Efeitos adversos

A CBZ tem efeitos teratogénicos, pode causar obstipação, tonturas, sonolência, cefaleias, náuseas, vómitos, alteração da coordenação motora, erupções cutâneas ou reações alérgicas graves. Doses mais altas podem provocar alterações da visão, tremor ou falta de coordenação e a longo prazo pode levar a perda de densidade óssea ou ganho de peso.[18, 26]

Pela possibilidade de agravar casos de hipotiroidismo, arritmias ou falha cardíaca congestiva, a toma de carbamazepina deve ser monitorizada em doentes com estes problemas.[18]

1.5.2. Fenitoína

A fenitoína (FNT) é um fármaco anticonvulsivo de primeira linha com margem terapêutica estreita, utilizado profilaticamente em crises convulsivas parciais e de Grande Mal. Pode ser usado em indivíduos com status epilepticus após falha de tratamento com benzodiazepinas e é comummente utilizado para tratar e prevenir crises convulsivas durante neurocirurgias. Apesar da sua principal ação como antiepilético, também tem ação antiarrítmica (antiarrítmico, classe 1b) sendo uma opção não convencional para o tratamento de arritmias cardíacas.[18, 31, 32]

Também conhecida como 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona (Figura 6), a FNT é um ácido fraco, derivado da hidantoína, que se caracteriza como um pó branco cristalino. Devido à sua lipofilia e, consequente, insolubilidade em água, é também comercializada sob a forma de pró-fármaco, fosfenitoína, para facilitar a sua administração. Na tabela 4 encontram-se resumidas as principais características físico-químicas.[18, 32, 33, 34]

83 Tabela 4. Principais características físico-químicas da fenitoína (FNT)

1.5.2.1. Mecanismo de ação

O mecanismo de ação é semelhante ao da CBZ, inibindo os canais de sódio dependentes de voltagem durante o seu estado ativo. (ver Figura 1) Desta forma, previne a propagação da crise convulsiva, limitando a disseminação dos potenciais de ação altos e repetitivos, sem afetar a transmissão dos potenciais de ação normais.[26]

1.5.2.2. Vias de administração e dosagens

A FNT está disponível, em Portugal, para administração oral de 100 mg ou intravenosa (IV) nas doses de 250 mg/5mL ou 100 mg/2mL. O seu pró-fármaco também é comercializado para administração IV e intramuscular (IM).[25, 26]

Inicialmente, a terapêutica começa com dosagens de 200-400 mg/dia e, normalmente, as dosagens efetivas são cerca de 6-8 mg/kg/dia, mas tendo em conta a resposta clínica e concentrações séricas de cada indivíduo pode ser necessário recorrer ao ajuste da mesma ao longo da terapêutica.[26]

1.5.2.3. Farmacocinética

A absorção de FNT depende de diversos fatores, incluído da sua própria formulação, do pH do local de absorção e da sua solubilidade no intestino delgado. Assim, uma alimentação equilibrada pode aumentar a biodisponibilidade da FNT. A sua ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 90%.[29, 32]

Sofre metabolização saturável pela CYP2C9 e, menos extensamente, pela CYP2C19, originando uma cinética não linear. Como o seu metabolismo é saturável e sujeito a uma grande variabilidade interindividual, o seu tempo de meia vida torna-se bastante variável (7-80h), pelo que a dose administrada deve ser cuidadosamente titulada para evitar doses tóxicas. [26, 29]

A sua excreção é principalmente renal após metabolização hepática, existindo excreção biliar, não significativa, de um dos seus metabolitos. [32]

Fórmula Química C15H12N2O2

Massa Molecular (g/mol) 252,3

PKa 8,33

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Uma parte da FNT absorvida pelo trato gastro intestinal pode ser encontrada nas secreções das glândulas paratiroide e submandibular, demonstrando correlação entre as concentrações salivares e plasmáticas (rácio fluido oral/soro de 0,49 ± 0,20)2 _e

tornando a o fluido oral uma possível matriz para deteção deste composto na corrente sanguínea.[8, 31]

1.5.2.4. Farmacodinâmica

A administração de FNT com antiácidos ou cálcio reduz a sua biodisponibilidade oral, sendo necessário avaliar a medicação e alimentação dos indivíduos com esta terapêutica. Compostos que afetem o seu metabolismo ou que tenham maior afinidade para as proteínas plasmáticas aumentam a sua fração livre, podendo atingir concentrações tóxicas. Certas condições fisiológicas, como diminuição da função hepática ou renal ou diminuição das proteínas plasmáticas (gravidas e idosos), também podem aumentar as concentrações de FNT livres, requerendo monitorização especial. É também um potente indutor enzimático interagindo com vários fármacos metabolizados a nível hepático.[26, 29]

1.5.2.5. Efeitos adversos

A FNT é teratogénica, em parte por ser responsável pela diminuição dos níveis de ácido fólico. Pode causar hipotensão, arritmias, lúpus induzido por fármacos, deficiência reversível de IgA, erupções cutâneas ou outras manifestações de hipersensibilidade (mais ou menos graves). A concentrações elevadas aumenta o risco de ataxia, falta de coordenação, disartria, nistagmo, diplopia e aumento das crises convulsivas paradoxais. Os efeitos secundários a longo prazo são a hiperplasia gengival, acne, hirsutismo, diminuição da densidade óssea, anemia, neuropatia periférica e atrofia do cerebelo.[18, 26]

1.5.3. Fenobarbital

O fenobarbital (FNB) foi o primeiro composto sintético com ação antiepilética utilizado. É um barbiturato com ação antiepilética prolongada. É o anticonvulsivo de escolha para crianças com menos de dois meses e apenas é usado ocasionalmente em adultos por ser menos efetivo nestes indivíduos comparado com a CBZ e FNT. É utilizado em crises parciais, crises tónico-clónicas generalizadas e, na forma injetável, para controlo do status epilepticus. Para além do seu efeito anticonvulsivo, possui também propriedades sedativas, contudo não é utilizado para esse efeito por existirem fármacos com capacidade sedativa mais indicados e com menores efeitos adversos.[18, 19, 26]

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O FNB, 5-etil-5-fenilpirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona ou ácido 5-etil-5- fenilbarbitúrico (Figura 7), pode-se apresentar na forma de pó branco cristalino ou na forma de cristais incolores e as principais características físico-químicas encontram-se resumidas na tabela 5. É um ácido fraco com muito pouca solubilidade em água.[34, 35, 36]

Tabela 5. Principais características físico-químicas do fenobarbital (FNB).

Fórmula Química C12H12N2O3

Massa Molecular (g/mol) 232,2

PKa 7,3

Ponto de Fusão 174ºC

1.5.3.1. Mecanismo de ação

Os recetores ácido γ-aminobutírico (GABA), quando ativos pelo neurotransmissor GABA, permitem a entrada de iões cloro para o neurónio. A formação de um potencial negativo endógeno dificulta a despolarização do neurónio e a criação de um potencial de ação. O FNB é um agonista dos recetores GABAA que promove a prolongação do seu

estado ativado, aumentando o tempo de abertura dos canais de cloro e a polarização da membrana neuronal. Em concentrações acima das terapêuticas também limita a frequência dos potenciais de ação.[19, 26]

1.5.3.2. Vias de administração e dosagens

Existem preparações orais e parentéricas para administração de FNB em Portugal com doses que variam entre 15-200 mg para as preparações orais e 30-200 mg/2mL para as parentéricas.[25]

As dosagens terapêuticas são, normalmente, 3-8 mg/kg/dia, sendo necessário começar a terapêutica com doses muito mais baixas e proceder à sua titulação.[26]

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1.5.3.3. Farmacocinética

O FNB apresenta uma biodisponibilidade oral quase total, superior a 95%, mas a velocidade de absorção é bastante lenta. A sua ligação às proteínas plasmáticas é de 45-60% e tem um tempo de meia via muito longo (70-130h).[19, 29]

Cerca de 75% do FNB absorvido é metabolizado a nível hepático, principalmente pela CYP2C9, mas também pela CYP2C19 e CYP2E1. A excreção dos metabolitos inativos e do fármaco inalterado é feita pela urina. A excreção renal do FNB inalterado é dependente de pH, pelo que um pH urinário mais básico aumenta a ionização do FNB e, consequentemente, diminui a sua reabsorção renal, aumentando a sua excreção. [29, 36]

A presença de FNB no fluido oral pode estar também dependente do pH da mesma. Contudo existem estudos que estabelecem uma correlação estável e significativa entre os valores de concentrações séricas e salivares do FNB (rácio fluido oral/soro de 0,28 ± 0,16)3_{.[31, 37]}

1.5.3.4. Farmacodinâmica

O FNB é um potente indutor hepático. Por esse motivo, não é frequentemente utilizado em combinações e deve ter-se em conta qualquer tipo de medicação concomitante. [26, 29]

Em doentes com compromisso hepático deve recorrer-se ao ajuste das doses e à frequente monitorização das concentrações plasmáticas. Em caso de falha renal, a administração de FNB não é aconselhada.[18]

1.5.3.5. Efeitos adversos

O seu potencial teratogénico é caracterizado também pela alteração da capacidade cognitiva de fetos do sexo masculino. Pode provocar alteração da coagulação em neonatos, mas é facilmente tratada com administração de vitamina K. As crianças em tratamento com FNB podem sofrer de hiperatividade.[18, 26]

O seu principal efeito adverso é a sedação, razão pela qual foi usado para tratar insónia, ansiedade e depressão. Só depois ficou conhecido o seu potencial de dependência e desenvolvimento de tolerância. Outros efeitos adversos comuns são as tonturas, diminuição da concentração, alterações de humor (depressão) e hipersensibilidade. A longo prazo pode ocorrer diminuição da densidade óssea, contrações de Dupuytren, fibromatose plantar e dificuldade de movimentos nos ombros associada a dor.[18, 26, 38]

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2. Justificação do tema e objetivos

A TDM é uma prática clínica que promove a individualização da posologia e a otimização da terapêutica farmacológica de cada indivíduo através das concentrações dos fármacos, dos seus princípios farmacocinéticos e critérios farmacodinâmicos. Os fármacos em que se aplica esta prática possuem uma relação direta entre a concentração e o efeito farmacológico no local de ação, refletindo-se de forma previsível na resposta farmacológica. Esta prática é bastante útil para fármacos com farmacocinéticas variáveis e/ou com margem estreita de concentrações, acima das quais se observa toxicidade e abaixo ineficácia.[15, 16] Uma das classes farmacológicas que se inclui nestes grupos são os antiepiléticos.

Assim, o intuito do presente trabalho é avaliar a utilização de dispositivos de DSS na monitorização terapêutica de indivíduos sob tratamento com anticonvulsivos, nomeadamente CBZ, FNT e FNB, de forma a contribuir para a sua monitorização e minimizar o aparecimento de efeitos secundários. A recolha da amostra de fluido oral é fácil e não invasiva relativamente à recolha de amostras sanguíneas, pelo que se optou pela primeira matriz para a aplicação do método proposto e posterior monitorização terapêutica.