Nesta doente, a investigação etiológica de provável NO terá iniciado devido à presença de manifestações cutâneas sugestivas de dermatomiosite, com biópsia compatível, apresentando, nessa altura, perfil imunológico com ANA positivo. Para além disso, durante a investigação etiológica, detetou-se, em ecografia, um nódulo tiroideu que se revelou inconclusivo em biópsia.
Da relação entre dermatomiosite e neoplasia primária da tiroide, Li YH, et al., descreveram a existência de relação entre os valores aumentados de ANA na dermatomiosite e a disfunção tiroideia [37]. No entanto, nesta doente, não há alteração documentada da função tiroideia, não sendo possível, por isso, inferir essa ligação neste caso.
Segundo uma pesquisa sistemática no Pubmed, em língua inglesa, em humanos, de “case reports”, intitulada “dermatomyositis and thyroid tumor”, foram encontrados 13 artigos sendo que 8 reportavam casos clínicos de doentes com neoplasia da tiroide associada a manifestação paraneoplásica por dermatomiosite. De realçar que Nan X, et al. descreveram um caso de uma doente de 55 anos, com dermatomiosite comprovada por biópsia e pelos achados IHQ que, após investigação de etiologia neoplásica, revelou linfoma de grandes células B da tiróide [38]. Ainda, Shah, M., et al. descreveram 3 casos clínicos de doentes com dermatomiosite diagnosticados com carcinoma papilar da tiroide, realçando tratar-se de uma situação rara [39]. Ikeda, T., et al., bem como Fujita, M., et al., descreveram outros casos de doentes que após excisão completa da neoplasia tiroideia melhoraram substancialmente dos sintomas da dermatomiosite, não estabelecendo, no entanto, uma relação definitiva entre ambas as patologias [40, 41]. Apesar de as neoplasias mais frequentemente associadas a dermatomiosite serem a neoplasia do ovário, da mama, pulmão e próstata [3], e tendo em conta que esta situação é rara, existindo um número de casos conhecidos limitado, não se pode excluir esta possibilidade na doente em questão.
Posteriormente, em TC abdómino-pélvica abdominal, a doente apresentava uma massa em que não se distinguia envolvimento hepático ou adenopático, não tendo sido realizada bióspia. Sabe-se que a incidência global de metastização numa neoplasia tiroideia está diretamente relacionada com a histologia da neoplasia (carcinoma papilar tiroideu 10%, para o tumor de células de Hürthle 33%, e incidência elevada em neoplasia medular e
anaplásica da tiroide), sendo que o carcinoma medular metastiza principalmente para o pulmão e fígado [42]. A incidência de metástases à distância no momento da apresentação inicial no cancro da tiroide diferenciado é aproximadamente 4% [42].
Assim, a hipótese de neoplasia metastizada de origem tiroideia não pode ser excluída nesta doente, no entanto, tal diagnóstico não pode ser inferido pelos dados inconclusivos obtidos dos exames complementares de diagnóstico.
Para confirmar essa hipótese, nova biópsia tiroideia iria ser realizada bem como novo exame de imagem abdominal para esclarecimento (já que massa abdominal não era acessível para realização de biópsia). Todavia, estes exames complementares não foram realizados por rápida evolução desfavorável do estado geral da doente.
Caso 2
A doente deste caso referia retorragias ocasionais desde 1 ano antes, sem outra sintomatologia associada, nomeadamente tenesmo ou falsas vontades, estando aparentemente estável até 5 meses antes do internamento, quando iniciou quadro de anorexia e astenia, com perda ponderal de cerca de 10 kg, agravamento do estado geral, retorragias de sangue vivo frequentes, cansaço e dispneia, disfagia predominantemente para sólidos e toracalgia direita de tipo pleurítico. Em radiografia do tórax apresentava lesão nodular de limites mal definidos a nível para-hilar à esquerda. Ecografia abdominal destacava moderada quantidade de líquido intraperitoneal observado em todos os quadrantes abdominais tendo realizado paracentese diagnóstica cujo exame anátomo- patológico foi negativo para células neoplásicas. Em TC tóraco-abdómino-pélvica foi evidenciado derrame pleural bilateral (com atelectasia pulmonar), trombose de ramos segmentares da artéria pulmonar esquerda, aumento da espessura do grande epíploon e da parede de todo o cólon bem como da parede de algumas ansas do delgado, associando- se a ascite moderada, sendo colocadas as hipóteses de carcinomatose peritoneal ou de infeção tuberculosa.
Pelos sintomas de retorragia, a doente teria indicação para realizar colonoscopia que não foi executada por condicionalismos clínicos e operativos.
Assim, a doente apresentava os diagnósticos de provável NO com espessamento e derrame pleural direito sero-hemático, ascite sero-hemática, tromboembolismo pulmonar e CID sem discrasia hemorrágica.
Tendo em conta a sintomatologia gastrointestinal da doente, poder-se-ia pensar numa provável origem neoplásica do cólon com metastização pulmonar e peritoneal. Na verdade, as neoplasias do cólon metastizam, frequentemente, para os nódulos regionais, sendo o fígado o órgão mais frequentemente afetado (envolvimento desse órgão em mais de 2/3 dos doentes à data do óbito) [43]. Em geral, esta neoplasia raramente metastiza para o pulmão, gânglios supraclaviculares, osso ou SNC sem antes envolver o fígado. Uma grande exceção a essa regra são as neoplasias primárias do reto distal, onde as células neoplásicas podem proliferar pelo plexo venoso paravertebral evitando a passagem pelo sistema venoso portal, atingindo, assim, os pulmões sem envolver o fígado [43]. No caso desta doente, apesar da ausência de evidência de envolvimento hepático e de sintomatologia compatível com neoplasia colorretal distal (tenesmo, falsas vontades ou redução do calibre das fezes), não se pode excluir essa possibilidade. Para além disso, sabe-se que existem metástases peritoneais em 10% dos doentes com neoplasia do colon,
sendo o mecanismo de disseminação por extensão direta do tumor primário para o espaço peritoneal livre (tal pode ocorrer como resultado da invasão da espessura total da parede intestinal pela neoplasia primária) [44]. No entanto, apesar da presença de metástases peritoneais, o estudo citológico do líquido peritoneal é frequentemente negativo [44], confirmando assim a plausibilidade desta hipótese neste caso. Por fim, destacar que na avaliação por TC foi levantada a hipótese de carcinomatose peritoneal ou infeção tuberculosa, uma vez que a infeção tuberculosa nesse exame pode mimetizar apresentação de carcinomatose desse órgão [45]. Para além disso, a carcinomatose peritoneal é uma manifestação metastática mais frequente de carcinomas do trato gasto-intestinal e dos ovários, apoiando essa hipótese neste caso [45].
No entanto, nesta doente, o inverso também poderia ser verdade, isto é, podia existir uma neoplasia primária pulmonar com metastização peritoneal ou no cólon, uma vez que, para além da imagem nodular a nível para-hilar em radiografia do tórax, tal justificaria o derrame pleural localizado ao hemitórax direito. Apesar de cerca de 40% das neoplasias do pulmão apresentarem metástases à distância no momento inicial do diagnóstico, as metástases peritoneais [46] e do cólon [47] são extremamente raras, não se podendo, então, excluir essa hipótese neste caso.
Apesar da relação entre a coagulação intravascular disseminada e as neoplasias sólidas ser incomum (ocorrendo em 10 a 15% desses doentes), a mesma pode ocorrer (ainda que muito raramente em doentes com neoplasia colorretal) [48]. Em relação às neoplasias pulmonares, as complicações hematológicas ocorrem em 1 a 8% dos doentes, sendo a CID um SP passível de ocorrer nesse contexto, o que pode justificar a sua presença neste caso clínico [49].
Por rápida deterioração sintomática, não foi possível a realização de novos exames que poderiam elucidar a provável etiologia neoplásica neste caso.
Caso 3
Nesta doente destacavam-se os sintomas de dispneia de esforço, aumento do volume abdominal e toracalgia esquerda de características pleuríticas de intensidade crescente, sendo que a TC tóraco-abdomino-pélvica foi compatível com NO com metastização óssea, pleural, pericárdica, da parede torácica e do espaço subdiafragmático esquerdo, descrevendo também adenopatia lombo-aórtica inferior à veia renal esquerda.
A doente realizou biópsia de massa da parede torácica cujo resultado ficou disponível apenas após o óbito (15 dias após o início do internamento), revelando neoplasia maligna epitelial pouco diferenciada de alto grau, cuja marcação IHQ era positiva para EMA focal, CK8/18, CD10 e Vimentina e negativa para CK7, TTF 1, BerEP4, S100, Desmina, CD 34, LCA, Calretinina, CK5/6 e WT 1.
Para além da frequente positividade do carcinoma de células renais para EMA, a IHQ é também positiva para CK8 em 40% das neoplasias de células claras renais e em 87% dos papilares, enquanto o CK18 é expresso em grande parte das neoplasias renais, sendo positivo na quase totalidade dos casos dos tumores de células claras e papilares renais [50]. O CD 10 é também bastante sensível para neoplasias renais, sendo positivo em cerca de 94 a 100% dos tumores de células claras renais e em 67 a 93% dos papilares, estando, no entanto, presente em muitos outras atipias não renais, o que torna limitada a sua utilização diagnóstica [50]. A vimentina, por sua vez, é expressa na maioria das neoplasias renais, sendo também expressa numa limitada variedade de outros carcinomas (endométrio, tiróide e supra-renal). A vimentina é positiva em 87 a 100% das neoplasias de células claras renais e quase na totalidade dos papilares. No entanto, todos estes marcadores são expressos em percentagens menores noutros tipos de neoplasia renal [50]. De realçar ainda que, segundo o Quadro 5, os marcadores CK7 e CK20 negativos também são a favor da hipótese renal.
Assim se compreende que a primeira hipótese diagnóstica segundo o painel IHQ positivo seria a de neoplasia de origem renal, embora não se possa excluir outras origens.
Segundo uma pesquisa sistemática no Pubmed, em língua inglesa, em humanos, intitulada “metastasis of a renal cell carcinoma without identifiable primary tumor”, foram encontrados 4 artigos sendo que 1 reportava um caso clínico de uma doente com neoplasia de células renais metastizada sem tumor primário conhecido. Outra pesquisa na mesma plataforma em língua inglesa, em humanos, intitulada “metastatic renal cell carcinoma with unknown primary tumor”, foram encontrados 154 artigos sendo que 3 reportavam a associação entre neoplasias renais metastizadas sem tumor primário conhecido.
De acordo com os dados encontrados, os casos de metástases renais sem tumor primário identificável são extremamente raros [51]. Nesses casos, a doença apresenta-se como um carcinoma sem origem primária conhecida com neoplasia de células claras. Os diagnósticos diferenciais das neoplasias compostas por células claras incluem carcinoma hepatocelular, carcinoma da supra-renal e carcinoma renal de células claras [51]. O carcinoma hepatocelular é positivo para a citoqueratina, EMA e para antígeno específico dos hepatócitos, mas negativo para a vimentina, enquanto que o carcinoma da supra-renal é positivo para a vimentina, mas negativo para os marcadores epiteliais (EMA) [51]. Como já descrito, o carcinoma de células claras renal é positivo para EMA, vimentina e CD10, semelhantes às células neoplásicas no caso em discussão.
Um caso descrito por Elizabeth Y Wei, et al. também demonstrava positividade IHQ para vimentina, CD10 e CAM 5.2, o que suporta o diagnóstico deste caso clínico [52]. Kawakita, et al. em 1985 descreveram o caso de um doente com neoplasia metastizada com provável origem renal em que, inicialmente, nenhuma neoplasia renal foi observada, mas foi identificada após dois anos de seguimento do doente [53]. Bhatia, et al. também relataram um caso de carcinoma de células renais com metastização cutânea da face sem tumor primário conhecido [54].
Atualmente, não se sabe porque razão a lesão primária permanece oculta, mas esta pode involuir ou ser muito pequena para ser detetada. No entanto, essas lesões podem ser neoplasias renais silenciosas, sendo aconselhado, portanto, um acompanhamento a longo prazo nos casos de progressão favorável [51].
Sabe-se, ainda, que o carcinoma de células renais pode metastizar virtualmente para qualquer local do corpo humano sendo as metástases à distância comuns (em 30 a 40% dos casos de doença metastizada) [55]. Os locais mais comummente afetados são os pulmões (76%), nódulos linfáticos regionais (66%), osso (42%) e fígado [56]. A doente do caso clínico apresentado revelava metastização pleural, óssea, parede torácica, pericárdica, espaço subdiafragmático esquerdo e adenopatia lombo-aórtica inferior à veia renal esquerda, o que também apoia esta hipótese diagnóstica.
Assim, a hipótese de neoplasia metastizada de origem renal não pode ser excluída nesta doente, no entanto, tal diagnóstico não pode ser inferido pelos dados inconclusivos obtidos dos exames complementares de diagnóstico.
Caso 4
Doente com antecedentes esclerose múltipla primária progressiva com 10 anos de evolução, descreveu 3 meses antes queixas de disfonia, sintoma que, segundo a Sociedade Americana de Esclerose Múltipla, pode ocorrer como complicação dessa doença em 25a 40% dos casos [57]. Apresentava TC cérvico-facial com aspetos sugestivos de doença linfoproliferativa com significativo compromisso cervical e suspeita de envolvimento mediastínico, para além de ecografia cervical que descrevia múltiplas adenopatias dispersas.
Segundo uma pesquisa sistemática no Pubmed, em língua inglesa, em humanos, intitulada “multiple sclerosis and lymphoproliferative disease”, foram publicados nos últimos 5 anos 57 artigos, sendo que 5 faziam a associação entre esclerose múltipla e doença linfoproliferativa. Desses, 2 descrevem o desenvolvimento de linfoma em doentes com esclerose múltipla sob tratamento com fingolimod [58, 59], e 3 descrevem doentes inicialmente diagnosticados com esclerose múltipla, mas que se revelaram como diagnóstico final doença linfoproliferativa [60, 61, 62].
Assim se percebe que, para além do diagnóstico de neoplasia sólida metastizada, a hipótese de doença linfoproliferativa teria de ser colocada tendo em conta os achados imagiológicos.
A TC tóraco-abdomino-pélvica realizada mostrava extenso envolvimento multiorgânico, salientando-se envolvimento adenopático do pescoço, mediastino, axilares bilaterais e pélvicas múltiplas, massa pré-vertebral e retro-traqueal com infiltração da parede do esófago e tiroideia, múltiplos implantes tumorais nos planos parietais cérvico-torácicos, trombose venosa de ambas as veias jugulares internas (com extensão aos troncos venosos braquicefálicos) e veia cava superior, obliteração da artéria pulmonar direita, do brônquio intermediário e emergência dos brônquios do lobo inferior direito e múltiplos implantes peritoneais.
Foi realizada biópsia excisional de adenopatia inguinal cujo resultado ficou disponível apenas 10 dias após o óbito, revelando o estudo IHQ imunorreactividade para AE1/AE3, EMA, fraca e em “dot” para CK 8/18 e 7 (focal) e sinaptofisina (focal); observou-se negatividade para CK 20, l9 e 5/6, p40, p63, TTF-l, Napsina A, CDX2, CgA, CD56, GATA-3, recetores de estrogénios, recetores de progesterona, LCA, S100, vimentina e CD99. O índice proliferativo (Ki67) era de cerca de 90%.
Segundo a Quadro 5, apresentando a amostra deste caso positividade para CK 7 e negatividade para CK 20, o possível local primário da neoplasia seria pulmonar, mamário,
tiroideu, endometrial, cervical ou pancreático ou tratar-se de um colangiocarcinoma. O mesmo quadro sugeria ainda a marcação adicional de TTF-1, ER, PR (os quais foram negativos) e GCDFP-15 (que não foi utilizado).
O mesmo exame concluiu que se trataria de uma metástase ganglionar de carcinoma sugerindo diferenciação neuroendócrina cujo estudo IHQ efetuado não permitia determinar a origem do tumor primário.
De acordo com o Quadro 6, uma neoplasia neuroendócrina poderá ser positiva para diversas citoqueratinas, CK7, TTF-1, tiroglobulina, calcitonina, NSE, cromogranina e sinaptofisina, sendo que desses, a neoplasia deste caso apresentava positividade para citoqueratinas sob a forma de AE1/AE3 positivo (sendo que representa uma mistura de várias citoqueratinas, englobando, a AE1, CK 10, 14, 15, 16 e 19 e, a AE3, CK 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8), CK 7 e sinaptofisina, corroborando essa hipótese.
As CK 8/18 podem ser positivas em diversas neoplasias como neoplasia gástrica, neoplasia hepatocelular, vários adenocarcinomas e carcinomas neuroendócrinos de grandes células, o que também favorece essa hipótese [63, 64, 65].
O EMA é uma glicoproteína de mucina de superfície de grandes células expressa pela maioria das células epiteliais glandulares e ductais e algumas células hematopoiéticas, sendo positiva num grande número de doenças neoplásicas, não sendo especifica de carcinomas neuroendócrinos.
Segundo um estudo realizado por Dhall, D., et al., um índice Ki-67 (medido tanto em tumores primários como em metástases) superior a 2% foi associado a uma diminuição da progressão livre de doença em doentes com neoplasias neuroendócrinas, o que pode ser aplicado à doente em questão tendo em conta a rápida progressão da doença [66]. O relatório descartava, ainda, a possibilidade de doença linfoproliferativa, o que é justificado pelo Quadro 6, que refere que o linfoma é positivo para LCA e o relatório em questão demonstra LCA negativo.
Por rápida deterioração sintomática, não foi possível a realização de novos exames que poderiam elucidar a provável etiologia neoplásica neste caso.
Discussão global
Nestes 4 casos clínicos observaram-se diferentes formas de apresentação de NO, evidenciando-se o carácter evolutivo de mau prognóstico em todos eles. Na verdade, todos os casos demonstraram a possibilidade de um local primário (não confirmado por biópsia) diferente, tendo sido colocadas as hipóteses de neoplasia primária da tiroide, colorretal/pulmonar, renal ou neoplasia neuroendócrina. Para além disso, a forma de apresentação da doença foi diferente em todos os casos clínicos descritos.
A idade média de apresentação é sobreponível ao identificado na bibliografia, sendo nestes 4 casos apresentados de 60 anos. Ao contrário do já descrito acima, esta amostra de casos revelou maior prevalência na população do sexo feminino (4:0), ao contrário do que é descrito na bibliografia [2].
Como fatores de risco, apenas um dos doentes apresentavam história de tabagismo (90 UMA) (único fator de risco identificado para NO na bibliografia [29]), sendo que nenhum deles apresentava história oncológica familiar ou pessoal documentada (Quadro 10). Como se pôde verificar, o prognóstico global dos casos de NO é desfavorável [33], sendo que a doença nos casos discutidos evoluiu invariavelmente para a morte. Na verdade, e segundo a categorização de risco já discutida, todos os doentes apresentavam uma performance status (ECOG) superior a 2 e valores de LDH elevados (à exceção da doente do caso 3 apresentavam LDH normal), sendo que à partida teriam uma sobrevida média de 4 meses [6]. Observou-se, ainda, que o tempo médio desde o início dos sintomas até ao óbito foi de cerca de 12,8 meses (tendo um caso evoluído durante cerca 3 meses, dois casos durante 12 meses e um caso durante 24 meses), sendo que a média do tempo do internamento que resultou no óbito foi de cerca de 13,8 dias (Quadro 11).
Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4