O EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL FETAL (HHA) E A PROGRAMAÇÃO FETAL

O hipotálamo (figura 1) ocupa a porção mais ventral do diencéfalo. O

mesmo engloba a região coberta pelo quiasma óptico e se estende para trás até a borda do mesencéfalo. Logo atrás do quiasma emerge uma haste de tecido neural em forma de funil que conecta o hipotálamo com a hipófise: o chamado

43

infundíbulo. Atrás do infundíbulo fica uma pequena elevação de tonalidade acinzentada, chamada tuber cinéreo, e a seguir duas saliências esféricas que são os corpos mamilares (Lent, 2010).

Figura 1 – Encéfalo de rato, notar o hipotálamo (em vermelho) e algumas estruturas vizinhas. FONTE: CAPPAERT, N. (2012).

Como o hipotálamo ocupa um volume relativamente pequeno, mas possui um grande número de agrupamentos neuronais distintos (figura 2), pode-se subdividi-lo em três colunas longitudinais de cada lado. A que fica mais próxima da linha média e a coluna periventricular, assim chamada porque margeia o terceiro ventrículo, cavidade diencefálica que forma uma ponta bem ventral até o infundíbulo. Seguem-se sucessivamente o hipotálamo medial e hipotálamo lateral. De modo geral, pode-se considerar que a coluna periventricular reúne os neurônios do hipotálamo que se relacionam com o sistema endócrino e o sistema

44

imunitário, enquanto as colunas lateral e medial “conversam” mais ativamente com outras regiões do sistema nervoso, e participam da coordenação dos comportamentos motivados.

Figura 2 - O hipotálamo é um conjunto complexo de núcleos (em diferentes cores) e feixes (em verde). Os núcleos em vermelho fazem parte da coluna periventricular, aqueles em azul constituem a coluna medial, e a grande área em marrom é a coluna lateral. Observe, em particular, que o feixe prosencefálico medial não é verdadeiramente medial. Ele foi chamado assim em referência ao encéfalo como um todo, já que com referência ao hipotálamo ele ocupa uma posição lateral. FONTE: LENT, 2010.

45

Lent (2010) relata também que se pode subdividir o hipotálamo na dimensão rostro-caudal, surgindo então quatro grupos nucleares (tabela 1). O mais rostral é a área pré-óptica, quase no mesmo plano do quiasma óptico. Segue-se o hipotálamo anterior ou quiasmático, depois a região tuberal e finalmente o hipotálamo posterior ou mamilar (figura 2).

46

O hipotálamo tem apenas conexões eferentes com a hipófise, que são feitas através dos tratos hipotálamo-hipófise e túbero-infundibular. O trato hipotálamo-hipofisário é formado por fibras que se originam nos neurônios grandes (magnocelulares) dos núcleos supra-ópticos, paraventriculares, e terminam na neuro-hipófise (figura 3) O trato túbero-infundibular (ou túbero hipofisário) é constituído de fibras neurossecretoras que se originam em neurônios pequenos (parvocelulares) do núcleo arqueado e áreas circunvizinhas do hipotálamo tuberal e terminam na eminência mediana e na haste infundibular. A hipófise é composta de adeno-hipófise e neuro–hipófise, as idéias de que o hipotálamo teria relação importante com a neuro- hipófise surgiu a propósito da doença conhecida como diabetes insípido devido à diminuição dos níveis sanguíneo de hormônio antidiurético (ADH) ou vasopressina (AVP), (MACHADO, 2006).

47

Figura 3 - Controle hipotalâmico da hipófise posterior ou neuro-hipófise. A hipófise posterior armazena e libera hormônios vasopressina e ocitocina – que, na realidade, são produzidos nos neurônios dos núcleos supra-ópticos e paraventriculares do hipotálamo. Esses hormônios são transportados para a hipófise posterior por axônios no trato hipotálamo-hipofisário. FONTE: Fox, 2007.

A vasopressina é um hormônio com efeito antidiurético e vasoconstritor. Também possui ação hemostática e efeitos na termorregulação. A vasopressina é um nonapeptídeo liberado das terminações axonais dos neurônios magnocelulares no hipotálamo, em resposta a elevação da osmolaridade plasmática, hipovolemia grave e/ou hipotensão. Provoca vasoconstricção pela interação com receptores V1 presentes na musculatura lisa vascular, e exerce efeito antidiurético pela ativação de receptores V2 presentes nos ductos coletores renais. Em baixas concentrações plasmáticas, promove vasodilatação coronariana, cerebral e na circulação pulmonar (UGRUMOV, 2002).

48

As glândulas adrenais são órgãos adjacentes aos rins e ficam posicionados nos pólos superiores. Cada adrenal é constituída por um córtex externo e por uma medula interna que atuam como glândulas separadas. As diferenças de funções do córtex e medula estão relacionadas com as diferenças de suas origens embrionárias. A medula da adrenal deriva do ectoderma da crista neural embrionária, enquanto que o córtex deriva do mesoderma. Como consequência de sua origem embrionária, a medula secreta hormônios catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) na corrente sanguínea em reposta à estimulação pelas fibras nervosas simpáticas pré-ganglionares. O córtex da adrenal não recebe inervação neural e, por essa razão, é estimulado por hormônios adrenocorticotróficos (ACTH) secretado pela adeno-hipófise. O córtex da adrenal secreta hormônios esteróides denominados corticosteróides, ou simplesmente corticóides. Existem três categorias funcionais de esteróides adrenais: (1) mineralocorticóides, que regulam o equilíbrio do Na+ e do K+; (2) os glicocorticóides, que regulam o metabolismo da glicose e de outras moléculas orgânicas; e (3) os esteróides sexuais (FOX, 2007).

Nos últimos anos foi proposto que a programação perinatal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) no útero pode estar ligada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares, resistência à insulina e diabetes na vida adulta. (BARKER e OSMOND, 1986; BARKER, 1995; HUXLEYM et al., 2000; GOLFREY e BARKER, 2001). Uma gama considerável de evidências durante o desenvolvimento fetal tem sido demonstrada como associada a modificações permanentes do desenvolvimento e da função subsequente do eixo HHA em filhotes recém-nascidos, jovens e adultos de muitas espécies. Dentre estas

49

incluem-se os primatas, cobaias, ovelhas, gado, cabras, porcos, ratos e camundongos. Em termos gerais, estas alterações durante a ontogênese podem ser subdivididas em: pré-natal e pós-natal. Como exemplos de alterações pré- natais podemos citar: o estresse, a exposição a glicocorticóides sintéticos e restrição de nutrientes. Já as principais alterações dentre as pós-natais imediatas incluem-se a persistente privação materna de nutrientes e movimentação, a exposição a glicocorticóides sintéticos e a infecções durante este período (KAPPOR, et al., 2006).

McMillen et al., (2008) relataram que o eixo HHA também controla o as atividades do sistema neuroendócrino. Este representa um sistema filogeneticamente antigo de sinalização que permite ao feto adequar o seu desenvolvimento as condições ambientais prevalecentes. A atividade adequada e as vezes precoce do eixo HHA fetal é importante para permitir a sobrevivência fetal em condições ambientais adversas. Contudo, o estresse induzido durante o desenvolvimento fetal do eixo HHA causa um custo ao recém-nato , a despeito de seu caráter adaptativo, levando a alterações morfológicas e fisiológicas e consequentemente à doenças, na primeira infância ou vida adulta.

50