Disponibilidade de IGERS e métodos alternativos

O método IGERS está inteiramente disponível para consulta e download através da página https://bitbucket.org/krother/deltaglib/overview, onde é possível aceder a todo o código em Python 2.5, bem como a todos os respetivos ficheiros de instruções de utilização. Porém, o facto de a sua publicação ser já de 2010 leva a que haja algum desfasamento entre os recursos originalmente utilizados no seu desenvolvimento e os que estão atualmente disponíveis. Em concreto, a atribuição das energias livres de Gibbs após o cálculo dos índices de semelhança era feita com base nos dados disponíveis para um conjunto de 173 reações constantes da base de dados BioPath®. Esta base de dados é, pelo menos nos dias que correm, de acesso restrito, e está disponível através do endereço https://www.mn-am.com/databases/biopath, propriedade conjunta das empresas Altamira, LLC (Estados Unidos da América) e Molecular Networks GmbH (Alemanha). Apesar disto, o conjunto de reações, e respetivos dados experimentais, utilizado pelos autores de IGERS é disponibilizado numa lista anexa a [17].

Em todo o caso, é necessário notar que a versão original de IGERS está otimizada para consulta direta da base de dados BioPath®. Consequentemente, todo o processo de consulta dos dados necessários para computação decorreria de acordo com o formato sob o qual a informação estaria organizada naquela base de dados à data da publicação do trabalho. Esta consulta incluiria o acesso a ficheiros MDL com a estrutura de

moléculas e/ou reações (vulgarmente designados como ficheiros “.mol”; constituem um formato amplamente estabelecido para modelação informática de moléculas e reações químicas), bem como a sua posterior utilização como referência para a definição dos atributos químicos considerados pelo modelo.

Numa primeira fase, considerou-se a viabilidade de adaptar IGERS para a consulta de outra(s) base(s) de dados. (Nomeadamente, a mesma utilizada por CC – “NIST-

TECRDB – Thermodynamics of enzyme-catalyzed reactions database”, pois, para efeitos

da comparação que se pretende aqui levar a cabo, faz todo o sentido que ambos os métodos sejam alicerçados sobre numa base de dados comum, o que não se verifica nas aplicações isoladas dos mesmos que estão disponíveis na literatura.) No entanto, acontece que sem conhecimentos concretos da organização conceptual de BioPath® torna-se difícil e particularmente moroso compreender que informações estão a ser consultadas e de que modo são depois utilizadas pelo método. Além disso, seria necessária uma manipulação de porções extensas do código e em várias fases dos algoritmos de enumeração dos atributos químicos e de comparação. Todo este processo implicaria o risco acrescido de introduzir erros e inconsistências no método, com evidente prejuízo da validade dos resultados obtidos.

Nestas circunstâncias, procuraram-se alternativas que permitissem a comparação direta entre reações químicas e o estabelecimento de um índice de similaridade. À semelhança de IGERS, esse índice seria depois usado para ordenação num ranking de semelhanças químicas e atribuição de um valor concreto de ΔGro.

A ChemAxon é uma empresa dedicada à concepção de software, nomeadamente ao nível de soluções para utilizador final na investigação em química e biologia. Entre outras ferramentas desenvolvidas por esta empresa, o JChem® foi especialmente importante nesta dissertação, proporcionando um método alternativo eficaz e simples de utilizar, tendo em vista a comparação direta entre reações químicas e o cálculo de índices de semelhança.

A Similarity Search é uma das funcionalidades que integram o JChem® e visa a procura de estruturas químicas semelhantes entre si (ou o mais próximas possível), com base num índice de semelhança estabelecido pelo utilizador. Esta funcionalidade pode ser aplicada tanto a moléculas isoladas como a reações químicas e envolve a seleção do objeto da comparação (‘query’), bem como do universo de referências com o qual esse

objeto será comparado (‘targets’). O índice de semelhança resultante de cada comparação é também obtido por um coeficiente de Tanimoto (embora após um processo mais complexo do que em IGERS, que inclui a comparação objetiva entre as estruturas de reagentes e produtos, e ainda a comparação entre os átomos que efetivamente sofrem transformações) e o conjunto final de todos os coeficientes obtidos após uma série de comparações pode ser seriado num ranking.

No final deste processo, e aplicando o mesmo princípio definido pelos autores de

IGERS, o target correspondente ao índice de semelhança mais elevado (mais próximo de

1) será considerado como o mais parecido com a reação de query e as suas energias livres de Gibbs serão equiparadas. Uma Similarity Search pode ainda ser invocada a partir da linha de comandos do sistema operativo em uso, o que facilita a sua inclusão numa pequena aplicação a ser desenvolvida de raiz para este efeito. Esta aplicação envolve ainda a criação de ficheiros RXN (“.rxn”), referentes a todas as reações envolvidas neste processo. Numa comparação muito simplificada, estes ficheiros são o equivalente aos ficheiros MDL no que respeita à modelação informática de reações químicas. Descrevem tanto o bloco dos reagentes como o bloco dos produtos e condensam toda a informação relevante acerca da transformação dos primeiros nos segundos. (Outras informações detalhadas sobre ambos os formatos podem ser

consultadas através do endereço:

https://docs.chemaxon.com/display/docs/MDL+MOLfiles%2C+RGfiles%2C+SDfiles%2C+R xnfiles%2C+RDfiles+formats.) Estes ficheiros funcionam como autênticas descrições

pormenorizadas de cada reação e é através deles que a Similarity Search é conduzida, pelo que é necessário gerar ficheiros RXN tanto para todas as queries como para todos os targets.

Até à presente data – Outubro de 2018 - toda a informação teórica sobre estes métodos e sobre a forma como podem ser aplicados está disponível para consulta em

https://docs.chemaxon.com/display/docs/Similarity+search. Em todo o caso, alguns

destes pormenores serão mais detalhados ao longo dos próximos capítulos. Note-se ainda que, no âmbito desta dissertação, a utilização das ferramentas de software disponibilizadas pela ChemAxon foi feita com recurso a uma licença para utilização em contexto académico, de acordo com os termos estabelecidos pela empresa (https://chemaxon.com/academic-license).