Carcinomas de boca estão entre os cânceres mais comuns no mundo, com cerca de 400.000 casos no mundo e taxa de sobrevivência de 60% em 5 anos (LOHAVANICHBUTR et al, 2012). O aumento da incidência desse câncer na população mais jovem, combinado com o fracasso em melhorar as taxas de sobrevivência e dados que sugerem que fatores de risco tradicionais podem não ser responsáveis por uma parcela dos casos em jovens, demonstram a importância de uma melhor compreensão da epidemiologia do câncer oral (ZYGOGIANNI et al., 2011).
Como outros tumores das vias digestivas superiores, o carcinoma epidermoide de cavidade oral é reconhecidamente uma neoplasia que atinge preferencialmente os pacientes do sexo masculino (DE CARVALHO et al., 2001). Alguns estudos demonstram uma predominância do sexo feminino (BORGES, et al., 2008), porém isso se deve possivelmente a uma baixa quantidade de amostras analisadas. Trabalhos com um número elevado de amostras estabelecem o sexo masculino como o mais atingido por esta neoplasia (GERVASIO et al., 2001; SOUZA, 1996; PITHAN, 2004; OLIVER; HELFRICK; GARD, 1996). Observou-se nesse estudo que 80% das lesões neoplásicas eram de pacientes do sexo masculino. Isso pode ser explicado pelo comportamento sexual, consumo de tabaco e álcool. Homens têm mais parceiras sexuais durante a vida e consomem mais tabaco e álcool, fatores relacionados à infecção pelo HPV. Além disso, diferenças na imunidade entre homens e mulheres, relacionadas a questões hormonais, podem explicar em parte essa maior prevalência nos homens (KLEIN, 2000).
A idade média dos pacientes com câncer oral foi de 56,65 anos, um pouco abaixo do valor encontrado em outros trabalhos (CORRENTI; RIVERA; CAVAZZA, 2004; OLIVEIRA; RIBEIRO-SILVA; ZUCOLOTO, 2006; OLIVER; HELFRICK; GARD, 1996; SOUZA, 1996), onde as médias ficaram acima dos 60 anos. Embora alguns estudos indiquem aumento da prevalência do carcinoma oral em adultos jovens (LLEWELLYN; JOHNSON; WARNAKULASURIYA, 2001; LYPE, 2001), a idade mínima no nosso estudo foi de 41 anos, semelhante à Kademani et al., 2005.
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A língua, o assoalho bucal e o lábio inferior são as localizações mais comumente relatadas nos estudos de câncer bucal (DEDIVITIS et al., 2004; GERVASIO et al., 2001 MOREIRA, 1997; OLIVER; HELFRICK; GARD, 1996). O lábio inferior foi a região onde a maioria da lesões foi encontrada, com uma porcentagem semelhante a outros estudos (KOWALSKI et al., 1994; GERVASIO et al., 2001; PITHAN, 2004), com 28% dos casos.
Uma grande quantidade de fatores ambientais e de estilo de vida têm sido identificados como fatores de risco para o câncer bucal. No entanto, o tabagismo e consumo de álcool são amplamente considerados como principais fatores de risco evitáveis. Além disso, o efeito sinérgico do uso do tabaco e do álcool também está envolvido no desenvolvimento da neoplasia (SHENOI et., 2012).
O tabagismo e etilismo também estão relacionados com um pior prognóstico da doença. Apesar de alguns autores negarem essa associação (LOW et al., 2003), a maioria reporta uma alta taxa de mortalidade em fumantes e etilistas com câncer oral (LEITE; KOIFMAN, 1998; KOWALSKI; LATORRE, 2000; RIBEIRO; KOWALSKI; LATORRE, 2003). No grupo de lesões neoplásicas 96% fumavam, 40% consumiam bebidas alcoólicas e 40% mantinham os dois hábitos.
Embora os fatores de risco mais comuns na patogênese do câncer de boca sejam os agentes infecciosos, dietas pobres em frutas e legumes, bem como o consumo de tabaco e álcool (PINDBORG, 1980), recentemente o possível papel etiológico do HPV nas lesões orais pré-neoplásicas e neoplásicas também tem sido sugerido (PREMOLI- DE-PERCOCO; RAMIREZ, 2001).
A incidência de câncer oral tem aumentado significativamente nas últimas três décadas e o HPV tem sido diretamente implicado como a causa subjacente (NÄSMAN; ATTNER; HAMMARSTEDT, 2009; CHATURVEDI; ENGELS; PFEIFFER, 2011). Enquanto a incidência de câncer oral sem a presença do HPV diminuiu em 50% nos EUA entre 1988 e 2004 (de 2,0 casos por 100.000 habitantes a 1,0 por 100.000), a incidência de câncer oral HPV-positivo aumentou 225% (de 0,8 por 100.000 para 2,6 por 100. 000), com predomínio entre jovens, homens e brancos (CHATURVEDI; ENGELS; PFEIFFER, 2011).
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No entanto, a associação de HPV em lesões orais pré-cancerosas e cancerosas não tem sido tão consistente como cânceres cervicais. As taxas relatadas de detecção molecular do HPV em neoplasias de cabeça e pescoço variam entre 0-100% (HA; CALIFANO, 2004; SYRJANEN, 2007). Esta variação extrema na prevalência pode ser devido à análise de lesões essencialmente diferentes como se fossem do mesmo tipo, baixo número de amostras, diferenças nas técnicas de amostragem, nas origens etnogeográficas dos indivíduos examinados, nos métodos de detecção do HPV aplicados e nos métodos de extração da amostra (HOBBS et al., 2006; TERMINE et al., 2008; SYRJANEN, 2005).
No presente estudo nós utilizamos amostras parafinadas de biópsias orais com no máximo 4 anos de armazenamento. Com esse tipo de amostra foi possível extrair satisfatoriamente o DNA, com um rendimento de 190 a 710 ng/µl e uma relação DNA/proteína variando entre 1,68 a 2,0.
A biópsia continua sendo o procedimento mais comum para se coletar material para análise, graças à possibilidade de usar a mesma amostra para o exame morfológico e para o teste de HPV. Além disso, a biópsia oral proporciona uma amostra mais representativa quando comparada a citologia exfoliativa, pois inclui células da camada basal, onde o vírus pode estar presente em uma forma latente e não produtiva (LONGWORTH; LAIMINS, 2004).
Os testes moleculares mais utilizados para a detecção do HPV são hibridização in situ e PCR ou ambos. Apesar da técnica de PCR não-quantitativa não permitir a determinação da atividade infecciosa, ela é útil porque fornece melhor sensibilidade e especificidade do que a técnica de hibridização in situ (MARUR et al., 2010). No nosso estudo foi utilizada a técnica de PCR qualitativa, com os iniciadores consenso MY09/MY11 e GP5+/GP6+ para a nested-PCR. Estudos que usaram PCR como método de detecção demonstraram uma maior prevalência (34,8%) do HPV em relação aos estudos que utilizaram hibridização in situ (32,9%) (TERMINE et al., 2008).
Foram analisadas 25 amostras de lesões orais neoplásicas no estudo, sendo que em 10 (40%) foi possível detectar o HPV e 15 não apresentaram amplificação com os iniciadores consenso. Alguns estudos que utilizaram amostras conservadas em blocos de parafina e analisadas pela técnica de PCR demonstraram porcentagem muito semelhante
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ao apresentado nesse estudo (DAHLSTROM, ADLER-STORTHZ, ETZEL, 2003; HAMMARSTEDT, LINDQUIST, DAHLSTRAND, 2006; TACHEZY; KLOZAR; SALAKOVA, 2005).
Todas as amostras positivas apenas amplificaram com a nested PCR, demonstrando que apesar da quantidade considerável de DNA (190-710 ng/µl) extraído das amostras, apenas uma pequena parte era de DNA viral ou a maior parte do DNA viral não estava em um estado adequado para replicação.
A origem etnogeográfica dos pacientes é uma variável importante quando se se estuda a prevalência do HPV em neoplasias orais. Países asiáticos, por exemplo, têm a maior taxa de HPV oral do mundo (LONGWORTH; LAIMINS, 2004; KOJIMA, MAEDA, SUGITA, 2002; ZHANG et al., 2004; SUGIYAMA, BHAWAL, KAWAMURA, 2007). No Brasil, Fregonesi, Teresa, Duarte, (2003) obtiveram um resultado muito similar ao do presente estudo com 39% de positividade para o HPV utilizando hibridização in situ. Porém, outros trabalhos apresentaram números inferiores, como Rivero et al. (2007) que não encontrou nenhuma lesão positiva, Soares et al. (2002) com 20% de amostras positivas e Miguel et al. (1998) com 11%.
Ainda não está claro se o uso do tabaco e/ou álcool e a presença do HPV são ou não sinérgicos na etiopatogenia de câncer oral (GILLISON et al., 2000; GILLISON; LOWY, 2004). Tem sido postulado que o tabagismo pode suprimir a resposta imune facilitando assim a persistência do HPV. Este passo é importante para o desenvolvimento do câncer relacionado ao HPV, pois as proteínas E6 e E7 poderiam assim inativar as proteínas supressoras de tumor p53 e pRB, respectivamente (MÜNGER et al.,1992). O tabagismo poderia também causar danos no DNA, induzindo aberrações nas células e, na falta de p53 e pRB, levar a carcinogênese (GICHKI et al., 2012).
Também tem sido sugerido que o potencial carcinogênico do HPV aumenta com a integração viral com o DNA do hospedeiro (SPENCE; FRANCO; FERENCZY, 2005). O processo de integração ocorre em locais frágeis ou pontos críticos do DNA danificado e existem evidências de que o tabaco induz quebras no DNA de células humanas (LUO et al., 2004). Assim, um aumento na frequência da integração do HPV
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em fumantes pode aumentar o risco de carcinogênese por um efeito sinérgico em umgrupo particular de pacientes.
No que concerne à presença do HPV em lesões malignas de pacientes fumantes, todas as amostras continham DNA viral, porém não houve associação estatisticamente comprovada (p=1,000) entre a presença do HPV e o tabagismo, já que 92% das amostras negativas para o HPV também eram de pacientes fumantes.
Foi feita também uma análise de uma possível associação entre fatores que poderiam estar relacionados com um risco maior de instalação e persistência do HPV em lesões orais, como idade, gênero e etilismo.
O álcool assim como o tabaco é reconhecido como um dos principais fatores de risco para o câncer oral por causar lesões na mucosa oral (SHENOI et al., 2012), porém não houve associação estatística (p=0,442) entre o etilismo e a presença do HPV.
A análise da variável sexo em relação ao HPV demonstrou que apesar de uma maior porcentagem de homens com HPV-positivo (70%) em relação às mulheres (30%) a associação não foi estatisticamente significativa, concordando com os trabalhos de Bouda et al. (2000) e Giovanelli et al. (2002).
A prevalência de HPV oral também aparenta aumentar com a idade, o que é incomum para uma doença sexualmente transmissível. Não está claro o que causa esse padrão de prevalência relacionado à idade, já que uma maior incidência de novos casos de infecção pelo HPV entre pessoas com mais de 40 anos comparado a adolescentes e jovens adultos é improvável. Especulações sobre as possíveis causas deste padrão incluem diminuição da remoção do HPV oral e com o passar dos anos ou a reexpressão de infecções latentes por mudanças na habilidade do sistema imunológico controlar essas infec ões (D’SOUZA; DEMPSEY, 2011). Em concordância com Sugyiama et al. (2003), nosso estudo demonstrou que os pacientes HPV-positivos eram significativamente mais velhos que pacientes HPV-negativos.
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8. CONCLUSÕES
A prevalência da infecção pelo HPV nos pacientes com câncer oral foi de 40%, muito semelhante à de outros trabalhos que utilizaram o mesmo tipo de amostra e técnica.
Em nosso estudo, não foi possível observar associação estatisticamente comprovada entre a presença do HPV e o tabagismo, etilismo ou sexo dos pacientes nos carcinomas orais analisados.
Houve diferença significativa entre as médias das idades dos pacientes HPV positivos e negativos. Pacientes HPV-positivos era significativamente mais velhos do que os que não estavam infectados com o HPV.
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