Efeitos progressivos associados as dosagens de MTX

Em segunda instância, o tempo fora de tratamento também se constitui como um fator clínico importante para a compreensão dos efeitos do tratamento em sobreviventes de LLA na infância, uma vez que a literatura tem apontado o caráter progressivo dos sintomas de prejuízos neurocognitivos. Assim, como sugerido por Baytan et al., (2015), cujo estudo

propôs avaliar as complicações durante o tratamento da LLA provocadas pela profilaxia do SNC e determinar seus efeitos a longo prazo, os resultados da presente pesquisa demonstram que é possível identificar o caráter progressivo dos déficits associados à etapa de tratamento de profilaxia do SNC.

No que diz respeito à memória operacional, o grupo com maior índice de sujeitos classificados em nível inferior, foi composto pelos sujeitos GBTLI LLA 1999. Por outro lado, o grupo BFM 2002 atingiu percentuais de classificação significativamente superior se comparados ao grupo GBTLI LLA 1999.

O processo de manter-se consciente de uma informação recebida, desenvolver uma atividade, saber manipulá-la e, a partir dela, produzir um resultado, é coordenado pela memória operacional, que se constitui em importante componente da organização perceptual e das funções executivas, bem como está intimamente relacionada ao aprendizado e ao desempenho em leitura, escrita e matemática (Fry & Hale, 1996; Perlow, Jattuso & Moore, 1997; Swanson, 1996 em Wechsler, D. 2007). Neste tópico, as habilidades de atenção e flexibilidade cognitiva, reconhecidas enquanto componentes do funcionamento executivo, exerceram maior influência para o rebaixamento do desempenho dos participantes. Diante disso, faz-se importante ressaltar que o desempenho em uma tarefa executiva apresenta uma gama de possibilidades para a participação de diferentes circuitos, nos quais cada componente do funcionamento executivo desempenha sua contribuição, por seu caráter hipoteticamente correlacionado, porém, separável (Miyake et al., 2001).

De modo semelhante, em estudo conduzido por ElAlfy et al (2014) os prejuízos cognitivos relatados em grupo de participantes submetidos a tratamento quimioterápico foi atribuído a altas doses de MTX, em virtude da ação do fármaco sobre o tecido cerebral, mais especificamente falando da SB, verificado através de exames de neuroimagem como a DTI, pelo qual foi possível verificar que o dano foi encontrado entre os pacientes que receberam

5mg/m² da medicação, ao passo que os pacientes medicados com doses menores de 2 mg/m² não apresentaram alterações estruturais nos exames realizados. Essas alterações estruturais podem explicar o baixo desempenho nas atividades caracterizadas pela maior dependência de funções mentais superiores, relacionadas aos lobos frontais.

O uso intravenoso do MTX também é discutido por Carey et al (2007), para os quais foi possível identificar a existência de comprometimentos significativos na memória operacional, componente das funções executivas, após o intervalo de tempo de um ano de tratamento. Tal achado também foi associado à alta dosagem de MTX, administrado de forma contínua, quando comparado a menores doses aplicadas de forma intermitente.

Nesse sentido, faz-se importante considerar a evolução dos efeitos relacionados ao tratamento. Os dados apontam que no grupo GBTLI LLA 1999, aumentou as percentagens de sujeitos com desempenho abaixo do esperado nos índices de Memória Operacional, Velocidade de Processamento e de QI Total, destacando aqui a MO, que saltou de 37,5% da população de crianças com desempenho inferior, antes de completar dois anos de tratamento, para 83,3%, quando estas encontravam-se fora de tratamento há pelo menos dois anos. Da mesma forma, o grupo BFM também demonstrou aumento das percentagens entre os índices avaliados, notoriamente em MO, contudo, em proporções menores. Portanto, os resultados ora apresentados para o domínio da memória operacional revelam que o subgrupo de crianças que estava fora de tratamento a partir de dois anos alcançou pontuações mais rebaixadas, consideradas inferiores, para ambos os protocolos de tratamento.

Esse achado sugere que os efeitos do tratamento sobre o domínio da memória operacional, função executiva específica, podem se tornar mais evidentes com o passar dos anos, com importantes implicações para a prática clínica, e em particular, a necessidade de acompanhamento dessas crianças em longo prazo. Assim, acredita-se que existe uma série de fatores que podem explicar o fenômeno, desde as crescentes exigências ambientais, nas quais

os sujeitos podem falhar em obter ganhos de desenvolvimento adequados à idade ou apresentar déficits aparentemente novos, até a consideração da aquisição tardia de habilidades, como é o caso da M.O., que interferem no funcionamento intelectual, evidenciando-se assim um retardo progressivo após um insulto cerebral precoce difuso e portanto, atrasos no desenvolvimento (Anderson et al., 2011). Mesmo considerando que o aumento das exigências diárias possa dar a impressão de que problemas executivos podem “emergir”, existem estudos, tais como o realizado por Sleurs (2016), que apontam, ainda, a possibilidade do agravo destes efeitos neurocognitivos, tornando-se sequelas neurológicas permanentes.

A memória operacional desempenha o papel de importante preditor para a aprendizagem escolar, com destaque para a interpretação de textos, compreensão da leitura e para as habilidades aritméticas (Seabra et al., 2014). Como componente significativamente afetado, associado aos prejuízos decorrentes do tratamento para a LLA, culmina contribuindo para um quadro de comprometimento do curso de desenvolvimento cognitivo dessas crianças. Quando afetada, a memória operacional pode conduzir à dificuldade em lidar com situações de sobrecarga mental, isto é, que requerem maior esforço cognitivo, notadamente na gerência de múltiplas informações simultaneamente para cumprir uma atividade, em virtude da dificuldade para reter conteúdos expostos, necessários à execução da tarefa.

Tais achados também podem ser compreendidos observando-se a particularidade de desenvolvimento da SB e sua vulnerabilidade aos agentes neurotóxicos administrados ao longo do tratamento para a LLA. Os efeitos que expressam caráter progressivo refletem a maturação cerebral correspondente ao ritmo no qual a SB desenvolve-se, no qual alterações cognitivas são sumariamente observadas entre crianças que fizeram uso de quimioterapia à base de MTX e evidenciadas principalmente quando administrada em associação aos protocolos de tratamento combinado com a irradiação de todo o encéfalo (Pecham et al.,

1988; Langer et al., 2002; Correa et al., 2004 em Leke, 2005).

A condição clínica do quadro de meduloblastoma, tumor cerebral de alta malignididade, requer tratamento radioterápico, quimioterápico e cirúrgico, o qual implica diretamente sobre a organização e o funcionamento do SNC, assim como no caso da LLA. Diante disso, Hazin e colaboradores (2015) publicaram estudo comparando o desempenho intelectual de crianças brasileiras sobreviventes de Tumores de Fossa Posterior e LLA, no qual os resultados indicaram ausência de contrastes significativos entre os grupos LLA e meduloblastoma no âmbito intelectual global e verbal, revelando desempenhos semelhantes entre os grupos, caracterizados por pontuação inferior à média esperada, enquanto o grupo de crianças que não foi submetido aos tratamentos quimioterápicos e/ou radioterápicos apresentaram resultados dentro do esperado.

Ainda com relação à progressão dos efeitos decorrentes do tratamento, analisando as os dados do estudo, visualizam-se três informações importantes. A primeira, diz respeito ao aumento das percentagens de participantes do estudo com desempenho inferior, quando estes foram avaliados depois de passados pelo menos dois anos do término do tratamento, para ambos os grupos, elucidando novamente que os efeitos tornam-se mais visíveis progressivamente. A segunda informação mostra que as maiores percentagens em desempenho inferior são identificadas no grupo GBTLI e, por fim, o terceiro dado demonstra que a dificuldade importante para o grupo BFM está circunscrita exclusivamente à atividade de flexibilidade cognitiva, sendo esta igualmente atravessada pela velocidade de processamento e pelo componente motor, para a execução satisfatória da tarefa.

Novamente, o grupo GBTLI apresenta maiores dificuldades executivas quando comparado ao grupo BFM 2002. Em ambos os grupos identifica-se efeito progressivo dos déficits, contudo, é possível sugerir que no caso do grupo BFM 2002, algumas funções parecem ter sido prejudicadas de modo transitório, uma vez que há aumento progressivo no

padrão de desempenho, tal como observado na capacidade de inibir respostas automáticas. Por outro lado, os insultos que acometem o cérebro em desenvolvimento demonstram particularidade importante, uma vez que existe dissociação entre a idade da lesão e a idade do sintoma. Essa dissociação, na qual o sintoma pode manifestar-se muito tempo depois da intercorrência que configurou a lesão, dificulta o prognóstico diante de uma condição progressiva dos efeitos neurocognitivos em decorrência da doença e tratamento (Lopera, 1992 em Rosselli, Matute e Ardilla, 2010).

No caso da LLA, que tem por uma de suas principais características a incidência precoce, no momento em que algumas habilidades ainda não estão desenvolvidas, como no caso das Funções Executivas, que apresentam curso desenvolvimental tardio, em virtude da mielinização cerebral, a idade no momento do insulto cerebral tem recebido cada vez mais atenção em estudos com sobreviventes da doença. Os efeitos persistentes relacionados a tais adversidades na primeira infância fornecem evidências de que as crianças pequenas estão em risco particular de sequelas, em decorrência da vulnerabilidade do cérebro imaturo (Anderson et al., 2009).

Adicionalmente, é importante salientar que a expressão do sintoma está intimamente ligada não somente ao desenvolvimento das habilidades, mas também ao recrutamento das funções atingidas, como discutido por Matute e Rosselli (2010), ao observar que lesões cerebrais traumáticas em crianças expressam dano progressivo paralelamente ao desenvolvimento cerebral. Esse dano, não necessariamente significa aumento da lesão, mas sim, demonstra o refinamento das demandas ambientais, com caráter de maior nível de dificuldade à medida que o tempo passa e o sujeito deve responder a questões cada vez mais refinadas.

Os dados ora apresentados corroboram a hipótese que, de modo geral, as modalidades de tratamento, em especial em termos da dosagem de MTX, impactam diferentemente o

desenvolvimento executivo. Dosagens mais elevadas, administradas em fase precoce do desenvolvimento, despontam como contexto favorecedor da emergência de deficits significativos, o que por sua vez, implica em aumento da probabilidade de dificuldades escolares e diminuição da qualidade de vida.

Da mesma forma, a memória operacional foi identificada neste estudo como a habilidade executiva que mais sofre com o caráter progressivo dos efeitos considerados tardios, principalmente entre os participantes expostos às maiores doses cumulativas de MTX, a saber, aqueles submetidos ao protocolo GBTLI LLA 1999. Esta informação também é encontrada nas produções de Ashford et al. (2010), Mountour-Proulx et al. (2005), Peterson et al. (2008) e Winnick (2011).

Apesar da controvérsia apresentada com relação à ação específica do MTX, os dados aqui apresentados somam-se à importante parcela de produções relativas aos aspectos neurocognitivos de pacientes pediátricos sobreviventes da LLA, sugerindo potenciais efeitos tardios, geralmente sutis, sobre áreas específicas do funcionamento cognitivo em sobreviventes tratados apenas com quimioterapia, notadamente entre aqueles que foram expostos às maiores doses do MTX. É interessante notar que estudos realizados com animais sugerem que doses muito pequenas de fármacos quimioterápicos podem causar morte celular e reduzir a divisão celular em estruturas cerebrais cruciais para a cognição, mesmo que não sejam suficientes para atingir as células neoplásicas (Simó, Rifà-Ros, Rodriguez-Fornells & Bruna, 2013)

Dessa maneira, fica evidente a complexa interação entre os mecanismos subjacentes ao neurodesenvolvimento, o substrato cerebral dos comportamentos e habilidades, somados ao quadro de lesão provocada por evento neurotóxico. Nestes casos, o quadro de lesão frontal, associado à exposição ao MTX por diversas vias e dosagens, em fase de desenvolvimento precoce, pode afetar, de maneira significativa, o funcionamento cognitivo da criança, com

graves desdobramentos para a aprendizagem.

Em suma, os achados desta pesquisa corroboram uma gama de estudos científicos que destacam, de forma geral, a memória operacional/funções executivas e, em menor grau, a velocidade de processamento, como as principais funções comumente afetadas pela quimioterapia profilática direcionada ao SNC (Anderson, 2009; Buizer, 2009; Campbel, 2007; Conklin, 2012; Kanellopoulos, 2016; Peterson, 2008; Simó, Rifà- Ros, Rodriguez- Fornells & Bruna, 2013). Neste estudo, destaca-se que para as crianças submetidas ao protocolo BFM, a velocidade de processamento consiste na habilidade mais atingida, independentemente da idade no momento do diagnóstico. Por sua vez, para o grupo de crianças submetidas ao protocolo GBTLI LLA 1999, a habilidade mais afetada foi a Memória Operacional.

O presente fenômeno pode ser explicado observando-se novamente o tempo em que os sujeitos se encontram fora de tratamento, uma vez que o grupo BFM é constituído em média (descrita anteriormente) por sujeitos com término de tratamento recente, cujo tempo não corresponde ao período comumente abordado pela literatura para a manifestação das sequelas neuropsicológicas. Tais déficits, associados ao tratamento para LLA, são melhor verificados de forma tardia (Gomes, 2011; Gomes, 2017). Nesse sentido, torna-se essencial o desenvolvimento de estudos que investiguem, a longo prazo, se os déficits identificados no domínio da velocidade de processamento impactarão a memória operacional em fases posteriores do desenvolvimento. Deficiências associadas à memória operacional podem ter a sua origem na baixa velocidade de processamento dos estímulos recebidos, dificultando a manipulação de um conjunto maior e mais complexo de informações.

Por outro lado, faz-se necessária uma discussão acerca da natureza da tarefa utilizada para avaliar o domínio da velocidade de processamento, uma vez que esta demanda igualmente a coordenação visomotora. Porém, se considerarmos que as crianças submetidas

ao protocolo BFM não apresentaram dificuldades no domínio da organização visoespacial, é possível inferir que as dificuldades na execução da referida tarefa parecem estar associadas à baixa velocidade e eficiência da transmissão de impulsos nervosos ao longo dos neurônios, aliado à coordenação motora.

O rebaixamento no domínio da velocidade de processamento foi também apontado pelo estudo desenvolvido por Alexander et al (2018), Aukema (2009), bem como Kahalley et al (2013). Nestes, tanto adultos quanto crianças têm demonstrado declínio cognitivo global após o tratamento quimioterápico e, geralmente, apresentam déficits em velocidade de processamento, retenção de memória, funcionamento executivo e atenção, evidenciando ainda mudanças fisiológicas no substrato cerebral. Mais uma vez dá-se destaque à SB por esta desempenhar um importante papel na velocidade de processamento, a qual é crucial para aprendizagem e para o atendimento de demandas da vida diária.

Estudos, utilizando medidas que avaliam o volume e integridade da substância branca (anisotropia fracionada), sugerem que o seu desenvolvimento durante a infância e adolescência está diretamente associado ao desenvolvimento de importantes habilidades cognitivas básicas. Nesta direção, os estudos conduzidos por Alexander e colaboradores (2018), Aukema (2009), bem como Kahalley e colaboradores (2013), discutem que a diminuição da integridade da substância branca entre os sobreviventes de câncer infantil mostrou-se associada com a presença de déficits em diferentes habilidades neurocognitivas, incluindo velocidade de processamento e velocidade motora. Tais danos foram atribuídos a altas doses de MTX, destacando a vulnerabilidade de regiões como o lobo frontal e o corpo caloso. Mabbot et al (2008) encontraram dados que indicam a região fronto-parietal direita como área importante para a velocidade do processamento viso-espacial.

Os danos traumáticos no cérebro podem induzir comumente prejuízo de difusão axonal, no qual o dano no corpo caloso é relacionado ao pobre desempenho neurocognitivo.

Aqui, faz-se importante salientar que o volume de substância branca na região do corpo caloso aumenta rapidamente até os 6 anos de idade, coincidindo com o período de interferência do diagnóstico e tratamento da LLA. Por outro lado, a integração entre informações visuais e motoras aponta para a necessidade de se investigar a motricidade destes pacientes. Ainda que as habilidades motoras não tenham sido avaliadas no presente estudo, as crianças desta pesquisa apresentaram comprometimento em motricidade fina, apontando para a importância deste domínio para o estabelecimento de um perfil neurocognitivo.

Apesar das inúmeras produções relacionadas aos efeitos tardios provocados pelo tratamento da LLA, pouco tem se falado a respeito do sistema motor nos casos de LLA. A presente pesquisa expõe resultados capazes de pôr em reflexão tal tópico do desenvolvimento, também discutido por Green (2013). Diante disto, foi possível encontrar na literatura da área, evidências de dificuldades motoras finas associadas a déficits na destreza manual, ocasionando impactos negativos na caligrafia, na forma e velocidade de desenho (Green, 2013). O fenômeno chama atenção para as implicações que podem ser experenciadas pelas crianças que entram na escola após o tratamento da LLA, com a redução da competência motora em áreas como caligrafia, conferindo desvantagem significativa no que diz respeito à aprendizagem entre os sobreviventes. Ainda de acordo com Green (2013), as habilidades motoras entre os sujeitos são muito semelhantes no início do tratamento, e por isso, os estudos da área têm encontrado um aumento da dificuldade na motricidade fina após o processo quimioterápico. Essa dificuldade tem persistido por pelo menos 5 anos após o fim do tratamento entre os sobreviventes de LLA.

De acordo com Green (2013), estudos ainda não conseguem evidenciar a causa das dificuldades observadas, uma vez que se dedicaram a investigar tal demanda pela perspectiva farmocológica, não encontrando efeito significativo da dose de fármacos, como a Vincristina e o MTX, em habilidades motoras. Por outro lado, efeitos mistos de gênero têm sido

relatados, embora ainda inconclusivos.

Apesar da dispersão dos achados, os tratamentos intratecal e sistêmico com altas doses de MTX têm sido relacionados à pior integração visual-motora, identificada sobretudo decorridos 4 anos pós-tratamento. Os sujeitos que receberam a quimioterapia pela via intratecal apresentam escores decrescentes de integração visual-motora ao longo do tempo, quando comparados com aqueles que não receberam profilaxia para o SNC.

Diante do exposto, é possível inferir que os prejuízos aqui encontrados, notadamente dizem respeito à velocidade de processamento, uma vez que a capacidade motora não apresenta características de dificuldades comuns nas habilidades visoconstrutivas e grafomotras, associadasà coordenação da motricidade fina com a percepção e a organização visoespacial. Esta conclusão é dada pelo desempenho dentro do esperado em tarefas de organização visoespacial e pela ausência de padrões imprecisos, com rotações, distorções, sobreposições, simplificações, fragmentações, dificuldades de fechamento, fragilidades em coordenação motora, presença de linhas trêmulas e imprecisas (Garcia, 2016).