AUTORA
BEATRYS JULIANI RAMALHO* COAUTORES
THAIS DE OLIVEIRA E SILVA ULLMANN**
RICARDO JOSÉ TOFANO***
CLAUDIO JOSÉ RUBIRA****
ELEN LANDGRAF GUIGUER*****
SANDRA MARIA BARBALHO******
URI ADRIAN PRYNC FLATO*******
ORIENTADOR
ADRIANO CRESSONI ARAUJO********
RESUMO
O Diabetes Mellitus (DM) é uma condição de grande prevalência na população mundial, com muitas mortes em decorrência de suas complicações. Pode ser do tipo 1, relacionado especialmente com a falência de células pancreáticas ou do tipo 2, mais comum e estreitamente ligado à deficiência na produção de insulina pelas células beta pancreáticas além da resistência de alguns tecidos em utilizá-la. As alterações presentes no DM levam a complicações macro e microvasculares que poderão resultar em danos nos vasos e parênquima renal, com evolução para a nefropatia. Essa condição caracteriza-se pelo aumento na excreção urinária de proteínas e diminuição na taxa de filtração glomerular, podendo evoluir para fibrose renal. Estudos recentes demonstram que nos pacientes com nefropatia diabética os níveis de vitamina D estão abaixo do desejável. Assim, tendo em vista que parece existir uma relação entre os níveis de vitamina D e a nefropatia diabética, o presente projeto teve por objetivo elaborar uma revisão sistemática sobre os efeitos da suplementação com vitamina D em pacientes com nefropatia diabética. Foram consultadas as bases de dados PUBMED, EMBASE e COCHRANE, utilizando as diretrizes do PRISMA como delineadores. Os descritores utilizados foram colecalciferol ou calcitriol ou vitamina D e nefropatia diabética. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados controlados ou não por placebo, duplo-cegos, estudos retrospectivos caso-controlado e estudos transversais prospectivos, publicados nos últimos 10 anos. Com base na avaliação dos 10 ensaios clínicos selecionados, pode-se concluir que a suplementação com vitamina D é benéfica em pacientes com nefropatia diabética.
Palavras-Chave: Diabetes. Nefropatia. Vitamina D.
ABSTRACT
Diabetes Mellitus (DM) is a highly prevalent condition in the world population, with many deaths due to its complications. It can be type 1, especially related to pancreatic cell failure, or type 2, more common and closely linked to a deficiency in insulin production by pancreatic beta cells, in addition to the resistance of some tissues to use it. The alterations present in DM lead to macro and microvascular complications that can result in damage to the renal vessels and parenchyma, progressing to nephropathy. This condition is characterized by increased urinary protein excretion and decreased glomerular filtration rate, which may progress to renal fibrosis. Recent studies
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demonstrate that in patients with diabetic nephropathy, vitamin D levels are below desirable levels.
Thus, considering that there seems to be a relationship between vitamin D levels and diabetic nephropathy, the present project aimed to elaborate a systematic review on the effects of vitamin D supplementation in patients with diabetic nephropathy. The PUBMED, EMBASE and COCHRANE databases were consulted, using the PRISMA guidelines as delineators. The descriptors used were cholecalciferol or calcitriol or vitamin D and diabetic nephropathy. Randomized clinical trials controlled or not controlled by placebo, double-blind, retrospective case-controlled studies and prospective cross-sectional studies, published in the last 10 years, were included. Based on the evaluation of the 10 selected clinical trials, it can be concluded that vitamin D supplementation is beneficial in patients with diabetic nephropathy.
Keywords: Diabetes. Nephropathy. D vitamin.
INTRODUÇÃO
De acordo com dados da Federação Internacional de Diabetes, 463 milhões de pessoas viviam com a doença em 2019, com 4,2 milhões de mortes devido complicações da mesma. A projeção para 2045 é de 700 milhões de portadores da doença (GALICIA-GARCIA et al., 2020). Tudo isso demonstra o quanto o Diabetes Mellitus (DM) ainda é uma das doenças mais letais do mundo e exige constante busca por terapias farmacológicas e comportamentais que tentem minimizar as consequências deletérias dessa doença.
O Diabetes Mellitus tipo 1 é menos comum que o tipo 2 e sua fisiopatologia está relacionada principalmente com a falência das células beta pancreáticas ocasionadas por alterações gênicas e, em alguns casos, processo autoimune (EIZIRIKI et al., 2020). A fisiopatologia do DM2 envolve basicamente dois mecanismos: a deficiência na produção de insulina pelas células beta pancreáticas e a resistência de alguns tecidos específicos em utilizar a insulina produzida (GAGGERO, 2020;
GUNTON, 2020). Estas alterações são desencadeadas por mecanismos multissistêmicos que envolvem o pâncreas, fígado, tecido adiposo e o sistema imunológico, promovendo o aumento da glicemia. A baixa produção de insulina pelas células beta pancreáticas causa aumento na formação de glicose hepática devido a maior secreção de glucagon (GALICIA-GARCIA et al., 2020). Fatores modificáveis e não modificáveis estão relacionados ao risco de desenvolver a doença. Entre os fatores modificáveis estão a obesidade, erros alimentares, como consumo excessivo de gorduras, e carboidratos e o sedentarismo
O DM pode aumentar em até 4 vezes o risco do aparecimento de doenças cardiovasculares (GALICIA-GARCIA et al., 2020). A hiperglicemia e a resistência insulínica favorecem um estado inflamatório endotelial crônico que promove o acúmulo de camada lipídica e remodelamento arterial (PRASAD et al., 2020). Este processo denomina-se aterosclerose e participa da fisiopatologia de doenças graves e potencialmente limitantes como infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca. (EIZIRIKI et al., 2020).
Além das alterações macrovasculares já citadas, o DM está envolvido em complicações microvasculares, sendo a nefropatia diabética uma das mais importantes. O acometimento renal está relacionado com o processo inflamatório provocado por citocinas que danificam os vasos e o parênquima resultando no aumento da albuminúria e na redução da taxa de filtração glomerular, traduzida em aumento nas concentrações de creatinina plasmática (PÉREZ-MORALES et al., 2018).
Nos casos mais graves, estimula o aparecimento da fibrose renal sendo necessária a terapia dialítica, que compromete a qualidade de vida desses pacientes. Aproximadamente um terço dos portadores de DM desenvolvem-na (MAGER et al., 2016; ESFANDIARI et al., 2019). Estudos recentes demonstraram que a maioria dos portadores de nefropatia diabética possuem níveis de vitamina D abaixo do desejável (ESFANDIARI et al., 2019; BARZEGARI et al., 2019).
A vitamina D está relacionada principalmente com a absorção do cálcio na matriz óssea permitindo estabilidade durante a movimentação. Pode ter síntese endógena (dependente da exposição solar), ou ingerida através de uma dieta rica em peixes, carnes, ovos, leite, cogumelos ou
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suplementação farmacológica (RIZZOLI, 2020). Encontra-se presente em duas formas principais, vitamina D2 (calciferol) proveniente do ergosterol adquirido da alimentação e vitamina D3 (colecalciferol) sintetizada endogenamente a partir da absorção de raios solares na pele na forma de 7-desidrocolesterol e através da dieta (BERARDI et al., 2020).
No fígado, a vitamina D sofre ação da vitamina D hidroxilase sendo convertida em 25-hidroxi vitamina D que posteriormente, nos rins, é convertida pela 25-25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilase em 1,25 di-hidroxi vitamina D, sua forma ativa e com meia vida de aproximadamente 4 horas. Apesar dessa última ser a forma ativa, a 25-hidroxi vitamina D é encontrada em maior quantidade no plasma e por isso dosada laboratorialmente (LATIC et al., 2020; RIZZOLI, 2020).
Existem divergências na literatura quanto ao nível sérico adequado de 25 hidroxi vitamina D, mas valores acima de 30 ng/mL (75 nmol/L) têm sido descritos como ideais. Os benefícios da vitamina D para redução do risco de mortalidade cardiovascular são conhecidos e amplamente estudados (LATIC et al., 2020; ESFANDIARI et al., 2019; BARZEGARI et al., 2019; OMIDIAN et al., 2019).
Algumas questões sobre a eficácia da vitamina D na nefropatia diabética permanecem em aberto como por exemplo, qual dose mínima eficaz, qual dose máxima segura, qual tempo mínimo de tratamento e qual melhor intervalo de administração do fármaco. Avaliar se a utilização de vitamina D é realmente eficaz no tratamento da nefropatia diabética pode contribuir para a redução das graves consequências dessa doença.
DESENVOLVIMENTO
Trata-se de uma revisão sistemática da literatura que seguiu as diretrizes de uma revisão sistemática, com base nos 27 itens do cheklist e nas 4 fases que compõem o fluxograma Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) e que teve por objetivo responder a seguinte questão focal: “A suplementação com vitamina D é benéfica para pacientes com nefropatia diabética?”. Foram pesquisadas as bases de dados MEDLINE/PubMed, EMBASE e CHOCRANE, no mês de janeiro de 2021. Os descritores utilizados foram “vitamin D ou calcitriol ou cholecalciferol e diabetic nephropathy.
Foram incluídos ensaios clínicos randomizados controlados ou não por placebo / duplo-cego, estudos retrospectivos caso-controlado e estudos transversais prospectivos, publicados nos últimos 10 anos.
RESULTADOS
Na pesquisa inicial, foram encontrados 646 artigos nas bases de dados. Após exclusão dos artigos em duplicata, restaram 222, dos quais foram identificados 20 ensaios clínicos. Desses, foram excluídos artigos que não estavam na língua inglesa bem como aqueles que não avaliaram os efeitos da suplementação com vitamina D sobre a proteinúria e sobre a creatinina. Dessa forma, ao final foram incluídos para a revisão sistemática 10 ensaios clínicos que avaliaram o efeito da suplementação com vitamina D sobre a proteinúria e sobre a creatinina em pacientes com nefropatia diabética.
Após a seleção, os dados dos ensaios foram extraídos por dois juízes de modo independente.
A análise dos desfechos da maioria dos ensaios evidenciou que a Vitamina D causou uma redução na creatinina plasmática assim como uma diminuição da proteinúria, exceto no estudo de Thethi et al. (2015), que foi realizado em indivíduos com DM2 e Doença Renal Crônica e registrou um aumento na albuminúria. Porém, o significado clínico desses achados é pouco claro e pode ser devido ao fato de os participantes estarem nos estágios finais da DRC e pela baixa amostra de paricalcitol utilizada na pesquisa.
Os desfechos analisados (creatinina e proteinúria) apresentaram diferença estatisticamente significativa entre os grupos nos estudos de Barzegari et al. (2018), Esfandiari et al.
(2018), Lyanage et al. (2018) e Tiryaki et al. (2015), o que sugere que a suplementação com vitamina D foi benéfica nos pacientes dos respectivos estudos. Porém, o ensaio conduzido por Thethi et al.
(2015) não apontou diferença com significância estatística na albuminúria, além de não avaliar a creatinina.
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Ao analisar o impacto do uso da vitamina D nos marcadores de Nefropatia Diabética foram observados que os artigos variaram muito quanto ao tempo e duração das intervenções. Em dois dos cinco artigos analisados, Tiryaki et al (2015) e Lyanage et al (2018), os tratamentos tinham uma duração padrão de seis meses, já os outros três artigos apresentaram um tempo de tratamento mais curto, Thethi et al (2015) de 12 semanas e Barzgari et al (2019) e Esfandiari et al (2019) tiveram uma duração de 8 semanas somente. Em vista disso, é importante ressaltar que as intervenções nesses estudos não foram padronizadas, o que pode ser um importante fator que constitui vieses para a interpretação dos dados. Sendo assim, é necessário que novos ensaios clínicos randomizados e triagens clínicas sejam realizadas com o intuito de analisar com mais especificidade os efeitos da Vitamina D em pacientes com ND.
CONCLUSÃO
Pode-se concluir que, na maioria dos ensaios analisados, a suplementação com vitamina D mostrou benefícios em pacientes com nefropatia diabética, visto que foi capaz de reduzir a creatinina e a proteinúria. No entanto, é necessária a realização de mais estudos a respeito dos efeitos da vitamina D nesses pacientes.
REFERÊNCIAS
Barzegari, M., Sarbakhsh, P., Mobasseri, M., et al. The effects of vitamin D supplementation on lipid profiles and oxidative indices among diabetic nephropathy patients with marginal vitamin D status.
Diabetes & metabolic syndrome, 13(1), 542–547.,2019. Disponível em
<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30641762/>
BERARDI, S.; GIARDULLO, L.; CORRADO, A. et al. Vitamin D and connective tissue diseases. Inflamm Res. v.69, n.5, p.453-462, 2020. doi: 10.1007/s00011-020-01337-x EIZIRIKI, D.L.; PASQUALI, L.; CNOP, M. Pancreatic β-cells in type 1 and type 2 diabetes mellitus: different pathways to failure. Nat Rev Endocrinol. v16, n. 7, p.349-362, 2020. doi:
10.1038/s41574-020-0355-7.
Esfandiari, A., Pourghassem Gargari, B., Noshad, H., et al. The effects of vitamin D3 supplementation on some metabolic and inflammatory markers in diabetic nephropathy patients with marginal status of vitamin D: A randomized double blind placebo controlled clinical trial. Diabetes & metabolic syndrome, 13(1), 278–283, 2019. Disponível em <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30641712/>
GAGGERO, A. The effect of type 2 diabetes diagnosis in the elderly. Econ Hum Biol. v.37, parenteral vitamin D therapy on lipid profile and blood pressure in patients with diabetic nephropathy:
A randomized double-blind clinical trial. Diabetes & metabolic syndrome, 11 Suppl 2, S767–S770, 2017. Disponível em <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28606441/>
Mager, D. R., Jackson, S. T., Hoffmann, M. R., et al. Vitamin D3 supplementation, bone health and quality of life in adults with diabetes and chronic kidney disease: Results of an open label randomized clinical trial. Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland), 36(3), 686–696, 2016. Disponível em
<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27302208/>
Omidian, M., Mahmoudi, M., Javanbakht, M. H et al. Effects of vitamin D supplementation on circulatory YKL-40 and MCP-1 biomarkers associated with vascular diabetic complications: A randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Diabetes & metabolic syndrome, 13(5), 2873–2877, 2019 Disponível em <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31425951/>
PÉREZ-MORALES, R.E.; DEL PINO, M.D.; VALDIVIELSO, J.M. et al. Inflammation in Diabetic Kidney Disease. Nephron. v.143, n.1, p. 12-16, 2019. doi: 10.1159/000493278.
PRASAD, M.; CHEN, E.W.; TOH, S.A. et al. Autoimmune responses and inflammation in type 2 diabetes. J Leukoc Biol. v.107, n.5, p.739-748, 2020 doi: 10.1002/JLB.3MR0220-243R.
103
RIZZOLI, R. Vitamin D supplementation: upper limit for safety revisited? Aging Clin Exp Res.
v.33, n.1, p.19-24, 2020. doi: 10.1007/s40520-020-01678-x
Scherpbier-de Haan, N. D., Vervoort, G. M., van Weel, C. Effect of shared care on blood pressure in patients with chronic kidney disease: a cluster randomised controlled trial. The British journal of general practice : the journal of the Royal College of General Practitioners, 63(617), e798–e806, 2013 Disponível em <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24351495/>
Thethi, T. K., Bajwa, M. A., Ghanim, H.,et al. Effect of paricalcitol on endothelial function and inflammation in type 2 diabetes and chronic kidney disease. Journal of diabetes and its complications, 29(3), 433–437, 2015. Disponível em <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25633573/>
Tiryaki, Ö., Usalan, C., & Sayiner, Z. A. (2016). Vitamin D receptor activation with calcitriol for reducing urinary angiotensinogen in patients with type 2 diabetic chronic kidney disease. Renal failure, 38(2), 222–227, 2016. Disponível em <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26707134/>
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