Neste estudo optou-se pela indução anestésica sem medicação pré- anestésica (MPA) como em outro estudo (BROSNAN et al., 2011), que buscava avaliar os efeitos de substâncias aplicadas no período trans-anestésico, de maneira a evitar a interferência dos fármacos usados na MPA durante a avaliação. Muito embora se saiba que a indução da anestesia clínica não deve dispensar a MPA, devido à alta incidência de excitação, mioclonia e movimentos de pedalagem (OKU et al., 2005). Porém, neste estudo, assim como observado por Brosnan et al. (2011), nenhum animal apresentou sinais de excitação ou qualquer intercorrência que possa ser atribuída ao plano 2 de Guedel.
A administração de EGG antes do propofol produziu bom relaxamento muscular, prevenindo os efeitos excitatórios observados com frequência quando se faz uso de hipnóticos como o propofol, uma vez que não se consegue bloquear os eventos relacionados à depressão cortical enquanto os níveis dos agentes hipnóticos ainda são baixo no SNC. É fato, que esse agente miorrelaxante em doses elevadas pode interferir nos parâmetros cardiovasculares, todavia estudos recentes mostraram que o EGG pode ser empregado em associação ao propofol para a indução direta (BROSNAN et al., 2011).
Brosnan et al. (2011) ao estudar os efeitos da administração de EGG a 5% em equinos sem MPA, seguido da administração 2 mg/Kg de propofol, afirmaram, por meio de modelagem farmacodinâmica, que seria necessário dose de 90mg/Kg de EGG seguido de 3mg/Kg de propofol para imobilizar mais de 99% dos animais. A partir deste estudo, optou-se pela diminuição da dose do EGG para 60mg/Kg, porém associado ao midazolam.
Considerando, que o midazolam possui curta duração de ação e potencializa o efeito miorrelaxante do EGG, com mínimos efeitos sobre o sistema cardiorrespiratório (LUNA et al., 1997; JOHNSON et al., 2003), este benzodiazepínico foi utilizado com o proposito de aumentar a segurança da indução, tanto para o paciente quanto para os integrantes da equipe, reforçando os efeitos do EGG. Porém, em estudo de Hopkins et al. (2014) empregando a administração prévia de midazolam antes da indução com propofol, em cães, ocorreu diminuição da pressão arterial sistólica cinco minutos após aplicação. Em virtude da escassez
de trabalhos relacionando o uso de midazolam na indução anestésica de equinos e da ausência de um grupo sem o uso do midazolam, não se pode afirmar qual a participação real deste fármaco na hipotensão observada após a indução e intubação dos equinos.
De fato, esta associação se mostrou eficaz para a indução, foi isenta de efeitos excitatórios, propiciando a intubação e posicionamento do animal em decúbito dorsal sem qualquer dificuldade ou necessidade de doses complementares. Deve-se destacar que as doses de EGG e propofol foram menores frente aos estudos anteriores (MAMA et al., 1995; YAMASHITA et al., 2009; MUIR et al., 2009; BROSNAN et al., 2011), porém em nosso estudo os animais apresentaram alta incidência de hipotensão.
A pressão arterial diminuiu rapidamente após a indução anestésica e instituição da ventilação mecânica, sendo necessário suporte inotrópico com dobutamina em todos os animais, durante toda a anestesia, com dose variando de 1 a 5µg/Kg/minuto. A dose inicial foi de 1µg/Kg/minuto, e ajustada de acordo com a necessidade, com aumentos progressivos de 0,5 a 1 µg/Kg/min a cada 5 minutos, buscando manter os valores de pressão arterial média, dentro da faixa de normalidade em equinos anestesiados (HUBBELL; MUIR, 2009). Mesmo com a instituição de suporte inotrópico, alguns animais se mantiveram com a pressão arterial média abaixo do valor mínimo estabelecido (60 mmHg), porém ao aumentar a taxa de infusão os animais apresentaram taquicardia, impedindo a manutenção da dose.
Ao comparar diferentes concentrações de sevofluorano (1,0; 1,5; 2,0 CAM), Aida et al. (1996), avaliaram as variáveis hemodinâmicas e pulmonares, e relataram que o sevofluorano diminuiu a pressão arterial média, débito cardíaco e o volume sistólico de forma dose dependente, com diminuição da resistência vascular periférica e aumento da frequência cardíaca. Estes dados sugerem que o sevofluorano contribuiu para a manutenção da hipotensão após a indução anestésica, e deve-se reforçar e corroborar que a instituição de ventilação controlada também contribui para hipotensão arterial (STEFFEY et al., 2005), assim como o decúbito dorsal.
Em adição, sabe-se que a ventilação mecânica altera a função cardiovascular, reduzindo o débito cardíaco e pressão arterial, principalmente em equinos posicionados em decúbito dorsal (EDNER et al., 2005; MOENS, 2013). Este fato ocorre devido à diminuição do retorno venoso para o coração em virtude da pressão positiva criada na cavidade torácica durante a inspiração (EDNER et al., 2005).
A taquicardia apresentada pelos animais deste estudo pode estar relacionada com a administração de dobutamina, que possui efeitos cronotrópicos positivos, associada a uma possível diminuição da resistência vascular periférica (MAMA et al, 1995). Além disso, o sevofluorano em equinos anestesiados nas concentrações de 1,2 e 1,3 CAM induziu aumento da frequência cardíaca ao longo do tempo (OHTA et al., 2000).
É importante ressaltar a concentração de sevofluorano utilizada neste estudo (2,8V%) foi menor em relação ao estudo de Brosnan et al. (2011) que também realizaram a indução anestésica com EGG e propofol e usaram uma concentração anestésica de sevofluorano de 3,41V% sem relatos de taquicardia. Este aspecto difere dos dados colhidos dos animais que mesmo em plano superficial de anestesia, apresentavam elevação da frequência cardíaca.
O efeito bloqueador dos canais de sódio e potássio da cetamina pode estar implicado no efeito anestésico local (KUCUK et al., 1998) . Trabalhos relatam que os principais efeitos adversos encontrados após administração subaracnóide de anestésicos locais relacionados ao sistema cardiovascular são a hipotensão e bradicardia devido ao bloqueio do estímulo simpático (ATALAY et al., 2010; PÖPPING et al., 2013).
Além deste efeito, outras vias também são utilizadas para levar até o cérebro as informações necessárias para modular a atividade dos neurônios pré- ganglionares simpáticos, dentre elas está à ação excitatória do glutamato nos receptores NMDA (BAZIL; GORDON, 1990).
Administração de agonistas dos receptores NMDA, em neurônios pré- ganglionares simpáticos e interneurônios presentes na medula espinhal leva a ativação dos receptores, e consequente ação simpática e aumento da pressão arterial (BAZIL; GORDON, 1990) o que corrobora com estudo de Hong e Henry
(1992), que ao administrarem glutamato pela via intratecal em ratos, observaram elevação da pressão arterial e frequência cardíaca, porém ao administrarem um antagonista NMDA (acido D, L-2-amino-5-phosphonovalerico) houve diminuição da pressão arterial e frequência cardíaca. Estes dados sugerem que os receptores NMDA presentes na medula espinhal estão envolvidos na regulação do tônus simpático no sistema nervoso central, com ação direta na função cardiovascular. Assim, a hipotensão arterial observada nos dois grupos tratados com cetamina poderia ser implicada na elevação da frequência cardíaca.
Em humanos acordados, foram observados os mesmos resultados após aplicação de antagonistas NMDA, diminuição da pressão arterial e frequência cardíaca (GOVINDAN et al., 2001; HEMANTH et al., 2013). Todavia, quando aplicado pela via subaracnóide em cabras anestesiadas, a cetamina aumentou a frequência cardíaca. Kinjavdekar et al (2007), relataram que esse aumento pode estar relacionado com ação simpatomimética da cetamina, provavelmente devido ao aumento do tônus simpático ou pela liberação de noradrenalina, secundária a dessensibilização dos barorreceptores arteriais ou vagais, dados que corroboram com Aithal et al. (2001), após aplicarem cetamina intratecal em cabras anestesiadas. Porém, em ambos os trabalhos, não foram avaliadas as pressões arteriais.
Após administração de ifenprodil em humanos não são relatados efeitos excitatórios ou comportamentais (FALCK et al., 2014). Tem sido utilizado no tratamento de doenças cerebrovasculares e doença arterial coronariana, devido a seus efeitos vasodilatadores, além de possuir efeitos neuroprotetores e anticonvulsivantes (BHATTACHARYA et al., 2012; FALCK et al., 2014). Quando administrado pela via oral em ratos, o ifenprodil não alterou o reflexo barorreceptor da frequência cardíaca (MONASSIER, et al., 1999) e não ocasionou depressão na função cardíaca (CATELLI et al., 2000). Apesar desses efeitos vasodilatadores, o grupo Ki não apresentou diferença nos parâmetros cardiorrespiratórios em relação aos outros grupos, mesmo com administração de dois antagonistas NMDA, que possivelmente poderiam aumentar os efeitos indesejáveis da vasodilatação.
O consumo de dobutamina durante a anestesia geral inalatória pode ser utilizada como indicativo de depressão cardiovascular (BROSNAN et al., 2011). De fato, neste estudo não houve diferença entre os grupos analisados em relação ao
consumo de dobutamina (mg/Kg). Portanto, mesmo com o uso de inotrópicos, acreditamos que a cetamina associada ou não ao ifenprodil não alterou os parâmetros cardiovasculares durante anestesia. Os animais apresentaram hipotensão e elevação da frequência cardíaca antes da administração dos tratamentos, não havendo alteração após aplicação.
Mesmo com a monitoração do EtCO2, buscando valores entre 35 e 45 mmHg, alguns animais apresentaram valores maiores de PaCO2, porém esta diferença pode ser explicada pela diferença relativa entre os valores de EtCO2 e PaCO2, que podem variar de 10-15 mmHg (HUBBELL; MUIR, 2009a).
Os valores de PaCO2 são discutidos de forma controversa. Alguns anestesistas favorecem os efeitos potencialmente benéficos da hipercapnia moderada (PaCO2 até 70mmHg), devido a estimulação simpática e consequente aumento do débito cardíaco. No entanto, valores superiores podem produzir depressão do miocárdio, arritmias cardíacas e acidose (MOENS, 2013). Neste estudo os valores mantiveram-se dentro do indicado em equinos sob anestesia geral.
O glutamato exerce importante ação no controle dos mecanismos respiratórios por meio da ativação dos receptores NMDA e não NMDA (AMPA e cainato), todos envolvidos na geração, transmissão e modulação da atividade neuronal respiratória (LEE; NAKANO; FARKAS, 2001). A utilização de antagonistas dos receptores NMDA e não NMDA em ratos reduz a resposta dos neurônios respiratórios do tronco encefálico, ocasionando diminuição da resposta à hipóxia no centro respiratório, confirmando a ação do glutamato no centro respiratório (LEE; NAKANO; FARKAS, 2001; TARAKANOV; DYMECKA; POKORSKI, 2004).
A ação da cetamina no centro respiratório é variável. Estudos em humanos indicam diminuição da ventilação, porém sem redução na resposta respiratória ao aumento do CO2 (BOURKE; MALIT; SMITH, 1987), porém outro trabalho em humanos, após administração de bolus IV, verificou depressão do centro respiratório com diminuição da resposta ao estimulo central causado pelo aumento do CO2 (HAMZA; ECOFFEY; GROSS, 1989).
Quando aplicado pela via intratecal em cabras submetidas à anestesia geral com respiração espontânea KINJAVDEKAR et al. (2007), observaram aumento da
frequência respiratória ao longo da anestesia, porém não avaliaram a PaO2, eles relatam que esse aumento pode ser explicado pela ação da cetamina na área subcortical do SNC relacionado ao centro respiratório. Dados opostos foram relatados por Aithal et al. (2001), que observaram diminuição da frequência respiratória após aplicação.
Em nosso estudo os animais foram submetidos à anestesia geral com ventilação controlada, portanto não podemos inferir que houve ou não efeito da cetamina e/ou ifenprodil em relação há frequência respiratória. Todavia, o grupo KS apresentou diminuição da PaO2 com diferença estatística em relação ao grupo S, porém os valores se mantiveram dentro da normalidade em equinos mantidos sob anestesia geral inalatória, não apresentando sinais de hipoxemia.
O grupo Ki, apresentou valores intermediários de PaO2, entre os três grupos, era de se esperar que administração de dois antagonistas, com diferentes mecanismos de ação no receptor NMDA, apresentassem maior alteração nos parâmetros respiratórios, em virtude de sua possível ação do centro respiratório.
A administração de cetamina associada ou não ao ifenprodil não aumentou os efeitos cardiorrespiratórios promovidos pela indução e manutenção da anestesia. De fato, houve alteração após a indução da anestesia, porém após aplicação dos tratamentos propostos não foram observadas alterações que comprometessem a homeostase dos animais.
Na recuperação anestésica, a principal alteração encontrada foi o bloqueio motor dos membros pélvicos. Os animais tinham condições clínicas para a transição do decúbito lateral para a posição quadrupedal, porém apresentaram intensa paresia dos membros pélvicos, que durou em média 40 minutos após o término da anestesia.
Esta alteração apresentada pelos animais pode ser explicada pela ação da cetamina na condução dos potencias de ação (STAIKOU; PARASKEVA, 2014). De fato, a cetamina inibe os canais de sódio e potássio produzindo um efeito anestésico local (KUCUK et al., 1998).
Desta maneira, quando administrada pela via subaracnóide, a cetamina produziu bloqueio da condução do estimulo nervoso, diferente do observado pela anestesia com halogenados ou fármacos injetáveis (IIDA et al., 1997). Este tipo de
evento foi relatado por Duque (2001) após aplicar cetamina S(+) pela via epidural em cães os quais manifestaram ataxia dos membros pélvicos logo após a administração.
Seria necessária uma avaliação da qualidade de recuperação em animais anestesiados por mais de 60 minutos, visando estabelecer, se após um tempo maior de anestesia este tipo de complicação iria se manifestar.