As Figuras 26 e 27 apresentam os resultados de consumo de ração e de água, volume urinário, concentração de sódio plasmático, excreção de sódio, excreção de potássio, clearance osmolar, clearance de água livre, osmolalidade urinária e osmolalidade plasmática após a administração i.v. dos BPPs (710 nmol/Kg) e veículo em SHR.
A Tabela 8 apresenta os valores de parâmetros da função renal após a administração aguda dos BPPs ou veículo (salina).
Ingestão de ração veíc ulo BPP -5a BPP -7a BPP -9a BPP -10c 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 In g e s ta ( g /1 0 0 g d e r a to ) ingestão de água veíc ulo BPP -5a BPP -7a BPP -9a BPP -10c 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 á g u a ( m l/ 1 0 0 g d e r a to ) volume urinário veíc ulo BPP -5a BPP -7a BPP -9a BPP -10c 0 1 2 3 4 5 6 7 * u ri n a ( m l/ 1 0 0 g d e r a to ) sódio plasmático veíc ulo BPP -5a BPP -7a BPP -9a BPP -10c 0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 S ó d io ( m E q /L ) A B C D
Figura 26 – Efeito da administração dos BPPs 5a, 7a, 9a e 10c sobre alguns parâmetros da função renal em ratos SHR. Determinação da ingestão de ração (A), ingestão de água (B), volume urinário (C) e sódio plasmático (D) durante um período de 24 horas após a administração intravenosa dos BPPs (710 nmol/Kg) ou de veículo (salina 0,9%). * p<0,05 em relação ao grupo controle (veículo).
veíc ulo BPP -5a BPP -7a BPP -9a BPP -10c 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 * excreção de sódio S ó d io (µµµµ E q /m in /1 0 0 g r a to ) excreção de potássio veíc ulo BPP -5a BPP -7a BPP -9a BPP -10c 0 50 100 150 200 250 300 350 P o tá s s io ( µµµµ E q /m in /1 0 0 g r a to ) Clearance osmolar veíc ulo BPP -5a BPP -7a BPP -9a BPP -10c 0 5 10 15 20 25 30 * C l o s m ( µµµµ l/ m in /1 0 0 g d e r a to )
veículo BPP-5a BPP-7a BPP-9a BPP-10c
-30 -25 -20 -15 -10 -5 0
Clearance água livre
C l H2 O l iv re (µµµµ l/ m in /1 0 0 g d e r a to ) osmolalidade urinária veíc ulo BPP -5a BPP -7a BPP -9a BPP -10c 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 o s m /K g d e á g u a osmolalidade plasmática veíc ulo BPP -5a BPP -7a BPP -9a BPP -10c 0 50 100 150 200 250 300 350 400 o s m /K g d e á g u a A B C D E F
Figura 27 - Efeito da administração dos BPPs 5a, 7a, 9a e 10csobre alguns parâmetros da função renal em ratos SHR. Determinação da excreção de sódio (A), excreção de potássio (B), clearance osmolar (C), clearance água livre (D), osmolalidade urinária (E) e osmolalidade plasmática (F) durante um período de 24 horas após a administração intravenosa dos BPPs (710 nmol/Kg) ou de veículo (salina 0,9%). * p<0,05 em relação ao grupo controle.
Tabela 8 – Efeito da administração i.v. de BPPs sobre a função renal de ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Como controle foi utilizado veículo (NaCl 0,9%). Os valores se referem a um período de 24 horas após a administração dos peptídeos. Os parâmetros da função renal foram expressos como média ± EPM; * p < 0,05.
Controle (Salina) n=6 BPP-5a n=5 BPP-7a n=6 BPP-9a n=6 BPP-10c n=6 Consumo de ração (g/100g de peso) 8,16 ± 0,66 10,59 ± 0,86 9,67 ± 0,64 7,87 ± 1,10 7,18 ± 0,60 Consumo de água (mL/100g de peso) 9,33 ± 1,77 10,91 ± 1,40 11,12 ± 0,83 11,30 ± 0,84 11,81 ± 0,80 Volume urinário (mL/100g de peso) 3,74 ± 0,16 4,80 ± 0,57 4,95 ± 0,27 * 4,21 ± 0,23 3,97 ± 0,29 Excreção de sódio (µEq/min/100g de peso) 85,27 ± 7,38 96,29 ± 8,35 115,7 ± 9,83 * 97,69 ± 5,31 90,19 ± 6,17 Excreção de potássio (µEq/min/100g de peso) 233,9 ± 25,63 269,0 ± 27,10 297,5 ± 19,94 239,3 ± 36,16 238,4 ± 21,57 Conc. de sódio plasmático
(mEq/L)
Os dados apresentados nas Figuras 26 e 27 indicam que apenas a administração aguda do BPP-7a produziu alterações significativas sobre a função renal de ratos hipertensos.
O heptapeptídeo produziu um aumento significativo do volume urinário em relação aos ratos tratados com veículo (4,95 ± 0,27 mL/100g de peso corporal vs 3,74 ± 0,16 mL/100g de peso corporal) (p<0,05) e natriurese produzindo um aumento estatisticamente significativo na excreção de sódio quando comparado ao grupo controle (115,7 ± 9,83 µEq/min/100g de peso corporal vs 85,27 ± 7,38
µEq/min/100g de peso corporal) (p<0,05). O clearance osmolar também foi aumentado com a administração do BPP-7a (25,55 ± 1,26 µL/min/100g de peso; p<0,05) (Tabela 8).
As alterações observadas após a administração do BPP-7a na ingestão de ração, consumo de água, excreção de potássio não foram significativas em relação ao grupo controle. Por outro lado, não houve alterações na concentração de sódio plasmático e na osmolalidade urinária.
As alterações observadas com administração dos BPPs 5a, 9a e 10c sobre os parâmetros renais não foram estatisticamente significativos em relação ao grupo controle.
V – DISCUSSÃO
Os resultados apresentados sugerem fortemente que a atividade anti- hipertensiva dos BPPs não está relacionada nem com a inibição de ECA e nem com a potenciação da bradicinina. Pareceu-nos importante enfocar inicialmente a abordagem adotada no presente trabalho como forma de encaminhar as conclusões que os resultados obtidos sugerem:
1 – Dissociação entre a inibição da ECA e potenciação da BK pelos BPPs. Originalmente essa associação foi encarada como a mais provável (Ferreira e Rocha e Silva, 1963; Ferreira e Rocha e Silva, 1965; Hamberg e cols., 1969) uma vez que os BPPs mostraram ser potentes inibidores da ECA (Ferreira e cols., 1970; Cushman e cols., 1973; Cushman e cols., 1977; Cotton e cols., 2002; Hayashi e cols., 2003). Entretanto, vários trabalhos mostraram que a atividade potenciadora de BK não poderia ser explicada satisfatoriamente somente pela inibição da ECA o que, segundo essa hipótese, levaria a elevação da concentração de BK na biofase acentuando seu efeito (Camargo e Ferreira, 1971; Greene e cols., 1972; Ufkes e cols.; 1977; Cheng-Wu e cols., 1982; Hecker e cols., 1994).
2 – Inibição da atividade da ECA e ação anti-hipertensiva dos BPPs e dos inibidores sítio-dirigidos da ECA. Uma vastíssima literatura respalda a relação entre essas duas atividades (Case e cols., 1978; Gavras e cols., 1978; Antonaccio e
cols., 1979; Niarchos e cols.,1979; Ondetti e Cushman, 1981; Cushman e cols., 1982; Cushman e Ondetti, 1999; Smith e Vane, 2003).
Portanto, o trabalho foi dirigido dentro desse contexto visando definir se o mecanismo anti-hipertensivo dos BPPs poderia ser explicado:
a) por inibição da ECA in vivo;
b) por potenciação do efeito hipotensor da bradicinina; c) por uma sinergia entre esses dois efeitos;
d) por nenhum desses mecanismos.
Reinteresse pelos peptídeos potenciadores de BK da Bothrops jararaca
O interesse renovado sobre os BPPs pode ser explicado por três razões:
1 – vários BPPs descritos para a Bothrops jararaca podem distinguir entre os sítios catalíticos N- e C-terminais da ECA somática (Cotton e cols., 2002);
2 – a presença de vários BPPs no precursor do CNP no cérebro de serpente pode revelar a possível natureza endógena desses peptídeos (Murayama e cols., 1997; Hayashi e cols., 2003; Hayashi e Camargo, 2005);
A seleção dos BPPs 5a, 7a, 9a e 10c foi baseada nos resultados obtidos in vitro, de potenciação da BK e inibição da ECA. Além disso, outros fatores contribuíram para a escolha. O BPP-5a e o BPP-9a foram escolhidos por serem peptídeos que foram exaustivamente estudados, tanto em animais com em humanos (Krieger e cols., 1971; Gavras e cols., 1974; Gavras e cols., 1975; Sweet e cols., 1976; Gavras e cols., 1978) logo após a identificação na década de 70 e, também, por terem sido base para o desenvolvimento do captopril (Ondetti e Cushman, 1981). O BPP-7a foi selecionado por ser um peptídeo recentemente isolado e identificado (Ianzer e cols., 2004), com características farmacológicas (fraco potenciador da BK) e de inibição enzimática (fraco inibidor da ECA) distintas dos outros BPPs. O BPP-10c foi selecionado por ser um dos peptídeos endógenos (Hayashi e cols., 2003), por ser potente inibidor seletivo do sítio C- terminal da ECA (Ki = 0,5 µM) e ser bastante efetivo como potenciador da BK
(Hayashi e cols., 2003).
Potenciação da BK
Os resultados com ratos anestesiados mostraram forte potenciação do efeito hipotensor da BK pelos BPPs 5a, 9a e 10c com valores de UP que variaram entre 2,45 a 9 nmol. Por outro lado, a duração desse efeito foi instantânea para o BPP-5a e prolongada por mais de 15 minutos para os BPPs 9a e 10c. Ao contrário, o BPP-7a potenciou muito fracamente a BK. De fato, mesmo a dose de 200 nmol
desse peptídeo não foi capaz de transformar o efeito da dose padrão da BK ao correspondente a uma dose dupla.
A resposta obtida na potenciação do efeito hipotensor da BK pelo BPP-7a na PA de rato corrobora o resultado previamente obtido em íleo isolado de cobaia (Tabela 2, pág. 26) (Ianzer DA, 2001), na qual o heptapeptídeo também se mostrou um fraco potenciador da BK. Da mesma maneira, a potenciação da BK in vivo pelos outros três BPPs correspondem às respostas obtidas ex vivo (Tabela 2, pág. 26) (Ianzer DA, 2001).
A duração do efeito potenciador dos BPPs 5a, 9a e 10c pode estar relacionado a maior ou menor rapidez com que tais peptídeos são degradados na corrente circulatória. Foi observado que o BPP-5a é rapidamente hidrolisado por enzimas presentes no organismo. Enquanto que os BPPs 9a e 10c que possuem vários resíduos de prolina nas suas partes internas e o tripeptídeo Ile-Pro-Pro na porção C-terminal apresentam maior resistência a hidrólise por carboxipeptidases e endopeptidases (Cheung e Cushman, 1973; Ianzer DA, 2001).
Efeitos cardiovasculares dos BPPs
parâmetros distintos da regulação da pressão arterial, tais como, a participação da ECA no metabolismo da BK e Ang II e o efeito potenciador da BK na atividade anti-hipertensiva desses peptídeos.
Surpreendentemente, os resultados obtidos após administração intravenosa dos BPPs sintéticos (0,47 a 710 nmol/Kg) sobre a pressão arterial de ratos hipertensos (SHR) mostraram que a resposta anti-hipertensiva de todos eles foi potente e de longa duração. O efeito anti-hipertensivo dos BPPs em SHR foi observado por até 6 horas (período máximo de observação), no qual a PAM apresentou valores abaixo dos valores basais (valores médios basais variaram entre 169 e 182 mmHg e valores médios após administração dos BPPs variaram entre 126 e 156 mmHg) (Tabela 4, pág. 57). Ao mesmo tempo e paradoxalmente, esses peptídeos provocaram redução da freqüência cardíaca (valores médios basais variaram entre 352 e 444 bpm e valores médios após administração dos BPPs variaram entre 285 e 366 bpm) (Tabela 5, pág. 58).
O efeito dos BPPs sobre a pressão arterial foi caracteristicamente bifásico: uma queda moderada inicial da PAM (efeito agudo), observada nos primeiros 20 minutos após a injeção do BPP, com retorno ou não para os níveis basais, seguida por nova redução gradativa e mantida da PAM (efeito tardio), de maior intensidade. Curiosamente, um perfil bifásico semelhante foi também observado com o captopril, quando administrado por via intravenosa e por via oral em ratos
espontaneamente hipertensos (Hutchinson e Doyle, 1980; Hutchinson e cols., 1980; Sweet e cols., 1981).
Cada BPP provocou um efeito máximo sobre a PAM de ratos hipertensos em doses diferentes. A queda da PAM máxima obtida com o BPP-5a foi de -38 ± 4 mmHg na dose de 2,37 nmol/Kg, para o BPP-7a foi de -45 ± 6 mmHg na dose 14,2 mmHg, para o BPP-9a foi de -30 ± 5 mmHg na dose de 710 nmol/Kg e, finalmente para o BPP-10c a queda da PAM obtida foi de -53 ± 6 mmHg na dose 71 nmol/Kg. A administração do decapeptídeo na dose de 71nmol/Kg causou a maior alteração de PAM em SHR.
O efeito anti-hipertensivo dos BPPs 5a, 7a e 9a já foi evidente com a menor dose utilizada (0,47 nmol/Kg), não se acentuando com aumento de até 1500 vezes da dose (710 nmol/Kg). Essa observação foi a primeira indicação de que o mecanismo da ação anti-hipertensiva desses BPPs não tem relação com inibição enzimática ou potenciação da BK por mecanismo não enzimático.
Ao contrário dos outros BPPs, uma relação dose resposta foi obtida com a administração do BPP-10c nas doses que variaram entre 2,37 e 71 nmol/Kg.
É interessante notar que na dose mais elevada, de 710 nmol/Kg, o BPP-10c causou discreta alteração sobre a PAM que, entretanto, não foi significativa em
elevada do decapeptídeo, ocasionado uma ação colateral não esclarecida, o que pode ter mascarado o efeito anti-hipertensivo.
É importante ressaltar que, pelo fato do BPP-7a ser um fraco inibidor da ECA in vitro, e muito fraco potenciador dos efeitos da BK, seria esperado que a administração deste peptídeo não produzisse efeito anti-hipertensivo em ratos hipertensos. Do mesmo modo, o BPP-5a apresentou prolongado efeito anti- hipertensivo em SHR, sendo impossível relacionar esse efeito com sua curta ação como potenciador da BK in vivo (Figura 6A, pág. 43), como também, com sua menor potência de inibição da ECA in vitro, quando comparado os BPPs 9a e 10c(Tabela 2, pág. 26).
Os BPPs não alteraram de forma significativa a PA de ratos normotensos, exceto o BPP-7a na dose de 71 nmol/Kg que produziu significante queda da PAM (-24 ± 5 mmHg). De forma geral, os resultados obtidos em ratos normotensos permitem concluir que esses peptídeos não são agentes hipotensores e sim anti- hipertensivos, provocando redução significativa da PAM apenas em ratos hipertensos.
Surpreendentemente, a queda da pressão arterial após a administração intravenosa dos diferentes BPPs em SHR não produziu taquicardia reflexa. Na verdade, foi observada diminuição da freqüência cardíaca.
Uma resposta potente sobre a PA de ratos hipertensos já era esperada para o BPP-9a, conhecido também como SQ 20,881 ou teprotide. Este peptídeo foi
largamente estudado até o desenvolvimento do captopril. No entanto, diversos estudos, muitas vezes, apresentaram resultados contraditórios quando comparados protocolos experimentais em pacientes e em diferentes modelos animais, utilizando camundongos, ratos e cachorros (Gavras e cols., 1974; Duhme e cols., 1974; Svendsen UG, 1977; Salgado e cols., 1985).
Chama também a atenção, a quantidade de estudos publicados relatando a a queda da PA de animais normotensos e hipertensos após a administração do BPP-9a. Os estudos apresentam resultados em diversas doses, posologia e vias de administração. O nonapeptídeo mostrou-se ativo por via intravenosa, via intramuscular, via intra-arterial e subcutânea (Sweet e cols., 1976; Gavras e cols., 1978; Vandenburg e cols., 1978).
Entretanto, o que não fica claro é o tempo de duração desse efeito, já que são relatados tempos de duração diferentes. Por exemplo, Vollmer e colaboradores (1978) monitoraram o efeito do SQ 20,881 sobre a PAM e a FC de cachorros por apenas 90 minutos. Os estudos realizados por Duhme e cols. (1974) e por VandenBurg e cols. (1981) mostraram que a administração em humanos do nonapeptídeo nas doses de 0,25 e 0,5 mg/Kg (225 e 450 nmol/Kg) produziu queda da pressão arterial sistólica de 65 mmHg e 80 mmHg, respectivamente, com
observada na dose de 0,5 mg/Kg (450 nmol/Kg) do BPP-9a e o aumento da dose para até 4 mg/Kg (3,6 µmol/Kg) prolongava o efeito para mais de 16 horas.
O que foi observado para o BPP-9a em ratos hipertensos no presente trabalho difere do relato da necessidade do aumento da dose para conseqüente aumento do tempo de efeito conforme descrito por Gavras e cols. (1974) em humanos.
Nenhum autor relata o efeito bifásico da ação anti-hipertensiva do BPP-9a. Em muitos estudos, os pesquisadores relatam apenas um efeito imediato logo após a administração o que corresponde ao efeito agudo. No entanto, o retorno da PAM para os níveis basais foi caracterizado como perda/término do efeito e, assim, os animais tratados com o nonapetídeo deixavam de ser monitorados e o efeito tardio não era observado.
Não existem relatos na literatura sobre a duração dos efeitos dos outros BPPs utilizados nesse estudo. Na verdade Greene e colaboradores descreveram o efeito do BPP-5a com a curta duração, tendo utilizado infusão do pentapeptídeo em diferentes modelos de hipertensão (Greene e cols., 1972).
Relação dos efeitos cardiovasculares com a potenciação da BK e inibição da ECA
Para verificar se ocorre potenciação da BK e inibição de ECA durante os efeitos cardiovasculares, foram feitas injeções de BK e Ang I antes e após a administração dos BPPs (2,37 nmol/Kg) em SHR. Os resultados mostraram que durante a queda da PAM nos períodos agudo e tardio não foram observadas alterações nas respostas da BK e da Ang I.
Por outro lado, a inibição de aproximadamente 50% da resposta pressora da Ang I foi observada durante o efeito anti-hipertensivo do captopril, administrado na dose de 710 nmol/Kg (1,5 mg/Kg). Enquanto que na dose de 71 nmol/Kg (0,015 mg/Kg), o captopril não causou abaixamento da PAM e, ao mesmo tempo, a resposta pressora da Ang I não foi inibida. Resposta similar já havia sido anteriormente relatada para o captopril, quando administrado por via oral em doses que variaram entre 0,1 e 3 mg/Kg. A inibição máxima da ECA correspondeu à queda inicial da PA e durante a queda secundária da PA, a inibição da resposta pressora de Ang I foi menor (Sweet e cols., 1981).
Os resultados obtidos com os BPPs mostraram uma clara dissociação entre a atividade potenciadora da BK e a atividade anti-hipertensiva em ratos
Para um efeito anti-hipertensivo equivalente em SHR, os BPPs aqui estudados mostraram ser cerca de 1.500 vezes mais potentes que o captopril.
Efeito dos BPPs sobre a função renal de ratos hipertensos
Estudos de biodistribuição do BPP-10c em camundongos mostraram que o peptídeo distribui-se por vários órgãos, sendo que a captação renal foi largamente majoritária, tanto em quantidade como em duração da presença do peptídeo no tecido renal. A administração conjunta do BPP-10c com uma dose 1000 vezes maior de enalapril (inibidor de ECA) indicou que o BPP-10c interage com outras moléculas além da ECA (Silva CA, 2004).
Com base nesses resultados, estudamos os efeitos dos BPPs sobre a função renal para verificar possíveis alterações nos parâmetros da função renal. Foi observado que a administração intravenosa única do BPP-7a (710 nmol/Kg) em ratos espontaneamente hipertensos produziu aumento significativo do volume urinário e da excreção urinária de sódio. Outras medidas apresentaram-se aumentadas após a injeção do BPP-7a (Figuras 26 e 27, págs. 76 e 77), contudo, essas alterações não foram consideradas significativas quando comparadas ao grupo controle.
Alterações causadas pelos BPPs 9a e 10c, como as produzidas pelo BPP-5a que aumentou levemente o volume de urina e a excreção urinária de sódio e potássio, não atingiram significância estatística.
Apesar do BPP-7a ter sido o único peptídeo que apresentou efeito diurético e natriurético, não pode ser descartado um possível efeito também dos outros BPPs, uma vez que foi realizado apenas estudo do efeito da administração aguda, o que não é suficiente para observar alterações significativas e a longo prazo. Por outro lado, os dados obtidos indicam que alterações da função renal não contribuem de forma importante para o efeito anti-hipertensivo agudo dos BPPs.
Qual o mecanismo de ação dos BPPs?
Foi demonstrado que uma vez inibida a ECA, a concentração de Ang II diminui, enquanto a concentração de BK aumenta, contribuindo para reduzir a hipertensão (Cushman e Ondetti, 1999). No entanto, nas últimas três décadas diversos ensaios realizados, tanto in vivo como in vitro, geraram explicações controversas sobre o mecanismo de ação dos BPPs.
A primeira hipótese para o mecanismo da ação anti-hipertensiva dos BPPs seria a atividade de potenciação da bradicinina através da inibição da ECA, responsável pela degradação da bradicinina (Ferreira e Rocha e Silva, 1963; Ferreira e Rocha e Silva, 1965; Hamberg e cols., 1969). Contrastando com essa hipótese, o J526, um análogo do BPP-9a, apresentou um potente efeito potenciador
A segunda sugere que essa potenciação ocorre pela interação direta entre o inibidor de ECA com receptores B2 presentes na musculatura lisa, tornando-os
mais eficazes à ação da bradicinina (Camargo e Ferreira, 1971; Greene e cols., 1972; Ufkes e cols.; 1977; Cheng-Wu e cols., 1982; Hecker e cols., 1994; Hecker e cols., 1996). Entretanto, estudos realizados utilizando células transfectadas com receptores B2, que não continham a ECA endógena, mostraram que captopril,
enalapril, ramipril entre outros e o BPP-9a e seu análogos não interagiram com receptores B2 contrariando assim a hipótese de ação potenciadora dos BPPs via
interação com esses receptores (Minshall e cols., 1997; Mueller e cols., 2005).
A terceira hipótese estabelece uma relação entre a ECA e o receptor B2 de
modo que a interação dos inibidores de ECA (tipo captopril, enalapril) promovem o aumento da expressão dos receptores B2 na membrana plasmática, melhorando
sua eficácia (Minshall e cols., 1997; Erdös e cols., 1999; Marcic e cols., 1999; Marcic e cols., 2000). Utilizando células transfectadas, o grupo de Erdös e colaboradores verificou que vários inibidores da ECA (ramiprilat, enalaprilat e outros), quando utilizados nas células que expressam essa enzima, promovem a interação da enzima com receptores B2 da bradicinina provocando mudanças conformacionais
do receptor e, conseqüentemente, ativação indireta do receptor B2 e um efeito de
potenciação da bradicinina (Minshall e cols., 1997; Erdös e cols., 1999; Marcic e cols., 1999 e Marcic e cols., 2000).
Inesperadamente, os BPPs causaram uma redução significante ao invés de um aumento da freqüência cardíaca, como seria esperado, se a hipotensão fosse mediada pela BK (Bunag e cols., 1975). Estudos realizados para verificar se os BPPs inibiam o efeito taquicárdico do β-agonista isoproterenol (resultados não apresentados) sugeriram que os efeitos bradicárdicos desses peptídeos não envolvem a interação com receptores β-adrenérgicos cardíacos.
Se há um efeito direto destes peptídeos no coração, como uma interferência na atividade autonômica modulando o marca-passo do coração e/ou mudanças no controle barorreflexo da freqüência cardíaca, precisa ser esclarecido. É importante salientar que dados obtidos no presente trabalho, não permitem descartar uma contribuição das alterações da freqüência cardíaca (débito cardíaco) para os efeitos de pressão arterial provocadas pela administração dos BPPs. Não é possível ainda excluir efeitos centrais dos BPPs que poderiam ocasionar uma redução da atividade simpática ou aumento da atividade vagal. De fato, observações recentes indicam que o tipo do anestésico utilizado para os ensaios com SHR podem modificar substancialmente os resultados das atividades anti-hipertensivas dos BPPs estudados sugerindo um efeito central.
dos BPPs agirem sobre os mecanismos de liberação de NO em vasos e, particularmente, no coração, poderia explicar a vasodilatação (efeito hipotensivo) e a bradicardia.
Esses resultados indicam a participação de mecanismos ainda não esclarecidos nos efeitos cardiovasculares desses peptídeos, não podendo ser descartada a ação mediada por receptor ainda não identificado (receptor órfão) (Maguire JJ, 2003).
O presente estudo apresentou os efeitos cardiovasculares dos BPPs em ratos hipertensos, caracterizados por potente efeito anti-hipertensivo acompanhado de bradicardia. Esse efeito mostrou ser independente da potenciação da BK e da inibição de ECA. Esses dados sugerem fortemente que a potenciação da BK e redução na formação de Ang II não são os mecanismos principais envolvidos na ação cardiovascular dos BPPs.
Este trabalho abre caminhos para novas investigações para elucidar o(s) mecanismo(s) de ação destes peptídeos. Os BPPs são compostos naturais que apresentam ação anti-hipertensiva, sem afetar o complexo papel fisiológico da ECA e com a possibilidade serem administrados oralmente, podem representar uma alternativa interessante para o tratamento de hipertensão humana. Essas
características abrem novas perspectivas para utilização dos BPPs no tratamento