral.EFEITOS ADVERSOS TARV MATERNA NO FETO, RN E LACTENTE
Jovem de 19 anos de idade infectada pelo HIV, em uso de Tenofovir, Lamivudina e Efavirenz há 3 anos, vem para consulta de controle trazendo os seguintes exames laboratoriais de rotina: carga viral para HIV indetectável, creatinina 1,33 mg/dL (anterior realizada 6 meses antes era 0,9 mg/dL) e urina rotina mostrando proteinúria. Ela fuma cigarros, tem um índice de massa corporal (IMC) de 19 e tem co-infecção com hepatite C
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Tenofovir (TDF) (ITRNt) utilizado na maioria dos regimes antirretrovirais de primeira linha e de resgate.•
Toxicidade renal pelo TDF: distúrbio no túbulo proximal que pode progredir para a síndrome de Fanconi (disfunção tubular proximal generalizada). Pode causar lesão renal aguda ou, raramente diabetes insípidus nefrogênico decorrente de lesão tubular distal•
A destruição das células epiteliais dos túbulos proximais e mitocôndrias prejudica a capacidade do rim para reabsorver certas moléculas, levando a perda urinária de glicose, bicarbonato, proteína e fosfato, etc•
Achados laboratoriais mais frequentes: acidose metabólica com anion GAP normal, proteinúria, glicosúria e fósforo sérico baixo•
A taxa estimada de filtração glomerular é afetada a um grau variável e pode permanecer normal•
O clearence creatinina sozinho não é um marcador sensível da tubulopatia proximal relacionada ao tenofovir•
Se a nefrotoxicidade induzida pelo tenofovir for diagnosticada e tratada prontamente, é frequentemente reversível•
Estudo publicado em 2012 mostra que cada ano de uso de tenofovir aumentou o risco de desenvolver proteinúria em 34%, de rápido declinio na função renal em 11% e de desenvolvimento de doença renal crônica em 33%.EFEITOS ADVERSOS TARV - NEFROTOXICIDADE
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Dolutegravir, Cobicistat, Rilpivirina
Causam elevação da creatinina por diminuirem a secreção tubular de creatinina, aumentando a creatinina sérica sem alterar a taxa de filtração glomerular
Caráter benigno
Distinguir de disfunção renalEFEITOS ADVERSOS TARV – SÍNDROME LIPODISTRÓFICA
• Síndrome lipodistrófica
•
alteração da redistribuição da gordura corporal: acúmulo de gordura central e/ou perda de gordura periférica•
alteração no metabolismo dos lipídeos (↑ TG, ↑ CT, ↑ LDL, ↓ HDL)•
alteração metabolismo glicose (resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes mellitus)•
acidose lática•
aumento do risco de doença cardiovascular• Alteração da gordura corporal tem caráter progressivo e variada apresentação clínica
EFEITOS ADVERSOS TARV – SÍNDROME LIPODISTRÓFICA
• Prevalência da Síndrome lipodistrófica entre HIV+
30 – 80% adultos
25 – 30% crianças e adolescentes• Tipo de alteração morfológica predominante
Adultos: lipoatrofia periférica
Crianças e adolescentes: lipoatrofia periférica lipohipertrofia central• O diagnóstico das alterações corporais é subjetivo e depende da percepção de profissionais e pacientes
• A lipoatrofia facial: dá um aspecto de envelhecimento precoce; alteração mais estereotipada e estigmatizante. A “cara da AIDS”
EFEITOS ADVERSOS TARV – SÍNDROME LIPODISTRÓFICA
• Características físicas
•
Lipoatrofia periférica: diminuição da gordura na face, da gorduratemporal, glúteos, membros
superiores e inferiores surgimento de sulcos cutâneos com
enrugamento da face, áreas de depressão e evidenciação do arcabouço ósseo
•
Lipohipertrofia central: acúmulo de gordura em abdome(perivisceral), região cervical (gibas), dorso e mamas
EFEITOS ADVERSOS TARV – LIPODISTROFIA
• Fatores de risco relatados
•
Terapia antirretroviral:
tipo de ARV (d4T, AZT, 3TC, ddI, EFZ, IPs, LPV/r)
tempo de uso do ARV•
Idade•
Sexo•
IMC•
HIVEFEITOS ADVERSOS TARV – LIPODISTROFIA
• Frequência de lipodistrofia: 18,9% (IC95%: 9,9-31,4%) • Paciente em risco de desenvolver lipodistrofia
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Baixo IMC•
Uso de d4T•
Diagnóstico precoce da infecção pelo HIV•
Maior Fat mass ratio ao DXA (mediana 0,97 x 0,73)•
Percentil circunferência cintura > p90•
Percentil circunferência braço < p5Carneiro SA, et al. Mestrado: “Frequência de lipodistrofia e de alteração na DMO de crianças e adolescentes infectados verticalmente pelo HIV. 2016.”
• Prevalência de baixa DMO 7% coorte americana
24 – 32% estudos brasileiros e tailandeses
• Osteopenia: não é utilizado em crianças e adolescentes
• Osteoporose: história de fratura significativa associado a Z-score DMO < - 2
(AIDSInfo, 2016; Dimeglio, 2013; Puthanakit, 2012; Lima, 2013))
(Crabtree, 2014) EFEITOS ADVERSOS TARV - BAIXA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA
(Adaptado de Glesby, 2003. Fatores que podem contribuir para diminuição da densidade mineral óssea em pacientes HIV-infectados. )
HIV Sexo feminino Raça branca Idade maior
Citocinas (ex: TNF-α, IL-6)
Doença hepática História familiar
Diminuição atividade física
Diminuição aquisição óssea
Tabagismo Alcoolismo Hipogonadismo Amenorreia/ Menopausa precoce Deposição gordura na medula Diminuição massa gordura Desnutrição Diminuição massa muscular Análogos nucleosídeos/ disfunção mitocondrial Inibidores da protease Outras medicações: ex: corticosteroides, anticonvulsivantes LTCD4+ ↑ CV↑ Doença avançada Lamivudina Tenofovir Indinavir LPV/r
EFEITOS ADVERSOS TARV – BAIXA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA
• Frequência de baixa DMO de corpo total e/ou coluna lombar: 26,2% (IC95%: 18,0-35,8%)
• Paciente em risco de desenvolver baixa DMO
Baixo IMC
Baixa estatura
Uso de Inibidores da Protease
Uso de lopinavir/ritonavir
Uso de Tenofovir (corpo total)
Menor massa muscular
Menor percentual de gordura corporalCarneiro SA, et al. Mestrado: “Frequência de lipodistrofia e de alteração na DMO de crianças e adolescentes infectados verticalmente pelo HIV. 2016.”
EFEITOS ADVERSOS TARV – CONSIDERAÇÕES FINAIS