Marta Curado Carvalho Franco Finotti
DOI: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
RESUMO
A função dos androgênios na fisiologia feminina tem sido investigada e valorizada nos últimos anos.
As pesquisas são direcionadas aos efeitos da defi-ciência androgênica nas mulheres. Os androgênios são intimamente ligados ao desejo sexual, um ele-mento vital na saúde reprodutiva das mulheres. A síndrome de insuficiência androgênica na mulher é negligenciada e existe ainda muitas controvér-sias quanto ao diagnóstico e à terapêutica desse distúrbio, especialmente no tocante à escolha do androgênio, à via de administração e ao tempo de duração de uso. O diagnóstico é essencialmente clínico e não há evidências atuais da necessidade da realização de dosagens laboratoriais para sua comprovação. Existem evidências científicas quan-to aos potentes efeiquan-tos terapêuticos da reposição androgênica na função sexual, em particular no desejo, na excitação e na resposta orgástica, em mulheres após menopausa espontânea ou induzi-da cirurgicamente. O tratamento com testosterona não só aumenta a satisfação sexual, mas também o bem-estar de maneira global e influencia positiva-mente a qualidade de vida.
Palavras-chave. Androgênios; hormônios; terapia de reposição hormonal; menopausa
ABSTRACT
Androgen deficiency syndrome in women: diagnosis and therapeutic implications
The role of androgens in the female physiology has been investigated and explored in recent years. Research has focused on the effects of androgen deficiency in women.
Androgens are closely associated with sexual desire, a vital element in women’s reproductive health. However, androgen deficiency syndrome in women is oftentimes
neglected. There is a lot of controversy regarding its diagnosis and treatment, especially in relation to the choice of androgen, route of administration, and duration of use. Diagnosis is essentially clinical, with no current evidence for the need of laboratory dosages. The powerful therapeutic effects of androgen replacement on women’s sexual function have been scientifically proven, particularly on desire, arousal, and orgasmic response after spontaneous or surgically-induced menopause.
Testosterone treatment not only increases sexual satisfaction, but also well-being, positively influencing quality of life.
Key words. Androgens; hormones; hormonal replacement therapy; menopause.
INTRODUÇÃO
A função dos androgênios na fisiologia feminina não foi extensivamente investigada até recen-temente. Apenas nas duas últimas décadas é que as pesquisas têm sido direcionadas a algumas im-portantes informações com relação à origem dos
androgênios plasmáticos, ao seu estado físico no plasma, ao seu declínio com a idade e ainda aos efeitos da deficiência androgênica nas mulheres.1 Os androgênios são intimamente ligados ao desejo sexual, um elemento vital na saúde reprodutiva das mulheres.2 Nas jovens, a produção androgê-nica é cíclica e diretamente ligada ao aumento do desejo sexual no meio do ciclo. Nas mulheres em perimenopausa, a produção androgênica é acícli-ca e declina em paralelo com o declínio do desejo sexual na fase reprodutiva tardia até a pós-meno-pausa precoce.
A deficiência androgênica na mulher passou a ser considerada importante entidade clínica a partir de 2002, quando na Universidade de Princeton foi rea-lizada uma reunião que culminou num consenso que a definiu como uma síndrome constituída por redução do desejo sexual, diminuição da sensação de bem-estar ou mudança de humor, fadiga persis-tente e inexplicável, perda de massa óssea, redução da força muscular, rarefação dos pelos e alterações de memória e outras funções cognitivas.3
Embora não existam dados sobre a prevalência desse agravo, estima-se que dezesseis milhões de mulheres norte-americanas com idade acima de cinquenta anos apresentem redução do desejo se-xual – principal sintoma da síndrome – e uma parte significativa delas exibe queda nas concentrações séricas de androgênios.4 No Brasil, 8,2% das mulhe-res queixam-se de absoluta falta de desejo sexual, 26,2% não atingem o orgasmo, 26,6% têm dificulda-de dificulda-de excitação e 17,8% têm dispareunia.5
O declínio dos androgênios está associado a sin-tomas que podem levar anos para se manifestar e podem ser de difícil reconhecimento. É lógico re-lacionar o declínio dos androgênios à apatia sexual como causa e efeito, uma vez que o declínio do de-sejo sexual é agravado por disfunções endócrinas que envolvem perda da disponibilidade dos an-drogênios, ou seja, envelhecimento, ooforectomia, terapia de reposição estrogênica, corticoterapia, insuficiência suprarrenal e hipopituitarismo.6 Por esse motivo, muitos autores justificam o in-cremento na prescrição de testosterona, apesar
das controvérsias da sua eficácia no tratamento da disfunção sexual.7,8
FISIOlOgIa DOS aNDROgêNIOS NaS MUlhERES
Os androgênios nas mulheres vêm de múltiplas fon-tes, são regulados por mecanismos complexos e mu-dam com o avançar da idade. Aqueles clinicamente relevantes nas mulheres são a deidroepiandrostero-na, o sulfato de deidroepiandrosterodeidroepiandrostero-na, a testostero-na, a di-hidrotestosterona e a androstenediona.
O sulfato de deidroepiandrosterona é um pró-hor-mônio que se origina quase exclusivamente do córtex adrenal, não dispõe de receptor próprio e necessita ser convertido em testosterona e di-hi-drotestosterona para expressar seus atributos an-drogênicos. Essa conversão ocorre dentro da célula do tecido-alvo no qual a testosterona age. A pro-dução de sulfato de deidroepiandrosterona declina drasticamente com a idade, depois de atingir o pico desde os 20 aos 30 anos de idade.
A biossíntese dos androgênios nas mulheres ocorre nos ovários, nas glândulas suprarrenais e envolve uma série de reações enzimáticas. Inicia com a es-timulação das suprarrenais pelo hormônio adreno-corticotrófico e dos ovários pelo hormônio luteini-zante e culmina com a ação da enzima 5a-redutase, que transforma a testosterona em di-hidrotestos-terona, e da enzima aromatase, que converte a tes-tosterona em estradiol.
Na mulher, a testosterona é transportada no sangue por uma proteína denominada globulina transpor-tadora de hormônios sexuais ou à albumina, e so-mente 1% a 2% da testosterona circula livreso-mente no sangue periférico. Apenas a fração da testoste-rona que não é ligada à globulina transportadora de hormônios sexuais é biologicamente ativa. Dessa forma, todos os fatores que afetam as concentrações de globulina transportadora de hormônios sexuais também afetam aquelas de testosterona total e livre.
Os estrogênios e o hormônio tireoidiano são ca-pazes de aumentar os níveis de globulina trans-portadora de hormônios sexuais. Por outro lado,
situações caracterizadas pelo aumento da resis-tência à insulina ou hiperinsulinemismo, como obesidade, diabetes não insulino-dependente e síndrome dos ovários policísticos, são também caracterizadas por baixas concentrações de glo-bulina transportadora de hormônios sexuais e por aumento de testosterona livre.
Nas mulheres em pré-menopausa, aproximada-mente 50% da quantidade de testosterona circulan-te é produzida por conversão periférica nos circulan-tecidos
extragonadais, como endotélio vascular, cérebro, osso e tecido adiposo entre outros (figura 1).
As concentrações séricas de testosterona dimi-nuem gradualmente em função da idade. Ocorre queda de 40% a 50% da testosterona total e livre nas idades de 20 a 25 e 45 a 50 anos. Após a meno-pausa, o declínio nas concentrações é mais lento.9 A ooforectomia bilateral está associada ao declí-nio de 50% nos níveis de testosterona e androste-nediona (figura 2).
Figura 1. Dinâmica dos androgênios na pré-menopausa
Figura 2. Dinâmica dos androgênios na pós-menopausa
HIPÓFISE
dhea-s
DHEA
AnDROSTEnEDIOnA
TESTOSTEROnA
di-hidrotestosterona
Adrenal Ovário
ACTH Cortisol Estradiol LH
>90%
10%
50%
25%
10%
50%
25%
HIPÓFISE
dhea-s
DHEA
AnDROSTEnEDIOnA
TESTOSTEROnA
di-hidrotestosterona
Adrenal Ovário
ACTH Cortisol Estradiol LH
IMpaCTO ClíNICO DO DEClíNIO DOS aNDROgêNIOS
Os sintomas de deficiência androgênica feminina in-cluem diminuição da libido, da receptividade sexual e da sensação de bem-estar geral, humor disfórico e fadiga persistente de causa desconhecida. São queixas comuns no consultório dos ginecologistas. Os sinais mais frequentemente encontrados são rarefação dos pelos axilares e pubianos, perda de massa muscular e óssea com o consequente declínio da estatura.
As mulheres que se submeteram a ooforectomia bilateral podem ter queda significativa dos ní-veis de androgênios circulantes sendo, portanto, mais sintomáticas.
A síndrome de insuficiência androgênica na mulher é negligenciada e existe ainda muitas controvérsias quanto ao diagnóstico e a terapêutica desse distúrbio, especialmente no tocante à escolha do androgênio, à via de administração e ao tempo de duração de uso.
DIagNóSTICO
O diagnóstico é essencialmente clínico e não há evidências atuais da necessidade da realização de dosagens laboratoriais para sua comprovação.
Clinicamente se baseia nos sinais e sintomas an-teriormente descritos e, quanto aos parâmetros laboratoriais, identifica-se concentração sérica di-minuída de testosterona, porém normal de estro-gênio.3 Outro parâmetro laboratorial é a presença de baixa concentração sérica de testosterona livre.
Entretanto, as dosagens séricas de testosterona são limitadas por falta de disponibilidade de ensaios laboratoriais com sensibilidade adequada para ava-liação de ambas as formas, total e livre, de testos-terona. A maioria dos ensaios mostra sensibilidade precária para quantificar as baixas concentrações de testosterona plasmática encontradas na mulher.
Os valores de referência considerados normais em mulheres não estão bem definidos. Falta adequa-da normatização adequa-da concentração de testosterona, que estaria relacionada clinicamente com a síndro-me de insuficiência androgênica na mulher.
Dessa forma, os testes laboratoriais de dosagem de testosterona devem ser usados apenas para moni-torizar concentrações suprafisiológicas, mas não para diagnosticar a insuficiência de testosterona. A maneira mais segura de avaliar a testosterona livre é efetuada por meio do índice de testosterona livre, calculado com base na testosterona total e na globu-lina transportadora de hormônios sexuais.
TERapIa aNDROgêNICa
Existem evidências científicas quanto aos potentes efeitos terapêuticos da reposição androgênica na função sexual, em particular no desejo, na excita-ção e na resposta orgástica em mulheres depois da menopausa espontânea ou induzida cirurgicamen-te. O tratamento com testosterona não apenas au-menta a satisfação sexual, mas também o bem-es-tar de maneira global, influenciando positivamente na qualidade de vida.10 Faltam, contudo, evidências que deem suporte ao tratamento com testosterona sem estrogenoterapia concomitante.
Apesar de estarmos cientes da atuação da testoste-rona na influência positiva do humor, do bem-es-tar e da densidade mineral óssea em mulheres com baixos níveis de testosterona, não há dados sufi-cientes que possam respaldar a indicação do uso de testosterona apenas com esses objetivos.
A terapia androgênica confere benefícios adicio-nais a um subgrupo de mulheres que não respon-dem de maneira adequada ao tratamento estro-gênico isolado. Os géis, os cremes ou os adesivos transdérmicos de testosterona são preferíveis às formulações orais devido aos efeitos de primeira passagem hepática, documentados com a via oral.
Os implantes e as formulações administradas por via intramuscular têm o risco de ocorrer dose ex-cessiva e desconforto na aplicação.
Outro agente que pode ser indicado respalda-do nos efeitos androgênicos de seus metabóli-tos – em adição às propriedades estrogênicas e progestínicas – é a tibolona. Na dose de 2,5 mg por dia, tem indicação para melhorar a libido e o bem-estar.11
A terapia com testosterona está contraindicada em mulheres com câncer de mama ou de útero, ou com doença cardiovascular ou hepática.
Segundo consenso da Sociedade Norte-Americana de Menopausa (2005), as doses recomendadas de-vem ser as menores possíveis para atingir o obje-tivo terapêutico proposto e pelo menor tempo, a fim de evitar os possíveis efeitos colaterais. As pa-cientes devem estar pa-cientes dos potenciais riscos e benefícios antes de optar pelo tratamento. Este deve ser monitorizado clinicamente e, se necessá-rio, deve-se proceder à avaliação laboratorial para monitorização de possíveis teores suprafisiológicos de testosterona. A avaliação da função hepática também está indicada.12
Entre os efeitos adversos, devem ser considerados acne, ganho de peso, aumento de pelos faciais, pio-ra do perfil lipídico, altepio-rações na função hepática e, mais raramente, mudanças no timbre da voz e clitoridomegalia.13 Entretanto, em doses adequa-das, esses efeitos são pouco relatados.
Existe ainda uma preocupação com o impacto da testosterona e de seus metabólitos sobre a mama e o endométrio em mulheres que expressam aro-matases de maneira anormal.14 Nesse grupo, pode-ria ocorrer maior conversão dos androgênios em estrogênios, o que explicaria o maior risco onco-gênico. Entretanto, essas constatações ainda per-manecem controversas na literatura, pois existem pesquisas epidemiológicas que demonstram au-mento do risco, enquanto outros não evidenciaram tal associação.15 Apesar da controvérsia, é reco-mendável que as mulheres em uso de androgênios sejam monitoradas para o câncer de endométrio e mama, seguindo-se as mesmas recomendações em-pregadas na terapia hormonal convencional.
Outra questão ainda não decidida é o possível ris-co cardiovascular da testosterona ministrada por via oral,16 pois os estudos têm mostrado incremen-to da fração da lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol), diminuição da lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol) e maior distribui-ção da gordura abdominal (padrão androgênico), promovendo aumento de citocinas inflamatórias e redução da adiponectina.
aNDROgêNIOS COMERCIalIzaDOS
Produtos sublinguais, bucais e subcutâneos não são recomendados pelos órgãos de vigilância far-macêutica. As principais vias de administração dos androgênios são citadas abaixo.
• Injetáveis (industrializados): podem ter base oleosa, cuja liberação é lenta, ou base de éster, que propicia rápida disponibilização de testosterona livre na circulação. São comercializados como diferentes ésteres de testosterona, associados ou não aos estrogênios. Aumentam o risco de exposi-ção a doses suprafisiológicas, bem como acrescem o risco de efeitos adversos. Não devem ser, portan-to, recomendados.
• Orais (manipulados e industrializados): os an-drogênios administrados por via oral apresentam rápida metabolização pelo fígado, podem acarretar hepatotoxicidade, bem como distúrbios gastroin-testinais, além de poder reduzir o HDL-colesterol e elevar o LDL-colesterol. Dentre as formulações disponíveis, destaca-se a metiltestosterona, pois esta exibe menos efeitos gastrointestinais e é mais bem tolerada.17 Esse produto deve ser devidamente manipulado, e sua dose varia de 1,25 mg a 2,5 mg ao dia. O uso de deidroepiandrosterona, nas doses que variam de 25 a 75 mg/dia, por um período de três a doze meses, ocasionou melhora significativa do humor, do bem-estar e diminuição da fadiga.
• Transdérmica - adesivo de testosterona (in-dustrializado): cada sistema transdérmico de 28 cm2 contém 8,4 mg de testosterona e libera 300 μg/dia. Constitui a opção de tratamento mais fisiológica, devendo ser substituído cada três ou quatro dias. Ainda não é comercializado no Brasil, nem aprovado pela Anvisa.18
• Formulações intravaginais: deidroepiandros-terona a 1% em aplicações intravaginais diárias, durante o período de doze semanas, deve ser considerado como boa opção terapêutica, pois mostra-se eficaz, sem riscos sistêmicos.19
• Testosterona tópica (manipulação): o creme de proprionato de testosterona a 1% ou 2% em pe-trolado branco constitui outra opção e deve ser
aplicado diariamente no clitóris e nos pequenos lábios. Há também como alternativa o gel com testosterona base, em doses que variam de 2,5 mg a 5,0 mg/1 g do gel-base hormonal, na poso-logia de 1 g/dia, aplicado por via transdérmica na face interna das coxas.20
CONClUSÕES E RECOMENDaÇÕES
Existem evidências claras na atualidade de que a terapia androgênica interfere significativamente nos domínios da função sexual feminina. Apesar de o relato de efeitos benéficos sobre a disfunção se-xual e de outros sintomas da síndrome de deficiên-cia androgênica, bem como da segurança em curto prazo (seis meses) estarem bem estabelecidos, os efeitos da terapia com androgênios em longo prazo ainda não estão bem documentados. Os conheci-mentos atuais não permitem o uso de androgênios em longo prazo, porque o verdadeiro papel na ate-rosclerose e na doença cardiovascular ainda é in-certo e não está completamente estabelecido.
Os androgênios têm ação reconhecida sobre o metabolismo ósseo, com efeito sinérgico quando associado ao estrogênio, porém não há indicação regulatória para o uso de androgênio na prevenção e no tratamento da baixa densidade mineral óssea.
Ao julgar o tratamento necessário, o médico deve informar a paciente sobre possíveis riscos, efeitos adversos e eficácia. Na prescrição, recomenda-se atenção com a dose, a via e o tempo de administra-ção e ainda a rígida monitorizaadministra-ção hepática, mamá-ria, endometrial e do perfil lipídico.
Ante as evidências atuais, não se recomenda o uso de androgênios em mulheres que tenham fatores de risco pessoais ou familiares associados ao câncer de mama.
Atualmente, a terapia transdérmica efetuada por meio de gel, adesivos e creme parece ser metaboli-camente preferível à via oral.
É imperioso lembrar ainda que a adição de andro-gênios na pós-menopausa torna obrigatório o em-prego concomitante de progestagênios para garan-tir proteção endometrial.
Deve-se individualizar a terapêutica androgênica e respeitar inicialmente as mesmas contraindicações da terapêutica estrogênica.
REFERêNCIaS
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20. Falta a referência 20.
Lucas Souza Carmo Nogueira – médico, dermatologista, especialista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia
Patrícia Shu Kurizky – médica, dermatologista, Hospital das Forças Armadas, Brasília, Distrito Federal, Brasil
Lícia Maria Henrique da Mota – médica, reumatologista, doutora, profes-sora orientadora do Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Universidade de Brasília. Coordenadora do Ambulatório de Artrite Reumatoide Inicial do Hospital Universitário de Brasília, Brasília, Distrito Federal, Brasil
Correspondência: Patrícia Shu Kurizky. SHLS, quadra 716, con-junto B, bloco C, térreo, Centro Médico de Brasília, CEP 70390-904, Brasília-DF. Telefone: 61 32453310.
Internet: patyshu79@gmail.com
Recebido em 7-10-3013. Aceito em 30-11-2013.
Conflito de interesses: os autores declaram não haver conflito de interesses.
Influência da gestação nas doenças cutâneas
Lucas Souza Carmo Nogueira, Patrícia Shu Kurizky e Lícia Maria Henrique da Mota
DOI: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
RESUMO
Objetivo. Discutir a influência da gestação em der-matoses preexistentes e no aparecimento de doen-ças cutâneas.
Método. Levantamento das principais dermatoses associadas à gestação.
Resultados. A gestação pode levar ao aparecimen-to de dermaaparecimen-toses próprias da gestante como penfi-goide gestacional, erupção polimórfica da gravidez, foliculite pruriginosa, impetigo herpetiforme, pru-rido gravídico e prurigo da gravidez. Além disso, ela tende a influenciar o curso de doenças imuno-mediadas, levar à melhora da maior parte dos ca-sos de doenças como a psoríase e à piora de outras, como lúpus eritematoso e pênfigos.
Conclusão. Várias modificações cutâneas ocorrem por alterações no metabolismo da gestante.
Palavras-chave. Gravidez; dermatoses; diagnósti-co; tratamento
ABSTRACT
Influence of pregnancy on cutaneous diseases Objective. To discuss the influence of pregnancy on pre-existing dermatosis and on the development of new skin diseases.
Method. A survey of the main skin diseases associated with pregnancy was conducted.
Results. Pregnancy can lead to the development of specific skin conditions such as pemphigoid of pregnancy, polymorphic eruption of pregnancy, pruritic folliculitis, impetigo herpetiformis, and prurigo gravidarum. Moreover, it tends to influence the course of
immune-mediated diseases, leading to improvement in most cases of diseases such as psoriasis, and aggravation of others like lupus erythematosus and pemphigus.
Conclusion. Many skin conditions develop due to changes in the metabolism of pregnant women.
Key words. Pregnancy; dermatosis; diagnosis; treatment
INTRODUÇÃO
Durante a gestação, numerosas alterações ocorrem na pele, desde aquelas consideradas fisiológicas, próprias da gravidez e que não serão abordadas aqui, até aquelas que representam agravamento ou regressão de outras dermatoses preexistentes.1-6 Não é incomum que o período gestacional condicio-ne o comportamento de muitas doenças imunitárias.