Disgenesia Gonadal

Em fetos humanos normais o desenvolvimento gonadal começa durante a 4ª semana de gestação com a migração de células germinativas primordiais através do intestino primitivo posterior para a diferenciação da crista genital. a célula germinativa primordial prolifera por mitose e entra em meiose assincromicamente (10ª -14ª semanas). os primeiros oócitos em estágio de diplóteno são encontrados muitas semanas após a iniciação da meiose, aproximadamente na 16ª semana. Da 12ª a 20ª semana de gestação, oogônias e oócitos estão presentes em grande número (muitos milhões) no ovário, e os folículos primordiais são formados aproximadamente até a 20ª semana de gestação. oócitos perdem suas conexões intercelulares neste estágio e são circundados por uma única camada de células planas. Entre a 23ª e 26ª semanas, os folículos primários primordiais e pré-antrais estão presentes e, após a 35ª semana de gestação, todos os estágios foliculares (do primordial ao antral) podem ser observados nos ovários fetais (REYNAUD et al., 2004). os ovários aparentemente se formam normalmente até a concepção e involuem prematuramente na 4ª a 5ª semanas de gestação em meninas com SUT. A disgenesia

32 gonadal resulta numa ausência da produção de estrógeno e andrógeno não havendo assim maturação puberal espontânea e conseqüentemente infertilidade (ROSS et al., 2003).

Nas populações com SUT poucas gravidezes “espontâneas”, ou seja, sem indução pelos médicos, têm sido relatadas, mas mais de 80% das mulheres com SUT sofrem de falhas ovarianas ou desenvolvimento sexual incompleto na adolescência. é sugerido que a perda em massa das células germinativas ocorram durante a vida fetal. Entretanto, pouco é conhecido sobre as células germinativas e o conteúdo folicular dos ovários das mulheres com sut, bem como seus estágios de desenvolvimento e diferenciação fetal. Poucos ovários dos fetos 45,x têm sido histologicamente examinados. Porém, quando estudados, são encontrados histologicamente normais até a 18ª semana de gestação. Muitos autores sugerem que a maioria dos oócitos se degenera nos primeiros meses ou anos da vida pós- natal, mas poucos folículos podem ser encontrados em ovários de adolescentes com SUT (REYNAUD et al., 2004).

Em 1978, Rivelis e colaboradores estudaram ovários de 17 mulheres com SUT (de 5 a 30 anos) e relataram gônadas bilaterais rudimentares em todas as pacientes. Quando eles analisaram o conteúdo ovariano microscopicamente não encontraram folículos em quatro ovários de mulheres com SUT (45,X), enquanto apenas um único folículo em 3 de 13 ovários de mulheres com mosaicismo (45,X/46,XX). Esta informação sugere que os folículos podem sobreviver em pacientes SUT com cariótipo em mosaico, e é conhecido que pacientes com mosaicismo podem manter a função ovariana até o inicio da idade adulta e podem ter mais gravidezes “espontâneas” ou “naturais” que as mulheres com S (45,X). entretanto essas mulheres têm freqüentemente menopausa precoce (REYNAUD et al., 2004).

33 A informação histológica do estudo feito por Reynaud et al. em 2004 em tecido ovariano de material de fetos com SUT (45,X) o qual foi focado na segunda parte da gestação, enfatizou a ausência significante de formação folicular. Os achados de pouco número de oogônias e ocasional presença de único folículo primordial em fetos 45,X aponta para um defeito durante as meioses iniciais e para a inabilidade de obter reunião de folículos e foliculogênese (REYNAUD et al., 2004).

Histologicamente, gônadas rudimentares consistem de tecido conectivo fibroso com um verticilo padrão que se assemelha ao estroma ovariano e é coberto com epitélio germinal consistindo de células cubóides ou aplanadas. A distinta túnica albugínea não pode ser encontrada abaixo do epitélio germinal. O tecido conectivo cortical escasso é carente em células germinativas e primordiais (folículos de graafian). Abaixo do estroma periférico existe a medula de frouxo tecido conectivo e o hilo contém um grande número de vasos sanguíneos e nervos entre os grupos de células hilo e resto de elementos fetais, isto é, redes de ductos de ovários e ductos para-ovarianos (GAAL, LASZLO & BOSZE, 1974).

Contudo, nas gônadas de muitos pacientes com monossomia sexual Carr, Hagger e Hart (1968) puderam mostrar células germinativas degeneradas e atresia folicular. esta observação foi a base para os autores explicarem a rara ocorrência de menstruação (GAAL, LASZLO & BOSZE, 1974).

Márquez-Monter e colaboradores (1972), baseado na morfologia e citogenética relacionada a disgenesia ovariana, descreveram a presença de elementos ovarianos especiais associados com a inativação do cromossomo x em todas as instâncias, ambos como forma mosaica ou como gonossomo com aberração estrutural. folículos primários não tem sido encontrado em casos 45,x (GAAL, LASZLO & BOSZE, 1974).

34 A disgenesia gonadal ocorre em várias condições como 45,X, 45,X/46,XX ou 46,XY mosaicos. disgenesia gonadal mista é considerada a mais comum manifestação do mosaicismo 45,X/46,XY, embora possa estar presente também em outras variedades de mosaicismo. os pacientes com cariótipo 45,X não têm nenhum aumento do risco de virilização nem no desenvolvimento do gonadoblastoma, mas pacientes com linhagens celulares contendo o cromossomo Y tem um alto risco de desenvolvimento de gonadoblastoma. A gonadectomia é fortemente recomendada logo que o diagnóstico é feito, pois tumores podem se desenvolver até a idade jovem (antes da puberdade) e têm um alto potencial de malignidade. isto sugere que deve ser atribuído o gênero feminino a esses pacientes, a menos que haja um extremo grau de virilização da gônada (KRIPLANI et al., 2003).

Pacientes com mosaicismo 45,X/46,XY podem mostrar um amplo espectro de expressões fenotípicas que são provavelmente explicadas pela predominância de células 45,X ou 46,XY nas gônadas e tecidos somáticos. Elas podem ser fenotipicamente femininas com ou sem estigmas da SUT, indivíduos com genitália externa ambígua ou fenotipicamente masculina. A linhagem 45,X supõe ter determinado o desenvolvimento abdominal de gônadas rudimentares porém com resultados 46,XY em testes disgenéticos (KRIPLANI et al., 2003).

Numa série de 10 casos de mosaicismo 45,X/46,XY, três tiveram disgenesia gonadal pura e se apresentavam como meninas e os outros sete foram criados como meninos. Fora isto, três tinham disgenesia gonadal mista, três eram homens pseudo- hermafroditas e um era homem fenotipicamente normal. Foi relatado também, hermafroditismo verdadeiro com ovotestis e um caso de hérnia inguinal uterina em pacientes com mosaicismo 45,X/46,XY. Muitos dos pacientes com este tipo de mosaicismo

35 tem um certo desenvolvimento do útero, mas há exemplos em que não tem sido encontrada estrutura uterina (KRIPLANI et al., 2003).

os estigmas de SUT sugerem a expressão somática da linhagem 45,X e são mais comumente vistos em disgenesia gonadal pura. Em disgenesia gonadal mista, não têm sido freqüentemente encontrados estigmas de SUT com exceção da baixa estatura (KRIPLANI et al., 2003).

Outros aspectos do gerenciamento na SUT incluem a terapia de reposição hormonal, cirurgia plástica (genitoplastia) de genitália ambígua após a designação do gênero. Todos os pacientes com amenorréia primária e altos níveis de FSH e LH, devem ter uma análise cariotípica após a classificação dos estigmas de SUT. A presença de linhagens celulares de cromossomo Y em cariótipo deve incitar uma precoce gonadectomia a qual previnirá a morbidade nestes indivíduos devido ao aparecimento de tumores (KRIPLANI et al., 2003).

1.6.5. Hormônios

1.6.5.1. Crescimento

Meninas com SUT não tem deficiência de hormônio de crescimento (GH) verdadeiramente, embora sejam vistas anormalidades após os 9 anos de idade. Entretanto, estudos provendo a terapia de reposição com hormônio do crescimento para crianças e adolescentes com SUT mostram um aumento na estatura (ROVET, 2004). Só deveriam ser executados testes com GH em meninas com SUT cujo crescimento relativo é claramente anormal ao esperado para SUT. Não há razão clínica para testar a terapia com GH em meninas com SUT cujo crescimento é consistente com o padrão esperado (SAENGER et al., 2001).

36 1.6.5.2. Sexuais

Quarenta anos atrás, ovários de fetos com SUT e cariótipo 45,X mostraram ter um número normal de células germinativas até a 18ª semana de gestação, após esse tempo parece haver uma aceleração na degeneração. A insuficiência gonadal é associada com altos níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) na infância (2-5 anos) e após o tempo normal de inicio da puberdade (11 anos), enquanto no período neonatal e infância tardia os níveis de FSH e LH são comparáveis a esse em meninas saudáveis. Na maioridade, assim como em outras condições de hipogonadismo hipergonadotrófico, os níveis de FSH e LH estão aumentados em relação aos níveis da menopausa. A visão de que a apoptose de células germinativas em SUT é quase completa no primeiro ano de vida foi recentemente mudada por Hreinsson et al. (2002), que obteve biópsias ovarianas de nove mulheres com SUT, com idades entre 12 e 19 anos de idade sendo 4 delas com cariótipo 45,X, e encontraram 1,5-128 folículos por mm3 no tecido ovariano cortical. Os autores concluíram que a criopreservação para tratamento futuro da infertilidade pode ser uma opção na SUT. Esses dados podem ser explicados também, pois 30% ou mais de mulheres com SUT mostram sinais de puberdade, sugerindo produção residual de hormônios sexuais ovarianos. Deste modo, a completa avaliação da capacidade reprodutiva é relevante em mulheres na puberdade e adolescentes jovens com SUT. Porém, outro estudo recente, feito por Modi e colaboradores (2003), encontrou um alto índice apoptose em oócitos de fetos com 15 a 20 semanas de gestação (50-70% de células, em comparação com 3-7% de oócitos em fetos normais), enquanto Reynaud e colaboradores (2004), examinaram recentemente 10 fetos abortados com cariótipo 45,X e encontraram uma redução na formação e crescimento folicular.

37 1.6.6. Outros achados

1.6.6.1. Diabetes

Muitas mulheres adolescentes e adultas com SUT, apresentam uma intolerância a glicose ou diabetes tipo 2 durante o teste de tolerância à glicose. Em recente estudo cruzado com 71 pacientes adultas com SUT os níveis em jejum de glicose e insulina foram também comparados e os autores concluíram que o risco de fatores metabólicos (como elevada glicose em jejum) não foi importante na SUT, porém foi encontrada uma secreção insuficiente de insulina apontando para uma deficiência na função das células beta (GRAVHOLT, 2005).

A diabetes tipo 2 é freqüente, verificando-se um aumento nos níveis de glicose em jejum e ainda a permanência destes níveis durante a estimulação incluindo a elevada glicose após 2 horas e assim uma presumível hiperglicemia pós-prandial (GRAVHOLT, 2005).

Muitas mulheres com SUT são tratadas com terapia de reposição hormonal (TRH) após a indução da puberdade, tendo este tratamento uma moderada influência no metabolismo dos carboidratos (GRAVHOLT, 2005).

As informações disponíveis indicam que grande proporção de mulheres com SUT tem uma intolerância à glicose e altos níveis de insulina circulante com ou sem tratamento de reposição dos hormônios sexuais, o que pode indicar degeneração das células beta do pâncreas (BAYLEY & AHMED, 1980). Em modelos animais, a liberação de insulina estimulada por glicose é reduzida após a ovariectomia e é reparada pela reposição com hormônios sexuais. Assim sendo, durante o tratamento com hormônios sexuais em longo

38 prazo pode haver uma melhoria no metabolismo dos carboidratos, talvez em parte, por efeito do TRH na aptidão física, composição corporal e pressão sanguínea (GRAVHOLT, 2005).

Embora os trabalhos disponíveis evidenciem um número de defeitos conhecidos que levam em direção a diabetes tipo 2, é necessário que sejam feitos estudos prolongados para examinar os possíveis efeitos do TRH (preferivelmente com 17-estradiol) sobre a prevalência do aumento da intolerância a glicose e diabetes tipo 2. Outros estudos adicionais são necessários para o conhecimento da história natural do desenvolvimento do diabetes tipo 2 e SUT. O tratamento com GH induz a resistência insulínica em SUT, bem como em outras condições onde haja a diminuição quando o tratamento é descontinuado. O tratamento de reposição hormonal induz pequenas mudanças na homeostase da glicose e parece ter influencia em longo prazo no desenvolvimento do diabetes tipo 2. As presentes recomendações são para mulheres portadoras de SUT que fazem o tratamento de reposição hormonal contínuo até a idade normal do aparecimento da menopausa (50-55 anos) (GRAVHOLT, 2005).