Nosso estudo demonstrou que a capacidade de produzir grânulos citotóxicos em resposta a antígenos micobacterianos por pacientes infectados pelo HIV por transmissão vertical, sob terapia efetiva, é comparável à de indivíduos saudáveis. Existem poucos relatos na literatura sobre a produção de grânulos de linfócitos em imunidade a micobactérias em pacientes infectados pelo HIV. Vários relatos mostraram que a produção de grânulos após a estimulação com peptídeos ou proteínas do capsídio do HIV é reduzida com a progressão da infecção em adultos e crianças47-48. Quanto à progressão da
infecção, em uma coorte pediátrica, demonstrou maior preservação da produção de grânulos em progressores lentos49. A produção de grânulos para outros
antígenos, como os derivados do vírus Varicela-Zoster, mostrou-se menor em crianças infectadas do que em controles saudáveis50. No entanto, a produção de
grânulos para proteínas do capsídio viral pode se recuperar nos casos de terapia eficaz51-52. Em relação aos fosfoantígenos, capazes de estimular a produção de
grânulos por linfócitos T gama-delta, um estudo observou uma relação direta com a preservação do número de linfócitos T CD4+ 53. Em um estudo, em adultos
coinfectados com HIV e tuberculose latente, demonstrou que a expressão de CD107a por linfócitos T CD8+ era menor em pacientes infectados pelo HIV do
que em indivíduos soronegativos42.
Avaliados em conjunto com a literatura, nossos achados sugerem que a produção de grânulos pode ser preservada em indivíduos infectados pelo HIV em terapia efetiva. A preservação deste importante mecanismo de defesa contra micobactérias pode ser relevante no contexto de uma infecção crônica.
A expressão significativamente menor de CD107a, pelos linfócitos T gama-delta, em resposta ao mitógeno, observada em jovens infectados, pode sugerir que a recuperação imune proporcionada pela terapia antirretroviral não está completa, dada a cronicidade da infecção no grupo de pacientes. Em um cenário análogo (estímulo com Forbol-Acetil Miristato e Ionomicina), observou- se funcionalidade e quantidade reduzidas de linfócitos T gama-delta de mucosa intestinal, em adultos com infecção crônica11.
No grupo de pacientes infectados pelo HIV, observamos maior expressão de HLA-DR por células T CD8+ não estimuladas e após estímulo com o antígeno
Mtb. Estes resultados, em nossa opinião, podem refletir um estado de ativação inflamatória secundária a doença crônica, mesmo tratada adequadamente, no grupo HIV. A importância desta inflamação e ativação persistentes tem sido destacada como uma das causas da morbidade sustentada em coortes de indivíduos infectados com tratamento bem sucedido54.
Na subpopulação TCR-γδ estimulada com antígenos micobacterianos (BCG e Mtb), não foram observadas diferenças na expressão de HLA-DR. Essas descobertas provavelmente sugerem semelhanças na capacidade de resposta específica ao antígeno em jovens infectados pelo HIV, provavelmente em consequência do tratamento efetivo. Não encontramos relatos de investigações semelhantes na literatura. Existem estudos em algumas situações relacionadas, com resultados contrastantes. Foi relatado uma maior proporção de TCR-γδ + HLA-DR+ em pacientes infectados pelo HIV com tuberculose ativa quando
comparados aos controles saudáveis. Esses achados sugerem que essa maior expressão resulta da exposição anterior aos antígenos micobacterianos55. No
entanto, não é possível indicar se essa resposta está correlacionada com a proteção.
Em nosso estudo, a expressão do fenótipo de células apresentadoras de antígenos (HLA-DR+, CD80+ e CD86+), após a estimulação com antígenos
micobacterianos, foi identificada em ambos os grupos, na subpopulação TCR γδ. Este fenótipo é encontrado em células apresentadoras de antígenos profissionais13. Um estudo demonstrou experimentalmente que esta
subpopulação de linfócitos seria capaz de realizar esta função56. Não
encontramos na literatura nenhum estudo que identifique esta função em pacientes infectados pelo HIV após a estimulação com antígenos micobacterianos. A relevância desta função é potencialmente alta, considerando a importância epidemiológica da coinfecção HIV-tuberculose.
Observamos que, no grupo de jovens infectados pelo HIV, os números absolutos da subpopulação de linfócito T γδ não foram diferentes dos controles saudáveis. Esta característica foi descrita como uma das principais disfunções
imunológicas observadas no contexto da infecção pelo HIV por outros pesquisadores, em adultos30. Interpretamos que a heterogeneidade na
composição de populações infectadas pode explicar tais diferenças.
As alterações imunológicas observadas no grupo de pacientes infectados pelo HIV em aspectos específicos da resposta antimicobacteriana e estimulada por mitógenos podem refletir a cronicidade da infecção num cenário de tratamento relativamente tardio. A mediana de início da TARC no grupo de pacientes foi de 4,69 anos, refletindo as mudanças progressivas nas diretrizes terapêuticas. Atualmente, o início do tratamento é preconizado imediatamente após o diagnóstico. Estudos biomédicos e clínicos demonstraram que o tratamento precoce, com seu efeito redutor sobre a replicação e a formação de reservatórios virais, está associado a melhor prognóstico para reconstituição imunológica, sobrevida e a qualidade de vida57.
Em nossa interpretação, a principal limitação de nosso estudo é o tamanho de amostra relativamente baixo, que pode ter dificultado a revelação de diferenças estatísticas. No entanto, esta mesma limitação é observada em diversos relatos semelhantes na literatura biomédica. Como principais razões para a amostra relativamente pequena, podemos destacar os custos de reagentes e a irregularidade da frequência a consultas de alguns pacientes. Muitos pacientes não eram moradores da cidade de Campinas, sendo dependentes de transporte público fornecido por prefeituras, dificultando a vinda em datas previamente marcadas.
Como limitação adicional, a análise de nossos resultados sofreu prejuízos potenciais com a impossibilidade de definir a exposição prévia ao Mtb, tanto entre os pacientes como entre os membros do grupo de controle. Tal deficiência deveu-se à indisponibilidade do reagente Purified Protein Derivative (PPD). A falta do reagente ocorreu devido a uma redução internacional de sua disponibilidade entre 2014 e 2017, coincidindo com a fase de trabalho de campo. Tal carência foi reconhecida por pesquisadores internacionais, que destacaram seu impacto sobre a saúde pública e individual58.
Por último, deve ser destacada a originalidade de nossa abordagem. São escassos os relatos na literatura abordando a resposta citotóxica, apresentação
de antígeno e ativação imunológica a antígenos micobacterianos em pacientes infectados pelo HIV. Desta forma, a comparação de nossos resultados com relatos semelhantes foi prejudicada.
7. CONCLUSÃO
Nossos resultados sugerem que os jovens infectados pelo HIV, que possuem um tratamento eficaz, preservaram a capacidade de produção de grânulos por linfócitos T CD8+ e γδ em resposta a antígenos micobacterianos.
Em jovens com imunossupressão grave, tal capacidade apresentou maior expressão em resposta ao estímulo com fitohemaglutinina.
Os marcadores de ativação espontânea e após estímulo com o antígeno Mtb apresentaram maior expressão em linfócitos T CD8+ em jovens infectados
pelo HIV.
Não houve diferenças em relação ao fenótipo de apresentação de antígeno, entre os dois grupos, para todos os estímulos.
De forma geral, as diferenças de resposta a antígenos micobacterianos e mitógenos no grupo de jovens infectados pelo HIV podem refletir a heterogeneidade na idade de início e na eficácia do tratamento, bem como aspectos particulares da interação entre agente infeccioso e sistema imune.
Estes resultados sugerem a importância do acompanhamento cuidadoso desta população, a fim de avaliar sua capacidade de resposta a micobactérias ao longo da vida.
REFERÊNCIAS
1. Kaufmann SH. EFIS lecture. Immune response to tuberculosis: How to control the most successful pathogen on earth. Immunol Lett. 2016 Jul;175:50-7.
2. World Health Organization - Global Tuberculosis Report. 2016.
3. Barberis I, Bragazzi NL, Galluzzo L, Martini M. The history of tuberculosis: from the first historical records to the isolation of Koch's bacillus. J Prev Med Hyg. 2017 Mar;58(1):E9-E12.
4. Seddon JA, Shingadia D. Epidemiology and disease burden of tuberculosis in children: a global perspective. Infect Drug Resist. 2014 Jun 18;7:153-65.
5. Marais BJ, Schaaf HS. Tuberculosis in children. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Jul 18;4(9):a017855.
6. Pai M, Behr MA, Dowdy D, Dheda K, Divangahi M, Boehme CC, Ginsberg A, Swaminathan S, Spigelman M, Getahun H, Menzies D, Raviglione M. Tuberculosis. Nat Rev Dis Primers. 2016 Oct 27;2:16076.
7. Delogu G, Sali M, Fadda G. The biology of mycobacterium tuberculosis infection. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2013 Nov 16;5(1):e2013070.
8. Saraav I, Singh S, Sharma S. Outcome of Mycobacterium tuberculosis and Toll-like receptor interaction: immune response or immune evasion? Immunol Cell Biol. 2014 Oct;92(9):741-6.
9. Chen ZW. Multifunctional immune responses of HMBPP-specific Vγ2Vδ2 T cells in M. tuberculosis and other infections. Cell Mol Immunol. 2013 Jan;10(1):58-64. doi: 10.1038/cmi.2012.46.
10. Qaqish A, Huang D, Chen CY, Zhang Z, Wang R, Li S, Yang E, Lu Y, Larsen MH, Jacobs WR Jr, Qian L, Frencher J, Shen L, Chen ZW. Adoptive Transfer of Phosphoantigen-Specific γδ T Cell Subset Attenuates Mycobacterium tuberculosis Infection in Nonhuman Primates. J Immunol. 2017 Jun 15;198(12):4753-4763.
11. Cimini E, Agrati C, D'Offizi G, Vlassi C, Casetti R, Sacchi A, Lionetti R, Bordoni V, Tumino N, Scognamiglio P, Martini F. Primary and Chronic HIV Infection Differently Modulates Mucosal Vδ1 and Vδ2 T-Cells Differentiation Profile and Effector Functions. PLoS One. 2015 Jun 18;10(6):e0129771.
12. Cruz-Adalia A, Veiga E. Close Encounters of Lymphoid Cells and Bacteria. Front Immunol. 2016 Oct 7;7:405.
13. Moser B, Brandes M. Gammadelta T cells: an alternative type of professional APC. Trends Immunol. 2006 Mar;27(3):112-8. Epub 2006 Jan 25.
14. Chien YH, Meyer C, Bonneville M. γδ T cells: first line of defense and beyond. Annu Rev Immunol. 2014 ;32:121-55.
15. Chen ZW. Protective immune responses of major Vγ2Vδ2 T-cell subset in M. tuberculosis infection. Curr Opin Immunol. 2016 Oct;42:105-112.
16. Stenger S. Cytolytic T cells in the immune response to mycobacterium tuberculosis. Scand J Infect Dis. 2001;33(7):483-7.
17. Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF, Sterne JA. Protection by BCG vaccine against tuberculosis: a systematic review of randomized controlled trials. Clin Infect Dis. 2014 Feb;58(4):470-80.
18. Pereira SM, Dantas OM, Ximenes R, Barreto ML. [BCG vaccine against tuberculosis: its protective effect and vaccination policies]. Rev Saude Publica. 2007 Sep;41 Suppl 1:59-66.
19. Geadas C, Stoszek SK, Sherman D, Andrade BB, Srinivasan S, Hamilton CD, Ellner J. Advances in basic and translational tuberculosis research: Proceedings of the first meeting of RePORT international. Tuberculosis (Edinb). 2017 Jan;102:55-67.
20. Mazzola TN, Da Silva MT, Moreno YM, Lima SC, Carniel EF, Morcillo AM, Antonio MA, Zanolli ML, Netto AA, Blotta MH, Raw I, Vilela MM. Robust gammadelta+ T cell expansion in infants immunized at birth with BCG vaccine. Vaccine. 2007 Aug 21;25(34):6313-20.
21. Dockrell HM, Smith SG. What Have We Learnt about BCG Vaccination in the Last 20 Years? Front Immunol. 2017 Sep 13;8:1134. doi: 10.3389/fimmu.2017.01134. eCollection 2017. Review.
22. UNAIDS. Global Aids update. Geneva, 2016. Disponível em: www.unaids.org. Acesso em 02 de junho de 2017.
23. Brasil. Ministério da Saúde – Secretaria de Vigilância em Saúde – Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Boletim Epidemiológico – AIDS e DST. Ano V - no 1 - 01a a 26a - semanas epidemiológicas - janeiro a junho de
2016. Brasília, 2016. Disponível em:
http://www.aids.gov.br/sites/default/files/anexos/publicacao/2016/59291/boletim _2016_1_pdf_16375.pdf. Acesso em 21.04.2017.
24. Deeks SG, Overbaugh J, Phillips A, Buchbinder S. HIV infection. Nat Rev Dis Primers. 2015 Oct 1;1:15035.
25. Goudsmit J. Viral Sex: the nature of AIDS. Oxford, Reino Unido. Oxford University Press, 1998. 288 pp. Série: Nature of AIDS.
26. Becerra JC, Bildstein LS, Gach JS. Recent Insights into the HIV/AIDS Pandemic. Microb Cell. 2016 Sep 5;3(9):451-475.
27. Luzuriaga K, Mofenson LM. Challenges in the Elimination of Pediatric HIV-1 Infection. N Engl J Med. 2016 Feb 25;374(8):761-70.
28. Luzuriaga K, Sullivan JL. Viral and immunopathogenesis of vertical HIV-1 infection. Pediatr Clin North Am. 2000 Feb;47(1):65-78.
29. Agrati, C.; D'Offizi, G.; Gougeon, ML.; Malkovsky, M.; Sacchi, A.; Casetti, R. (2011) Innategamma/delta T-cells during HIV infection: Terra relatively Incognita in novel vaccination strategies? AIDS Rev 13: 3–12.
30. Pauza CD, Poonia B, Li H, Cairo C, Chaudhry S. γδ T Cells in HIV Disease: Past, Present, and Future. Front Immunol. 2015 Jan 30;5:687.
31. Martini, F.; Urso, R.; Gioia, C.; De Felici, A.; Narciso, P.; Amendola, A. (2000) Gamma Delta T-cell anergy in human immunodeficiency virus-infected persons with opportunistic infections and recovery after highly active antiretroviral therapy. Immunology 100:481–486.
32. Jensen SS, Fomsgaard A, Larsen TK, Tingstedt JL, Gerstoft J, Kronborg G, Pedersen C, Karlsson I. Initiation of Antiretroviral Therapy (ART) at Different Stages of HIV-1 Disease Is Not Associated with the Proportion of Exhausted CD8+ T Cells. PLoS One. 2015 Oct 1;10(10):e0139573.
33. Muenchoff M, Adland E, Karimanzira O, Crowther C, Pace M, Csala A, Leitman E, Moonsamy A, McGregor C, Hurst J, Groll A, Mori M, Sinmyee S, Thobakgale C, Tudor-Williams G, Prendergast AJ, Kloverpris H, Roider J, Leslie A, Shingadia D, Brits T, Daniels S, Frater J, Willberg CB, Walker BD, Ndung'u T, Jooste P, Moore PL, Morris L, Goulder P. Nonprogressing HIV-infected children share fundamental immunological features of nonpathogenic SIV infection. Sci Transl Med. 2016 Sep 28;8(358):358ra125.
34. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Brasília (DF). 2014. Protocolo Clinico e Diretrizes Terapêuticas para manejo da Infecção Pelo HIV em Crianças e Adolescentes. Brasília: Ministério da Saúde, 2014. 240 p: il.
35. Cruz ML, Cardoso CA. Perinatally infected adolescents living with human immunodeficiency virus (perinatally human immunodeficiency virus). World J Virol. 2015 Aug 12;4(3):277-84.
36. Deeks SG, Lewin SR, Ross AL, Ananworanich J, Benkirane M, Cannon P, Chomont N, Douek D, Lifson JD, Lo YR, Kuritzkes D, Margolis D, Mellors J, Persaud D, Tucker JD, Barre-Sinoussi F; International AIDS Society Towards a Cure Working Group, Alter G, Auerbach J, Autran B, Barouch DH, Behrens G, Cavazzana M, Chen Z, Cohen ÉA, Corbelli GM, Eholié S, Eyal N, Fidler S, Garcia L, Grossman C, Henderson G, Henrich TJ, Jefferys R, Kiem HP, McCune J, Moodley K, Newman PA, Nijhuis M, Nsubuga MS, Ott M, Palmer S, Richman D, Saez-Cirion A, Sharp M, Siliciano J, Silvestri G, Singh J, Spire B, Taylor J, Tolstrup M, Valente S, van Lunzen J, Walensky R, Wilson I, Zack J. International AIDS Society global scientific strategy: towards an HIV cure 2016. Nat Med. 2016 Aug;22(8):839-50.
37. Goulder PJ, Lewin SR, Leitman EM. Paediatric HIV infection: the potential for cure. Nat Rev Immunol. 2016 Apr;16(4):259-71.
38. Montagnani C, Chiappini E, Bonsignori F, Galli L, de Martino M. Long-term effect of highly active antiretroviral therapy on immunologic features in children. Pediatr Infect Dis J. 2015 May;34(5 Suppl 1):S36.
39. Rockwood N, Wilkinson RJ. Understanding and intervening in HIV-associated tuberculosis. Clin Med (Lond). 2015 Dec;15 Suppl 6:s43-9.
40. Tiberi S, Carvalho AC, Sulis G, Vaghela D, Rendon A, Mello FC, Rahman A, Matin N, Zumla A, Pontali E. The cursed duet today: Tuberculosis and HIV- coinfection. Presse Med. 2017 Mar;46(2 Pt 2):e23-e39.
41. Jasenosky LD, Scriba TJ, Hanekom WA, Goldfeld AE. T cells and adaptive immunity to Mycobacterium tuberculosis in humans. Immunol Rev. 2015 Mar;264(1):74-87.
42. Kalokhe AS, Adekambi T, Ibegbu CC, Ray SM, Day CL, Rengarajan J. Impaired degranulation and proliferative capacity of Mycobacterium tuberculosis- specific CD8+ T cells in HIV-infected individuals with latent tuberculosis. J Infect Dis. 2015 Feb 15;211(4):635-40.
43. Rojas RE, Chervenak KA, Thomas J, Morrow J, Nshuti L, Zalwango S, Mugerwa RD, Thiel BA, Whalen CC, Boom WH. Vdelta2+ gammadelta T cell function in Mycobacterium tuberculosis- and HIV-1-positive patients in the United States and Uganda: application of a whole-blood assay. J Infect Dis. 2005 Nov 15;192(10):1806-14.
44. Du Bruyn E, Wilkinson RJ. The Immune Interaction between HIV-1 Infection and Mycobacterium tuberculosis. Microbiol Spectr. 2016 Dec;4(6).
45. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. Manual de Normas e Procedimentos para Vacinação. Brasília: Ministério da Saúde, 2014. 176 p: il.
46. Brasil. Ministério da Saúde. Conselho Nacional de Saúde. Resolução no 466,
de 12 de dezembro de 2012. Publicada no DOU nº 12 – quinta-feira, 13 de junho de 2013 – Seção 1 – Página 59.
47. Jones N, Eggena M, Baker C, Nghania F, Baliruno D, Mugyenyi P, Ssali F, Barugahare B, Cao H. Presence of distinct subsets of cytolytic CD8+ T cells in chronic HIV infection. AIDS Res Hum Retroviruses. 2006 Oct;22(10):1007-13.
48. Ssewanyana I, Elrefaei M, Dorsey G, Ruel T, Jones NG, Gasasira A, Kamya M, Nakiwala J, Achan J, Charlebois E, Havlir D, Cao H. Profile of T cell immune responses in HIV-infected children from Uganda. J Infect Dis. 2007 Dec 1;196(11):1667-70.
49. Thobakgale CF, Streeck H, Mkhwanazi N, Mncube Z, Maphumulo L, Chonco F, Prendergast A, TudorWilliams G, Walker BD, Goulder PJ, Altfeld M, Ndung'u T. Short communication: CD8(+) T cell polyfunctionality profiles in progressive and nonprogressive pediatric HIV type 1 infection. AIDS Res Hum Retroviruses. 2011 Sep;27(9):1005-12.
50. Weinberg A, Huang S, Song LY, Fenton T, Williams P, Patterson J, Tovar- Salazar A, Levin MJ. Immune correlates of herpes zoster in HIV-infected children and youth. J Virol. 2012 Mar;86(5):2878-81.
51. Pallikkuth S, Fischl MA, Pahwa S. Combination antiretroviral therapy with raltegravir leads to rapid immunologic reconstitution in treatment-naive patients with chronic HIV infection. J Infect Dis. 2013 Nov 15;208(10):1613-23.
52. Jensen SS, Tingstedt JL, Larsen TK, Brandt L, Gerstoft J, Kronborg G, Pedersen C, Fomsgaard A, Karlsson I. HIV-Specific CD8+ T Cell-Mediated Viral Suppression Correlates With the Expression of CD57. J Acquir Immune Defic Syndr. 2016 Jan 1;71(1):8-16.
53. Casetti R, De Simone G, Sacchi A, Rinaldi A, Viola D, Agrati C, Bordoni V, Cimini E, Tumino N, Besi F, Martini F. Vγ9Vδ2 T-Cell Polyfunctionality Is Differently Modulated in HAART-Treated HIV Patients according to CD4 T-Cell Count. PLoS One. 2015 Jul 10;10(7):e0132291.
54. Hileman CO, Funderburg NT. Inflammation, Immune Activation, and Antiretroviral Therapy in HIV. Curr HIV/AIDS Rep. 2017 Jun;14(3):93-100.
55. Pinheiro MB, Antonelli LR, Sathler-Avelar R, Vitelli-Avelar DM, Spindola-de- Miranda S, Guimarães TM, Teixeira-Carvalho A, Martins-Filho OA, Toledo VP. CD4-CD8-αβ and γδ T cells display inflammatory and regulatory potentials during human tuberculosis. PLoS One. 2012;712):e50923. doi: 10.1371/journal.pone.0050923.
56. Brandes M, Willimann K, Bioley G, Lévy N, Eberl M, Luo M, Tampé R, Lévy F, Romero P, Moser B. Cross-presenting human gammadelta T cells induce robust CD8+ alphabeta T cell responses. Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Feb 17;106(7):2307-12. doi: 10.1073/pnas.0810059106.
57. Smith C, McFarland EJ. Update on Pediatric Human Immunodeficiency Virus Infection: Paradigms in Treatment and Prevention. Adv Pediatr. 2016 Aug;63(1):147-71.
58. Tebruegge M, Buonsenso D, Brinkmann F, Noguera-Julian A, Pavić I, Arbore AS, Vančíková Z, Velizarova S, Welch SB, Ritz N; Paediatric Tuberculosis Network European Trials Group (ptbnet). European shortage of purified protein derivative and its impact on tuberculosis screening practices. Int J Tuberc Lung Dis. 2016 Oct;20(10):1293-1299.
ANEXOS
ANEXO 1
CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA E IMUNOLÓGICA DA INFECÇÃO PELO HIV EM PEDIATRIA - MINISTÉRIO DA SAÚDE - BRASIL
CATEGORIAS CLÍNICAS
CATEGORIA N – ASSINTOMÁTICA:
Ausência de sinais e/ou sintomas ou com apenas uma das condições da categoria A.
CATEGORIA A – SINAIS E/OU SINTOMAS LEVES:
Presença de 2 ou mais das condições abaixo, porém sem nenhuma das condições das categorias B e C:
• linfadenopatia (maior que 0,5 cm em mais de 2 cadeias diferentes);
• hepatomegalia;
• esplenomegalia;
• parotidite; e
• infecções persistentes ou recorrentes de vias aéreas superiores (otite média ou sinusite).
CATEGORIA B – SINAIS E/OU SINTOMAS MODERADOS:
• anemia (Hb < 8g/dl), neutropenia (<1.000/ mm3) ou trombocitopenia (< 100.000/ mm3), por mais de 30 dias;
• meningite bacteriana, pneumonia ou sepse;
• TB pulmonar (critérios CDC modificados pelo MS)
• candidíase oral persistindo por mais de 2 meses
• miocardiopatia;
• infecção por Citomegalovírus (CMV), an- tes de 1 mês de vida;
• diarréia recorrente ou crônica;
• hepatite;
• estomatite pelo vírus do Herpes Simples (HSV) recorrente (mais do que 2 episó- dios/ano);
• pneumonite ou esofagite por HSV, com início antes de 1 mês de vida;
• herpes zoster, com 2 episódios ou mais de um dermátomo;
• pneumonia intersticial linfocítica (LIP);
• nocardiose;
• febre persistente (> 1 mês);
• toxoplasmose antes de 1 mês de vida; e
• varicela disseminada ou complicada.
CATEGORIA C – SINAIS E/OU SINTOMAS GRAVES.
Crianças com quaisquer das condições listadas abaixo:
2 episódios em intervalo de 1 ano): sepse, pneumonia, meningite, infecções osteo- articulares, abscessos de órgãos internos;
• candidíase esofágica ou pulmonar;
• coccidioidomicose disseminada;
• criptococose extra-pulmonar;
• criptosporidíase ou isosporíase com diarréia (> 1 mês);
• CMV em locais além do fígado, baço ou linfonodos, a partir de 1 mês de vida;
• encefalopatia pelo HIV (achados que per- sistem por mais de 2 meses), em razão de: a) déficit do desenvolvimento neuropsi-
comotor;
b) evidência de déficit do crescimento cere- bral ou microcefalia adquirida identifi- cada por medidas de perímetro cefálico ou atrofia cortical mantida em tomogra- fias computadorizadas ou ressonâncias magnéticas sucessivas de crânio; e
c) déficit motor simétrico com 2 ou mais dos seguintes achados: paresias, refle- xos patológicos, ataxia e outros;
• infecção por HSV, úlceras mucocutâne- as com duração maior do que 1 mês ou pneumonite ou esofagite (crianças > 1 mês de vida);
• Infecções bacterianas graves, múltiplas ou recorrentes (confirmadas por cultura,
histoplasmose disseminada;
• Mycobacterium tuberculosis disseminada ou extrapulmonar;
• Mycobacterium, outras espécies ou não identificadas, disseminadas;
• Mycobacterium avium ou M. kansasii dis- seminados;
• pneumonia por Pneumocystis jiroveci;
• salmonelose disseminada recorrente;
• toxoplasmose cerebral com início após o 1º mês de vida;
• síndrome da caquexia, manifestada por:
a) perda de peso > 10% do peso anterior; ou
b) queda de dois ou mais percentis nas tabelas de peso para a idade; ou c) peso abaixo do percentil 5, em duas medidas sucessivas; e
d) diarréia crônica (duração maior que 30 dias); ou e) febre por 30 dias ou mais, documentada.
• sarcoma de Kaposi; e
• linfoma primário do cérebro ou outros linfomas
CATEGORIAS IMUNOLÓGICAS
ALTERAÇÃO IMUNOLÓGICA
CONTAGEM DE LT CD4+
IDADE
< 12 meses 1 a 5 anos 6 a 12 anos Ausente (1) > 1500 (> 25%) ≥ 1000 (≥ 25%) ≥ 500 (≥ 25%) Moderada (2) 750-1499 (15-24%) 500 - 999 (15 - 24%) 200 - 499 (15 - 24%) Grave (3) < 750 (< 15%) < 500 (< 15%) < 200 (< 15%)
ANEXO 2
COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA
ANEXO 3
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (TCLE)
Projeto: Resposta Imune ao Mycobacterium tuberculosis em Crianças e Adolescentes
Infectados pelo HIV
Pesquisador responsável: Paulo César Martins Alves