De ns id ad e de b an da d e M M P 2 (r el at iv o ao G AP DH )
49 Foi analisado por Western blot a expressão da MMP-2 no coração e fígado de camundongos submetidos a dieta convencional ou hiperlipídica, infectados ou não pelo T. cruzi (Figura 21). Não foi observado diferença entre os grupos tanto para o tecido cardíaco (Figura 21 A) quanto hepático (Figura 21 C). Imagem representativa das bandas de MMP- 2 e GAPDH em filme de raio-X (Figura 21 B).
50 6 – Discussão
No presente estudo foi demonstrada a relação entre a infecção experimental pelo T. cruzi e a ação da dieta hiperlipídica (DH) sobre os parâmetros inflamatórios e de remodelame nto cardíaco via MMPs. Observou-se que a DH foi capaz de elevar a parasitemia, os níveis de TNF, IL-10, CCL2 e CCL5 no plasma, bem como promover a ativação de MMP2 no tecido cardíaco durante a fase aguda da infecção pelo T. cruzi. Na fase crônica, a ingestão da DH na presença da infecção promoveu redução dos mediadores inflamatórios TNF e CCL2, sendo que os níveis de IL-10, CCL5 e leptina permaneceram similares àqueles detectados nos animais não infectados.
É descrito que a dieta hiperlipídica aumenta a adipogenicidade e reduz a lipólise os quais afetam a parasitemia e o parasitismo no coração (NAGAJYOTHI et al. 2014). De forma direta ou indireta, este parasitismo quando elevado no tecido cardíaco propicia uma resposta inflamatória intensificada e promove um evento de adaptação ou remodelamento que, em geral, mostra-se associado à ativação das MMPs. Gutierres e colaboradores 2008, demonstraram que camundongos infectados com o T. cruzi possuiam a expressão e a atividade da MMP2 e MMP9 moduladas positivamente no tecido cardíaco durante a fase inicial da infecção, sendo este padrão associado às células inflamatórias recrutadas para o miocárdio. No mesmo estudo observou-se, ainda, que os níveis de TIMPs (inibidores de metaloproteinases) apresentaram-se elevados na infecção pelo T. cruzi. No entanto a ação desses inibidores foi insuficiente para evitar os danos causados pela presença do parasito, o que pode gerar destruição celular e consequente fibrose, tanto em modelos animais quanto em seres humanos (PENAS et al. 2013; OKAMOTO et al 2014). No presente estudo foi observada a participação das MMPs associada à infecção com a cepa VL-10 do T. cruzi. Esta cepa foi isolada de um paciente na fase crônica
51 indeterminada (SCHLEMPER et al 1983), sendo pouco virulenta (capacidade de multiplica ção) e pouco patogênica (capacidade de provocar lesões), o que pode ter refletido na atividade da MMP2 e não da MMP9 na fase aguda da infecção. A elevada atividade da MMP9 é relacionada a um prognóstico ruim, sendo associado à maior severidade da cardiopatia chagásica (OKAMOTO et al 2014). No entanto, a elevação de MMP2 em associação a DH e à infecção pelo T. cruzi traz a tona a discussão sobre o papel nutricional em populações afetadas pela doença de Chagas, assim como, na relação da maior ou menor participação da MMP-2 no processo de remodelamento e/ou desenvolvimento de cardiopatia associada ao T. cruzi.
Em paralelo ao estudo da interferência da DH junto à infecção pelo T. cruzi, não há como negligenciar a importância da resposta inflamatória no processo de controle tecidual do parasito e, consequentemente, na fisiopatologia. Estudos prévios demonstraram que distintos mediadores inflamatórios, principalmente citocinas inflamatórias e quimiocinas, induzidos pela infecção deste parasito ativam, recrutam e promovem uma auto-perpetuação do processo inflamatório culminando na destruição celular, hipóxia, deposição de colágeno, remodelame nto e perda da funcionalidade do tecido cardíaco (COURA et al. 2007, PAULA-COSTA et al. 2010, NOVAES et al. 2011). O T. cruzi possui a habilidade de ativar macrófagos, células dendríticas (DC’s) e células NK, sendo estes iniciadores da síntese de IL-12, IFN-y e TNF que são importantes na resistência do hospedeiro à infecção (CAMPOS et al. 2004, TALVANI e TEIXEIRA 2011). No entanto como demonstrado em estudos envolvendo outros parasitas (HAWN et al. 2002; CHEN et al 2002, SCANGA et al. 2002, ADACHI et al. 2001), o adaptador MyD88 parece ser a principal via de indução de citocinas inflamatórias que atuam para controlar a replicação do parasito durante a infecção (CAMPOS et al. 2004). Assim, no decorrer da infecção, a ativação de TLRs (receptores tipo toll) e o MyD88 são determinantes na interação do parasito com o hospedeiro e a consequente progressão da doença. Esta situação leva a
52 alterações sistêmicas, incluindo o desenvolvimento da miocardite frequentemente observada durante a infecção com o T. cruzi (CAMPOS et al. 2004, NOVAES et al. 2016). Os níveis elevados de TNF, IL10, CCL2 e CCL5 em camundongos submetidos a DH durante a fase aguda da infecção pelo T. cruzi demostram a estreita relação entre disponibilização de lipídeos advindos da alimentação, a síntese de mediadores inflamatórios e infecção. Neste caso, a DH poderia atuar como estímulo inflamatório prévio e sua coexistência com a infecção modularia positivamente a síntese de mediadores inflamatórios durante a fase aguda.
A leptina é uma adipocina sintetizada e secretada principalmente pelo tecido adiposo e possui vários efeitos sobre a regulação da ingestão alimentar, gasto de energia e metabolismo (PAZ-FILHO et al. 2016). Ela atua como um mediador a longo prazo do equilíbrio de energia, levando a supressão do consumo de alimentos e por conseguinte induzindo a perda de peso (KLOK et al 2007). Os receptores de leptina no cérebro são responsáveis pela regulação metabólica e são predominantemente encontrados no hipotálamo (PAZ-FILHO et al. 2016). No entanto, o papel desses receptores em outras regiões do cérebro permanece pouco compreendido, assim como o papel da leptina na infecção. Alguns trabalhos demonstraram que ela pode atuar na regulação do aumento da função fagocítica em macrófagos através da ativação de fosfolipases (LIU et al. 2008, NAGAJYOTHI et al. 2010). O que estaria relacionado com a síntese de citocinas pró-inflamatórias e alteração da imunidade mediada por células T (FAGGIONI et al 2000, SHEN et al. 2005). No presente estudo observou-se perda de peso, redução do consumo alimentar e baixos níveis de leptina nos animais infectados pelo T. cruzi. Fato também observado por Nagajiyothi et al 2010 em experimento com camundongos db/db infetados pelo T. cruzi, sugerindo que a sinalização da leptina no cérebro provocaria uma inversão da disfunção metabólica e resistência à infecção, pela reversão da hiperglicemia e/ou através de efeitos anti-inflamatórios.
53 Estudos têm demonstrado os efeitos do excesso de adiposidade sobre a resposta imune em modelos experimentais (TEIXEIRA, 2011; THATCHER et al. 2012; BECK, 2012). Embora trabalhos envolvendo dieta hiperlipídica frequentemente abordem problemas associados às desordens metabólicas, poucos objetivam o contexto das doenças infecto-parasitárias. Os adipócitos e o tecido adiposo representam um importante alvo e reservatório na infecção pelo
T. cruzi (NAGAJYOTHI et al. 2005). Este parasito possui grande afinidade por lipoprote ínas
do hospedeiro, sendo a taxa de invasão e progressão da doença dependentes, em parte, desses níveis lipídicos (CARADONNA et al 2013, JOHNDROW et al. 2014). Em particular, associado à infecção pelo Trypanosoma cruzi, tem-se mostrado que o metabolismo de ácidos graxos e glicose estão relacionados à infecção (SUNNEMARK et al. 2000, NAGAJYOTHI et al. 2013). De acordo com Tanovitz 1988, camundongos db / db obesos e diabéticos infectados pelo T.
cruzi exibem aumento na parasitemia e mortalidade. O que também foi observado nos anima is
submetidos à DH na fase aguda, assim como altos níveis de colesterol total. O consumo de dietas enriquecidas em gordura causa uma redução da função endotelial e pode estar relacionada a altos níveis de triglicerídeos, assim como colesterol e frações, os quais promoveriam danos às células do endotélio com menor produção de óxido nítrico (NO), causando hipertensão e eventos tromboembólicos (ROSINI, 2012). A hipótese levantada no presente estudo é a de que os altos níveis lipídicos poderiam favorecer a replicação do parasito interferindo indiretame nte na produção de citocinas pelas células e ditando o curso da patologia induzida pelo T. cruzi.
Por outro lado, a invasão do fígado pelo T. cruzi gera um efeito sobre o metabolismo da glicose causando hipoglicemia (TANOVITZ et al. 1988). Tripanosomatídeos são encontrados em células que apresentam maiores taxas de consumo de glicose. Esta característica poderia estar associada ao fato incomum de produzirem e excretarem compostos a partir do catabolismo
54 da glicose na forma fermentativa, ainda reduzida, mesmo sob condições de aerobiose, em vez de oxidar a glicose completamente a CO2 e água (MAUGERI et al. 2011). Neste estudo, os níveis de glicose nos animais infectados alimentados com a dieta hiperlipídica durante a fase aguda da infecção se apresentaram abaixo dos níveis medidos para os camundongos não infectados. Sabe-se que o T. cruzi utiliza a glicose presente nos seus hopedeiros vertebrados (CANNATA e CAZZULO 1984) o que neste caso poderia estar compensando a tolerância a glicose que pode ser observada associada a alimentação com dietas ricas em gordura. No entanto mais estudos são necéssários para o entendimento da real participação do parasito no metabolismo da glicose.
Finalmente, a fase crônica da infecção pelo T. cruzi é marcada pela parasitemia subpatente, persistência de parasitos nos tecidos e fibrose (ANDRADE et al. 1989, TALVANI e TEIXEIRA 2011). Em geral, há uma parcial redução da intensidade do processo inflamató rio cardíaco, apesar da persistência do parasito já ter sido demonstrado mesmo na fase crônica (PORTELA-LINDOSO e SHIKANAI-YASUDA et al. 2003). Exatamente por esta persistênc ia do estímulo antigênico, há uma constante produção de mediadores inflamatórios ainda que em menor expressão/produção (TALVANI et al. 2000). No presente estudo, durante a fase crônica da infecçao experimental com o T. cruzi, observou-se diminuição do TNF, CCL2, aumento do colesterol HDL, diminuição dos triglicerídeos e da esteatose hepática nos animais submetidos a DH e infectados pelo T. cruzi. Esta observação no modelo camundongo é consistente com o "paradoxo da obesidade" que tem sido descrito para algumas infecções crônicas, refletindo uma observação de que um maior estoque de gordura pode ter um efeito positivo sobre a evolução da doença (PRESCOTT et al. 2014). Sendo assim, a associação entre elevados níveis lipíd icos e desequilibrios metabólicos pode ter evoluído como uma resposta a "tempos de abundância ", quando as calorias extras poderiam ser usados para alterações metabólicas que permitem ao
55 hospedeiro lidar melhor com doenças infecciosas crônicas, tais como T. cruzi (NAGAJYOTHI et al 2014). No entanto, novos estudos envolvendo diferentes linhagens do parasita com diferentes características genéticas são necessários para o entendimento da imunopatogê nese associada à DH na infecção experimental T. cruzi e, só então, possibilitar uma análise de interface entre o que se observa no modelo experimental e em seres humanos que constantemente estão sujeitos à pressão exógena de diferentes dietas.
56 7 – Conclusão
A DH, administrada conjuntamente à infecção pela cepa VL-10 do T. cruzi, foi associada à imunopatogênese cardíaca e hepática em camundongos C57BL/6, possivelme nte pela elevação da síntese de TNF, IL-10, CCL2, CCL5 e das atividades da MMP2 no tecido cardíaco, na fase aguda da infecção enquanto na fase crônica esta dieta promoveu redução de TNF, CCL2 e do perfil lipídico sugerindo aparente proteção ao hospedeiro.
57 8 – Referências bibliográficas
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